郭振 朱維銘

中國(guó)克羅恩?。–rohn′s disease，CD）患者數(shù)目增長(zhǎng)迅速，流行病學(xué)研究顯示，近10年來(lái)，我國(guó)克羅恩病發(fā)病率增加近2倍，且呈持續(xù)增長(zhǎng)趨勢(shì)［1］。克羅恩病病程遷延反復(fù)，至今尚缺乏有效的治療手段，雖然生物制劑的出現(xiàn)顯著改善了疾病預(yù)后，但仍有16.3%，33.3%，46.6%的患者在確診后的1年，5年或10年內(nèi)因腸道纖維化狹窄、穿透型病變或藥物控制不佳需要接受手術(shù)治療［2］。與其他消化道手術(shù)相比較，克羅恩病手術(shù)預(yù)后較差，主要體現(xiàn)在：由于克羅恩病本身的復(fù)雜性，其術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率高，REMIND學(xué)組最新的多中心前瞻性研究結(jié)果顯示，當(dāng)前克羅恩病術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率仍高達(dá)21%，其中腹腔感染并發(fā)癥發(fā)生率為18.1%［3］；其次，手術(shù)并非治愈克羅恩病的方法，而是緩解克羅恩病臨床癥狀的手段之一，但疾病復(fù)發(fā)率高，術(shù)后6個(gè)月就有超過(guò)半數(shù)的患者會(huì)出現(xiàn)內(nèi)鏡復(fù)發(fā)，而在術(shù)后12個(gè)月時(shí)，這一比例高達(dá)90%，終導(dǎo)致5%的患者在1年內(nèi)會(huì)因疾病復(fù)發(fā)行再次手術(shù)［4-5］。

圍手術(shù)期處理對(duì)于提高克羅恩病手術(shù)成功率至關(guān)重要，無(wú)論是術(shù)前優(yōu)化策略還是術(shù)后治療策略，均應(yīng)以消除或減少并發(fā)癥/復(fù)發(fā)危險(xiǎn)因素為目的或以并發(fā)癥/復(fù)發(fā)危險(xiǎn)因素為導(dǎo)向，予以針對(duì)性的治療，以期在提高手術(shù)安全性的同時(shí)，盡量延長(zhǎng)疾病緩解的時(shí)間。

一、術(shù)前優(yōu)化策略

目前得到普遍認(rèn)可的克羅恩病術(shù)后腹腔感染并發(fā)癥的獨(dú)立危險(xiǎn)因素包括急診手術(shù)、吸煙、術(shù)前使用激素、貧血、營(yíng)養(yǎng)不良、低白蛋白血癥、高C反應(yīng)蛋白水平和術(shù)中存在腹腔膿腫等腹腔感染表現(xiàn)，其中吸煙及術(shù)前使用激素也會(huì)增加術(shù)后復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)［6-7］。熟知上述危險(xiǎn)因素，對(duì)患者進(jìn)行詳細(xì)的病史回顧和全面的病情評(píng)估有助于制定個(gè)體化術(shù)前優(yōu)化治療方案。

