張建政 王曉偉 劉智 孫天勝

隨著我國步入老齡化社會，人口壽命的普遍延長以及積極主動的生活方式，使得老年骨質(zhì)疏松性骨折的發(fā)病率逐年增加，尤其是老年髖部骨折。據(jù)文獻報道，至 2050 年全球預(yù)計有 630 萬老年髖部骨折患者，我國老年髖部骨折患者人數(shù)將達到 100 萬[1-2]。半個世紀(jì)以來，在各國政府、學(xué)會和專家的努力下，制定老年髖部骨折專家共識和指南、建立老年髖部骨折醫(yī)院綠色通道、創(chuàng)新多學(xué)科聯(lián)合診療老年髖部骨折、規(guī)范早期、微創(chuàng)麻醉與手術(shù)技術(shù)。但目前的統(tǒng)計資料顯示老年髖部骨折術(shù)后仍有 55% 患者存在不同程度的功能障礙，1 個月內(nèi)病死率 ＞ 10%，1 年病死率為 36%[3]。因此，老年髖部骨折后高病死率、高致殘率的防治問題需引起重視。

老年髖部骨折后一段時間內(nèi)病死率明顯高于同年齡、同性別未骨折人群，被稱為過高死亡風(fēng)險。國外大數(shù)據(jù)顯示老年髖部骨折人群過高死亡風(fēng)險是相同年齡未骨折人群的 2 倍以上，持續(xù)時間較長[4]。筆者曾檢索2008～2012 年北京市老年髖部骨折患者相關(guān)信息，發(fā)現(xiàn)北京市老年髖部骨折患者 1 年內(nèi)病死率為 23.44%，是同齡人群的 2.23 倍，過高死亡風(fēng)險的高峰年齡段為 70～79 歲，男性明顯高于女性[5]。因此，老年髖部骨折是全身性疾患在髖部的局部表現(xiàn)，還是局部骨折啟動了全身性疾患，導(dǎo)致了數(shù)年之后仍有過高死亡風(fēng)險還有待研究。

一、老年髖部骨折過高死亡風(fēng)險的認(rèn)識

老年髖部骨折過高死亡風(fēng)險在 20 世紀(jì)被提出，盡管一些學(xué)者對過高死亡風(fēng)險提出了不同看法，但越來越多的文獻證實老年髖部骨折過高死亡風(fēng)險是一種客觀現(xiàn)象[6-7]。Tosteson 等[4]對 25 728 例骨折患者進行調(diào)查研究，根據(jù)是否發(fā)生髖部骨折分為骨折組與對照組，5 年以上的隨訪結(jié)果顯示骨折組術(shù)后死亡風(fēng)險是對照組的 6.28 倍，年齡、并發(fā)癥、傷前行動能力與術(shù)后病死率相關(guān)。Gr?nskag 等[8]研究顯示，老年髖部骨折患者術(shù)后 3 個月死亡風(fēng)險是同年齡、同性別、同樣并發(fā)癥的未骨折人群的 6.5 倍，術(shù)后 5 年病死率也明顯高于對照人群。Abrahamsen 等[9]薈萃分析了 54 篇髖部骨折后過高死亡風(fēng)險的文獻，盡管過高死亡風(fēng)險的持續(xù)時間、影響因素尚有一定爭議，但老年髖部骨折后過高死亡風(fēng)險仍客觀存在。

二、過高病死率風(fēng)險的影響因素

老年髖部骨折早期微創(chuàng)手術(shù)治療已經(jīng)成為學(xué)界共識，國內(nèi)研究證實采用老年科與骨科共管模式可縮短老年髖部骨折患者的術(shù)前等待時間和住院時間，提高住院期間的治療效率，但并不能減少術(shù)后過高死亡風(fēng)險[10]。越來越多的文獻證實老年髖部骨折存在術(shù)后過高死亡風(fēng)險，但很難用麻醉方式、固定方法等單因素解釋[11-12]。老年髖部骨折術(shù)后過高死亡風(fēng)險學(xué)說眾多，有學(xué)者認(rèn)為是髖部骨折患者基礎(chǔ)疾病多，多器官功能處于失代償邊緣等老年衰弱綜合征所致，衰弱狀態(tài)增加了心腦血管意外、肺部感染、死亡、譫妄及跌倒等負(fù)性事件的風(fēng)險[1,10]。也有學(xué)者認(rèn)為骨折本身可誘發(fā)全身炎性反應(yīng)，繼而炎性反應(yīng)導(dǎo)致全身遠(yuǎn)隔器官損傷，骨折是導(dǎo)致術(shù)后過高死亡風(fēng)險的直接原因[3,11]。Friesendorff 等[13]報道年齡是過高死亡風(fēng)險的影響因素，女性患者過高死亡風(fēng)險可持續(xù) 15 年，男性持續(xù)至 20 年，年齡越大過高死亡風(fēng)險影響越小，80 歲以下患者過高死亡風(fēng)險可持續(xù) 10 年，80 歲以上持續(xù) 5 年。心血管事件、肺炎是男性過高死亡的主要因素，心血管事件、肺炎、腫瘤是女性過高死亡風(fēng)險的主要原因。

