劉云歡，侯原平，常晶，孫倩美

(首都醫(yī)科大學附屬北京朝陽醫(yī)院綜合科，北京 100020)

絕經是女性隨年齡增長出現的一個特殊生理時期，絕經年齡多為47～51歲。絕經的主要表現為卵巢功能減退、雌激素分泌減少及月經消失。研究表明，絕經與心血管疾病、糖尿病及骨質疏松等疾病明顯相關[1]。心力衰竭(heart failure,HF)是隨年齡增長患病風險不斷上升的疾病之一，已成為一個日益嚴重的公眾健康問題[2]。慢性腎臟病(chronic kidney disease，CKD)患者更易出現HF等心血管疾病。絕經后女性同時患有CKD時，則更易引起HF。絕經、CKD與HF之間又有哪些交互作用呢？本文匯總分析了相關臨床研究與基礎研究，以期增進對絕經后女性CKD患者合并HF的關注，為尋找新的治療靶點提供研究思路。

1 絕經與HF

HF是臨床常見的心血管疾病之一，在HF患者中，有超過50%的患者為射血分數保留的心力衰竭(heart failure with preserved ejection fraction，HFpEF)[3]。HFpEF的患病率隨年齡增長而升高[4]。研究表明，衰老是HF的獨立危險因素，而絕經亦是衰老的表現之一。絕經后女性出現HFpEF的風險是同齡男性的近2倍[5，6]。HFpEF女性患者區(qū)別于男性患者的疾病特征是，女性患者較少患有冠狀動脈疾病，這表明HFpEF的病理機制存在性別方面的潛在差異[6,7]。亦有研究證實，絕經后女性左室舒張功能障礙風險增加，而左室舒張功能障礙被認為是HFpEF的前期表現[8]。性別差異在HF患者中表現為不同的患病特點，女性患者伴隨其他疾病(如老年共病)的比例較高，而關于女性HF的研究尚顯不足[9]。盡管相應機制還有待進一步研究，但絕經前的高雌激素水平能保護心臟免受心血管危險因素的損害。對左室舒張功能障礙的早期發(fā)現和治療是阻止疾病向HF進展的有效治療方案[10]。因此，關注絕經與HF的內在聯系或許可成為新的研究方向。

2 CKD與HF

心臟和腎臟具有心腎交互作用，當心臟或腎臟疾病存在時，則影響另一器官疾病的發(fā)生與發(fā)展[11]。據文獻報道，在HF患者中，有26%～53%的患者合并CKD[12,13]，而CKD又影響HF的發(fā)生與發(fā)展。在CKD患者中，有63%患有HF等心血管疾病，而在未合并CKD的人群中，其心血管疾病患病率僅有5.8%。在CKD透析的患者中，有41%死于HF等心血管疾病[14,15]。關于心腎交互作用，目前認為主要有3大機制。(1)血流動力學機制：液體超負荷、水鈉潴留、器官灌注不足、末端血管收縮等；(2)神經內分泌機制：腎素血管緊張素醛固酮系統(tǒng)(renin-angiotensin-aldosterone system,RAAS)激活及交感神經系統(tǒng)激活；(3)心血管疾病相關機制：慢性炎癥狀態(tài)和細胞免疫激活、營養(yǎng)不良與消耗狀態(tài)、礦物質代謝紊亂、酸堿代謝失衡、貧血等[11]。CKD可引起循環(huán)系統(tǒng)中相關因子的系統(tǒng)性改變，進而激活炎癥反應，最終導致心肌細胞的僵硬和肥大[16]。其中尿毒癥毒素可引起血管功能障礙，其機制包括尿毒癥毒素通過刺激白細胞活化和內皮黏附因子表達進而促進炎癥反應，炎癥和免疫活化增加了血管平滑肌細胞的遷移和增殖。但尿毒癥毒素阻礙內皮細胞的增殖，促進內皮祖細胞凋亡，從而損害了血管的修復功能。尿毒癥毒素刺激血管平滑肌細胞向成骨細胞樣細胞的分化，且通過形成不可逆的交聯，抑制了膠原和其他細胞外基質蛋白的降解，造成了血管壁硬度的增加和血管功能障礙[17,18]。

3 絕經后女性CKD患者與HF

絕經后女性CKD患病率較高。一項基于社區(qū)的流行病學調查結果顯示，絕經后女性中有18.2%出現腎小球濾過率(glomerular filtration rate,GFR)下降[19]。絕經后女性由于失去了雌激素的保護作用，易出現心血管疾病[20]。同時，在CKD的疾病進程中，由于心腎交互作用，也常出現HF。臨床研究表明，絕經后女性雌激素水平下降，增加了CKD患者患左室舒張功能障礙和HFpEF的風險[21]。在健康的絕經期女性中，絕經期激素治療可增加GFR，保護腎功能。使用激素治療的絕經女性其左室質量指數會低于其他未使用絕經期激素替代治療的健康絕經期女性[22]。

大量關于絕經后CKD患者合并HF主要機制的基礎研究除了探討了常見的心腎交互作用機制，即血流動力學與神經內分泌之外，還在尿毒癥毒素方面進行了深入而廣泛的研究。研究認為，雌激素可通過抑制尿毒癥毒素介導的炎癥反應保護微血管系統(tǒng)，尤其是通過下調活性氧信號相關的基因的作用[21]。絕經后雌激素水平的降低直接影響了微血管的穩(wěn)態(tài)[23]。雌激素可通過活化損傷部位的血小板凝血功能協助血管的修復。在微血管中，雌激素可對抗尿毒癥毒素介導的血小板凝血功能的抑制[24]。已有研究證明，結合型雌二醇可有效治療尿毒癥有關的出血[25]。另一項研究對HF模型小鼠給予雌激素治療10 d，發(fā)現雌激素具有促進血管生成、抑制纖維化的作用，進而抑制HF，起到保護心臟的作用[26]。對于與尿毒癥毒素和雌激素表達相關的基因調控改變也有研究報道。有研究篩選了188個基因，這些基因具有共同特點：其表達可被尿毒癥毒素上調，同時也可被雌二醇下調。對于暴露于CKD的循環(huán)危險因子中的內皮細胞，其增加了與炎癥活化和血管生成失調相關的基因的表達。這些有害的病理性基因表達在絕經前可被雌激素的保護作用所抑制，但在絕經期，雌激素的這種保護作用被削弱或消失，進而導致心血管疾病[21]。

4 總結與展望

絕經后女性CKD患者，其HF的發(fā)生率升高，往往造成臨床上的不良結局。故而，對這一方面的研究具有十分重要的臨床意義。但是，其發(fā)病機制又十分復雜，既有絕經對心血管疾病的影響，又存在CKD與心血管疾病的關聯，多重機制共同作用。然而，絕經后女性CKD患者的特點之一是雌激素減少，繼而削弱了雌激素對尿毒癥毒素的對抗作用，降低了雌激素對心臟的保護作用。本篇通過文獻回顧，匯總分析了多篇研究結果，以期增進對絕經后女性CKD患者合并HF的關注，促進未來新治療靶點的識別與進一步研究。