影像學(xué)檢查是術(shù)前優(yōu)化的重要組成部分，不僅可以判斷患者的疾病類(lèi)型、病變范圍和嚴(yán)重程度，而且有助于評(píng)價(jià)治療效果并指導(dǎo)治療方案的調(diào)整，其中臨床中較為常用的為內(nèi)鏡、CT和MRI。胃鏡及結(jié)腸鏡檢查可以準(zhǔn)確評(píng)定胃十二指腸及結(jié)腸病變的類(lèi)型、范圍及程度，經(jīng)口/經(jīng)肛小腸鏡進(jìn)一步拓展了內(nèi)鏡所能夠探查的腸管，有助于術(shù)中所需切除腸管范圍的預(yù)判。雖有國(guó)外學(xué)者提出對(duì)僅存在小腸病變的患者可不行術(shù)前結(jié)腸鏡檢查，但筆者仍建議存在末端回腸、結(jié)腸病變的患者，均應(yīng)有近期結(jié)腸鏡的檢查結(jié)果，目的是明確回盲部是否受累，避免因回盲部病變遺漏而導(dǎo)致的再手術(shù)［6］。CT及MRI均能夠?qū)δc道及腹腔感染進(jìn)行準(zhǔn)確評(píng)估，其對(duì)腸腔狹窄、腹腔膿腫均具有較高的敏感性和特異性。CT及MRI中，水腫的腸壁和“梳狀征”、增厚的系膜是炎性病變的典型表現(xiàn)，增厚強(qiáng)化的腸壁及其近端擴(kuò)張的腸腔提示纖維化狹窄的存在，而“星狀征”則是腸內(nèi)瘺形成的間接證據(jù)，此外，二者也可以準(zhǔn)確評(píng)估膿腫的位置及大?。?］。術(shù)前優(yōu)化治療過(guò)程中應(yīng)利用CT/MRI的易行性對(duì)病變進(jìn)行必要的動(dòng)態(tài)觀察，評(píng)價(jià)治療效果，及時(shí)調(diào)整治療方案。手術(shù)之前，也應(yīng)重新衡量腸道病變，并掌握腹腔粘連及腹腔感染情況，作為制定手術(shù)方案的依據(jù)。

從術(shù)后并發(fā)癥的危險(xiǎn)因素中可以看出，克羅恩病術(shù)前優(yōu)化的重點(diǎn)和難點(diǎn)在于糾正營(yíng)養(yǎng)不良（提升白蛋白水平）及控制炎癥（使C反應(yīng)蛋白降至正常水平并消除或減輕腹腔感染）。單一腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)治療不僅能夠改善克羅恩病患者的營(yíng)養(yǎng)狀況，而且可以誘導(dǎo)疾病緩解，同時(shí)滿足了這兩點(diǎn)要求。筆者前期研究證實(shí)腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)治療不僅可以使患者安全度過(guò)術(shù)前的藥物洗脫期，而且經(jīng)腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)治療后患者白蛋白及C反應(yīng)蛋白水平可恢復(fù)正常，從而顯著降低克羅恩病手術(shù)并發(fā)癥發(fā)生率及保護(hù)性造口率［9-10］。雖然Jacobson等［11］的研究提示全腸外營(yíng)養(yǎng)可以降低克羅恩病術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率，但全腸外營(yíng)養(yǎng)對(duì)克羅恩病的治療效果尚不確切，且存在膽汁淤積、中心靜脈導(dǎo)管感染等相關(guān)并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)。因此，術(shù)前營(yíng)養(yǎng)治療應(yīng)首選單一腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)，方式以管飼（鼻胃管或鼻腸管）為主，而腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)制劑的類(lèi)型并不影響治療的效果。患者能量攝入量依據(jù)間接能量測(cè)定結(jié)果或按照25～30 kcal/kg/d，當(dāng)攝入量＜需求量的60%時(shí)需給予補(bǔ)充性腸外營(yíng)養(yǎng)。對(duì)于存在完全性腸梗阻或因腹腔感染無(wú)法耐受腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)時(shí)，也應(yīng)通過(guò)積極治療如放置小腸減壓管或膿腫穿刺引流、靜脈使用抗生素以及全腸外營(yíng)養(yǎng)治療等減輕腸道或腹腔炎癥，為腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)創(chuàng)造條件，使患者逐漸從全腸外營(yíng)養(yǎng)過(guò)渡至單一腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)。單一腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)的成功實(shí)施往往預(yù)示著患者能夠達(dá)到較為理想的術(shù)前優(yōu)化狀態(tài)。對(duì)于存在腹腔膿腫或蜂窩織炎的患者，腹腔感染的治療不僅可以控制臨床癥狀，而且可以減輕腹腔炎癥，降低手術(shù)難度和風(fēng)險(xiǎn)。依據(jù)筆者團(tuán)隊(duì)制定的克羅恩病合并膿腫的臨床路徑，膿腫直徑＞3 cm需經(jīng)皮穿刺置管引流，并聯(lián)合抗生素及營(yíng)養(yǎng)治療，而對(duì)于直徑＜3 cm的膿腫或蜂窩織炎等不能引流的腹腔感染，則予以抗生素聯(lián)合營(yíng)養(yǎng)治療［12］。