三、過高死亡風(fēng)險的機制研究

老年人機體免疫應(yīng)答與年輕人不同，衰老是一個漸進的退化過程，普遍表現(xiàn)為人體全身器官和功能的改變，衰老的組織細(xì)胞會通過先天免疫反應(yīng)持續(xù)表達炎癥因子[14]。研究顯示，老年人血液中 TNF-α、IL-1、IL-6、CRP 的表達量是年輕人的 2～4 倍；老年人外周血單核細(xì)胞受刺激后能更快、更多、更持久地表達TNF-α 和 IL-6[15]。但老年人遭受創(chuàng)傷后機體會發(fā)生什么樣的免疫炎癥反應(yīng)相關(guān)研究甚少。近年來，筆者在老年髖部骨折后免疫炎癥反應(yīng)機制上做了一些基礎(chǔ)和臨床研究。首先，對老年髖部骨折患者圍手術(shù)期外周血炎癥因子進行動態(tài)監(jiān)測，發(fā)現(xiàn)髖部骨折及手術(shù)可誘導(dǎo)老年人產(chǎn)生高炎癥反應(yīng)，IL-6、IL-10 是圍手術(shù)期并發(fā)癥和過高死亡風(fēng)險的獨立危險因素[16]。隨后建立了老年大鼠髖部骨折髓內(nèi)針固定模型，證實髖部骨折及手術(shù)可導(dǎo)致老年大鼠出現(xiàn)顯著的免疫炎癥紊亂，表現(xiàn)為細(xì)菌易感性及 IL-10 表達增加，機體清除細(xì)菌的能力及 IFN-γ水平降低，模型組大鼠比對照組更容易罹患銅綠假單胞菌肺炎[17]。此外，還發(fā)現(xiàn)髖部骨折和手術(shù)干預(yù)會加重髖部骨折已經(jīng)存在的全身炎癥反應(yīng)及肺損傷[18]。為進一步探索骨折導(dǎo)致老年個體產(chǎn)生免疫炎癥紊亂的分子機制，筆者在老年髖部骨折大鼠的外周血中發(fā)現(xiàn)了大量線粒體 DNA，并證實了線粒體 DNA 可能是導(dǎo)致老年大鼠產(chǎn)生過高免疫炎癥反應(yīng)和肺損傷的關(guān)鍵因素，通過 TLR9 / NF-κB 信號通路啟動遠(yuǎn)隔臟器的損傷，并在臨床老年髖部骨折患者中得以驗證此結(jié)論[19-20]。以上研究表明，骨折和手術(shù)可以使老年人發(fā)生劇烈的免疫炎癥反應(yīng)，持續(xù)時間較長，且長期的免疫炎癥反應(yīng)與過高死亡風(fēng)險具有密切的關(guān)系。

老年髖部骨折后急性“炎性因子風(fēng)暴”過程可能是早期并發(fā)癥主要的病理生理學(xué)基礎(chǔ)。在“炎性因子風(fēng)暴”消退后，慢性持續(xù)的炎癥刺激和免疫功能紊亂可增加心腦血管疾病、感染性疾病和新發(fā)惡性腫瘤等并發(fā)癥的發(fā)生，這可能是老年髖部骨折過高死亡風(fēng)險的重要原因。老年髖部骨折后免疫炎癥反應(yīng)是一個十分巨大且復(fù)雜的網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)。長期以來，筆者都希望能從中找到某些關(guān)鍵因子或節(jié)點進行干預(yù)，以達到調(diào)控免疫炎癥紊亂、降低并發(fā)癥發(fā)生率和過高死亡風(fēng)險。但免疫炎癥反應(yīng)作為一個整體網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)，實踐證明給予單抗干預(yù)后效果并不確切。免疫炎癥網(wǎng)絡(luò)中各受體、配體、信號轉(zhuǎn)導(dǎo)蛋白及炎癥因子等并不是孤立地發(fā)揮作用，而是相互制約、相互作用、相互影響，通過形成復(fù)雜的網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)來推動生物反應(yīng)。這種復(fù)雜的生物特性長久以來一直是生命科學(xué)家們研究的熱點和難點。動態(tài)貝葉斯網(wǎng)絡(luò)是一種能夠從大量復(fù)雜數(shù)據(jù)中挖掘出重要信息的計算機分析技術(shù)，在人工智能、航空航天、無人機、語音識別等領(lǐng)域中有著廣泛應(yīng)用[21]。近年來，隨著生物信息學(xué)的發(fā)展，動態(tài)貝葉斯網(wǎng)絡(luò)已被證實在蛋白質(zhì)測序、基因調(diào)控、細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)、疾病診斷、預(yù)測疾病轉(zhuǎn)歸等方面有著巨大的潛力和應(yīng)用價值，被認(rèn)為是現(xiàn)今分析復(fù)雜生物信息最有效的方法之一。而在老年髖部骨折領(lǐng)域，動態(tài)貝葉斯網(wǎng)絡(luò)的運用尚未見報道。進一步運用動態(tài)貝葉斯網(wǎng)絡(luò)探索老年骨折后免疫炎癥特點及關(guān)鍵環(huán)節(jié)，從整體出發(fā)，利用新的研究思路和手段探索老年創(chuàng)傷后免疫炎癥反應(yīng)網(wǎng)絡(luò)特點及其與過高死亡風(fēng)險的關(guān)系，以期從中能找出一些可以干預(yù)的環(huán)節(jié)，以降低老年髖部骨折過高死亡風(fēng)險的發(fā)生率。

總之，老年髖部骨折患者致殘、致死率高，多種因素導(dǎo)致了過高死亡風(fēng)險，骨折導(dǎo)致的全身炎癥反應(yīng)持續(xù)存在，而全身炎癥反應(yīng)可能增加老年髖部骨折過高死亡風(fēng)險也是未來研究的重點。