戒煙、術(shù)前撤減藥物相對(duì)易行且有效。戒煙不僅能夠降低術(shù)后出現(xiàn)腹腔感染并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)，而且可以減少術(shù)后的內(nèi)鏡復(fù)發(fā)、臨床復(fù)發(fā)和手術(shù)復(fù)發(fā)。研究顯示，術(shù)前戒煙8周可以顯著改善克羅恩病手術(shù)預(yù)后，戒煙4周也有助于提高手術(shù)安全性，即使因各種原因未能戒煙，術(shù)前6～8周減少吸煙同樣可以降低術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率［13-14］。戒煙的成功實(shí)施主要依賴于患者的依從性，加強(qiáng)健康宣教，創(chuàng)造無(wú)煙環(huán)境，動(dòng)員患者家屬及患者間的相互監(jiān)管有助于戒煙的成功。術(shù)前逐步撤減激素可以提高手術(shù)安全性并利于術(shù)后疾病緩解的維持，術(shù)前應(yīng)至少停用激素4周，即使無(wú)法完成激素的停用，也應(yīng)當(dāng)盡量減少激素的劑量并在術(shù)后逐步撤藥［15-16］。術(shù)前英夫利昔單抗的使用是否增加術(shù)后并發(fā)癥尚存在爭(zhēng)議，薈萃分析顯示術(shù)前英夫利昔單抗的使用會(huì)增加術(shù)后并發(fā)癥［17］，但REMIND學(xué)組的研究并未發(fā)現(xiàn)術(shù)前使用英夫利昔單抗和術(shù)后并發(fā)癥的相關(guān)性［3］。根據(jù)我中心經(jīng)驗(yàn)，為減少術(shù)后感染相關(guān)并發(fā)癥，筆者仍建議手術(shù)患者至少停用英夫利昔單抗4周后再行手術(shù)。貧血的糾正也有利于提高手術(shù)安全性，對(duì)于存在貧血的克羅恩病患者應(yīng)予以補(bǔ)充鐵劑及葉酸治療。由于口服鐵劑的不良反應(yīng)較多且可能增加克羅恩病疾病活動(dòng)度，因此鐵劑的補(bǔ)充首選靜脈方式［6］。輸血會(huì)增加克羅恩術(shù)后并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)，因此對(duì)于血紅蛋白＞70 g/L的患者，并不推薦圍手術(shù)期輸血［18］。

絕大多數(shù)克羅恩病患者不需行急診手術(shù)。即使存在完全性腸梗阻或消化道穿孔，部分患者也可以通過(guò)內(nèi)鏡下放置小腸減壓管或腹腔穿刺/切開(kāi)置入黎式雙套管沖洗引流的方式為術(shù)前優(yōu)化治療創(chuàng)造機(jī)會(huì)。對(duì)于無(wú)法避免的急診手術(shù)，則需遵循損傷控制性原則盡量減少手術(shù)創(chuàng)傷及手術(shù)對(duì)克羅恩病的激惹，同時(shí)由于急診手術(shù)本身是術(shù)后腹腔感染并發(fā)癥危險(xiǎn)因素，應(yīng)避免行腸吻合術(shù)。在解決外科急癥后，通過(guò)治療優(yōu)化全身狀況再行確定性手術(shù)。

術(shù)前優(yōu)化策略另一個(gè)關(guān)鍵問(wèn)題是優(yōu)化治療的終點(diǎn)即手術(shù)時(shí)機(jī)的選擇?；\統(tǒng)來(lái)說(shuō)，消除上文所述危險(xiǎn)因素時(shí)即為最佳手術(shù)時(shí)機(jī)。其中，消除或弱化吸煙及術(shù)前使用激素和英夫利昔單抗對(duì)術(shù)后并發(fā)癥影響的最短時(shí)間均為4周，而筆者前期研究顯示，通過(guò)腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)、膿腫引流和抗感染治療達(dá)到改善營(yíng)養(yǎng)狀況（白蛋白＞35 g/L）和/或誘導(dǎo)疾病緩解（C反應(yīng)蛋白＜8 mg/L）這一終點(diǎn)所需時(shí)間在25天左右［19］，即大多數(shù)患者在30天內(nèi)可以實(shí)現(xiàn)術(shù)前優(yōu)化的目的。但須明確的一點(diǎn)是，不能簡(jiǎn)單以治療時(shí)長(zhǎng)來(lái)作為判斷手術(shù)時(shí)機(jī)的依據(jù)，例如Sangster等［20］對(duì)所有合并腹腔膿腫的克羅恩病患者均在經(jīng)皮穿刺引流8天后行手術(shù)治療，結(jié)果導(dǎo)致了較高的造口率及術(shù)后非計(jì)劃再入院率。影像學(xué)檢查結(jié)果、白蛋白及C反應(yīng)蛋白水平等客觀指標(biāo)更能真實(shí)反應(yīng)患者的營(yíng)養(yǎng)及炎癥狀態(tài)。此外，術(shù)前優(yōu)化時(shí)期應(yīng)密切監(jiān)測(cè)患者病情變化，如出現(xiàn)病情加重或內(nèi)科治療無(wú)效仍需積極手術(shù)干預(yù)，而此時(shí)由于患者存在一個(gè)或多個(gè)腹腔感染并發(fā)癥危險(xiǎn)因素，宜行保護(hù)性腸造口。

二、術(shù)后治療策略

手術(shù)在緩解克羅恩病臨床癥狀的同時(shí)，其本身引起的全身炎癥反應(yīng)也有可能誘發(fā)疾病活動(dòng)，因此，除了術(shù)后并發(fā)癥的防治，外科醫(yī)生也應(yīng)當(dāng)積極參與患者術(shù)后維持方案的制定和病人管理，以期改善手術(shù)的遠(yuǎn)期療效。

術(shù)后腹腔感染并發(fā)癥的處理原則是早期發(fā)現(xiàn)早期治療，必要時(shí)再手術(shù)。筆者前期研究提示術(shù)后第3天及第5天的C反應(yīng)蛋白水平可以預(yù)測(cè)腹腔感染并發(fā)癥的發(fā)生［21］。因此，對(duì)于術(shù)后C反應(yīng)蛋白持續(xù)高水平或下降后再次異常升高的患者應(yīng)警惕并發(fā)癥的存在，并結(jié)合臨床表現(xiàn)決定是否行CT檢查。明確存在的腹腔膿腫首選置入黎式雙套管沖洗引流，并聯(lián)合營(yíng)養(yǎng)治療，多數(shù)膿腫可以治愈。而對(duì)于術(shù)后吻合口瘺，則需對(duì)腹腔感染情況進(jìn)行評(píng)估，如較為局限，主動(dòng)沖洗引流并聯(lián)合抗生素治療仍是首選，而對(duì)于彌漫的腹腔感染且伴有全身狀況惡化，則需考慮再手術(shù)。

克羅恩病術(shù)后復(fù)發(fā)的影響因素包括吸煙、術(shù)前使用激素、發(fā)病年齡、病程、既往手術(shù)史、病變類(lèi)型、是否存在術(shù)后并發(fā)癥等。最新的美國(guó)胃腸病協(xié)會(huì)指南推薦克羅恩病患者術(shù)后需接受預(yù)防性的維持緩解治療，且推薦術(shù)后使用硫唑嘌呤或英夫利昔單抗作為常規(guī)的維持治療方案，而不再推薦使用美沙拉嗪、布地奈德及益生元。對(duì)于復(fù)發(fā)低危人群（年齡＞50歲，不吸煙，因＜10 cm的腸道狹窄行首次手術(shù)），因受免疫抑制的不良反應(yīng)及患者接受程度的影響，也可使用硝基咪唑類(lèi)抗生素主要是甲硝唑治療至少3個(gè)月，但考慮到甲硝唑可引起外周神經(jīng)病變，故建議最多使用12個(gè)月。目前尚無(wú)確切循證醫(yī)學(xué)證據(jù)證實(shí)英夫利昔單抗維持術(shù)后緩解效果優(yōu)于硫唑嘌呤，二者的選擇仍依賴于醫(yī)生對(duì)患者復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)的評(píng)估及對(duì)藥物不良反應(yīng)等的綜合考量［22］。

指南中并未明確術(shù)后藥物治療的開(kāi)始時(shí)間，既往研究多是采用在術(shù)后2～8周內(nèi)開(kāi)始硫唑嘌呤或英夫利昔單抗治療。由于硫唑嘌呤對(duì)術(shù)后并發(fā)癥無(wú)明顯影響，且用藥3個(gè)月才開(kāi)始起效，筆者團(tuán)隊(duì)在術(shù)后2～4周即開(kāi)始給予口服硫唑嘌呤治療，而為填補(bǔ)3個(gè)月的“空窗期”，對(duì)于初始服用硫唑嘌呤患者，可建議使用家庭腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)作為維持緩解的手段。因不良反應(yīng)不能耐受硫唑嘌呤的患者，可換用雷公藤繼續(xù)治療，也能達(dá)到類(lèi)似的效果［23］。雖有文獻(xiàn)提出英夫利昔單抗治療可在術(shù)后2～4周內(nèi)開(kāi)始［4］，但筆者發(fā)現(xiàn)術(shù)后4周內(nèi)使用英夫利昔單抗會(huì)顯著增加患者切口感染的風(fēng)險(xiǎn)，因此建議英夫利昔單抗使用時(shí)間為手術(shù)4周之后。

通過(guò)術(shù)后密切監(jiān)測(cè)，早期發(fā)現(xiàn)疾病內(nèi)鏡復(fù)發(fā)并予以針對(duì)性治療是減少臨床復(fù)發(fā)、避免再手術(shù)的關(guān)鍵。在2015年之前，評(píng)價(jià)克羅恩病術(shù)后復(fù)發(fā)的內(nèi)鏡復(fù)查通常安排在術(shù)后12個(gè)月或18個(gè)月進(jìn)行，此時(shí)的內(nèi)鏡復(fù)發(fā)率高達(dá)90%。在POCER研究之后，人們意識(shí)到，早期發(fā)現(xiàn)克羅恩病內(nèi)鏡復(fù)發(fā)并及時(shí)治療有助于改善疾病進(jìn)程，術(shù)后內(nèi)鏡復(fù)查時(shí)間也提前至術(shù)后6個(gè)月甚至3個(gè)月［24］。指南中也指出術(shù)后6～12行內(nèi)鏡復(fù)查并根據(jù)內(nèi)鏡表現(xiàn)調(diào)整治療方案有利于改善疾病的預(yù)后。由于手術(shù)本身導(dǎo)致的炎癥反應(yīng)可誘發(fā)疾病活動(dòng)，因此，對(duì)于術(shù)后短期內(nèi)出現(xiàn)的不明原因腹瀉、發(fā)熱等臨床表現(xiàn)，在排除感染后，應(yīng)警惕術(shù)后早期疾病復(fù)發(fā)可能，必要時(shí)可盡早安排內(nèi)鏡檢查明確病變情況并給予升階梯治療。

綜上，手術(shù)是緩解克羅恩病臨床癥狀的手段之一，而非治愈克羅恩病的方法，應(yīng)在疾病緩解期進(jìn)行，而不宜在活動(dòng)期進(jìn)行。對(duì)手術(shù)效果的評(píng)估不應(yīng)僅限于手術(shù)安全性，還應(yīng)兼顧疾病復(fù)發(fā)等遠(yuǎn)期療效。以消除手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)因素為目的或以風(fēng)險(xiǎn)因素為導(dǎo)向的綜合性、個(gè)體化的圍手術(shù)期治療策略是提高克羅恩病手術(shù)成功率的關(guān)鍵。圍手術(shù)期處理策略仍需依據(jù)對(duì)克羅恩病的深入理解而逐步完善。

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