李鵬飛 閆姬雪 楊季國

作者單位：311200 杭州市蕭山區(qū)中醫(yī)院（李鵬飛）310053 浙江中醫(yī)藥大學第三臨床醫(yī)學院（閆姬雪）310009 浙江中醫(yī)藥大學附屬第三醫(yī)院（楊季國）

支氣管哮喘發(fā)病過程較為復雜，涉及到T淋巴細胞、嗜酸性粒細胞、肥大細胞、中性粒細胞、氣道上皮細胞等及多種細胞及細胞組分的參與［1］，慢性炎癥的長期刺激導致氣道高反應性，使氣道進一步痙攣狹窄，加劇通換氣障礙、氣流受限，這是哮喘發(fā)病、惡化和持續(xù)存在的關鍵環(huán)節(jié)［2］。在慢性哮喘的病理過程中，氣道炎癥的持續(xù)反復性使氣道上皮細胞受損，上皮下神經(jīng)末梢裸露，氣道對各種刺激因子出現(xiàn)過強或過早的收縮反應，表現(xiàn)為氣道高反應性；氣道壁的結(jié)構(gòu)發(fā)生改變，即為氣道重塑［3-6］。研究發(fā)現(xiàn)，在變應性氣道疾病中，基質(zhì)細胞衍生因子1（SDF-1）/CXC趨化因子受體4（CXCR4）反應軸與肺部炎癥反應密切相關，而缺氧誘導因子-1（HIF-1）作為普遍存在于哺乳動物細胞內(nèi)的缺氧應答調(diào)控因子［7］，在哮喘氣道慢性炎癥過程中也發(fā)揮著重要作用。本文對SDF-1/CXCR4及HIF-1α在哮喘氣道組織重塑的研究進展綜述如下。

1 SDF-1與哮喘氣道重塑

SDF-1為小分子細胞因子，屬于CXC趨化因子蛋白家族，又稱為CXCL12，由骨髓基質(zhì)細胞分泌。人體內(nèi)的多種生理病理過程均需SDF-1的參與和調(diào)節(jié)，如造血系統(tǒng)、組織修復、淋巴系統(tǒng)、血管形成、炎癥反應、HIV感染、腫瘤的轉(zhuǎn)移浸潤等［1］。作為趨化因子，SDF-1主要作用于單核細胞、T細胞、造血干細胞（如CD34+骨髓前體細胞）和間充質(zhì)干細胞，在炎癥反應中吸引炎癥細胞向病灶趨集，并參與氣道平滑肌細胞的遷移，具有很強的趨化作用。

在炎癥反應過程中，不同亞型的T細胞（Th1、Th2）介導不同的炎癥反應，Th1可增強NK細胞殺傷活性，激活單核/巨噬細胞，促進抗原提呈作用，誘導慢性炎癥過程，Th2主要刺激肥大細胞增殖，促進炎癥細胞滲出，負調(diào)控Th1反應，拮抗Th0向Th1的分化，具有抗炎作用。SDF-1主要選擇性地趨化Th1，對Th2的作用比較弱，故而參與哮喘氣道的炎癥反應。此外，T細胞內(nèi)的Rac1 GTP酶在受到SDF-1的趨化后被激活，小GTP酶Rac1可調(diào)控細胞增殖和凋亡，對上皮細胞的凋亡有負調(diào)節(jié)作用，而對上皮細胞的吞噬功能卻有正向促進作用［8］，這對氣道上皮細胞分泌細胞因子或炎性介質(zhì)，參與炎癥反應起到一定作用，表明SDF-1通過對T細胞的趨化作用參與氣道慢性炎癥發(fā)生。

SDF-1在哮喘起始免疫過程中起非常關鍵的作用。其介導嗜酸性粒細胞的趨化作用，而嗜酸性粒細胞是參與哮喘發(fā)病的主要效應細胞，在導致哮喘氣道上皮嗜酸性粒細胞增多過程中起重要作用。另外，在促進氣道新生血管生成的過程中，SDF-1也起重要作用，其可能在氣道血管增生與重建繼而參與氣道重塑過程中發(fā)揮關鍵作用。有研究發(fā)現(xiàn)［9］，SDF-1可以趨化內(nèi)皮祖細胞到達損傷部位，參與組織修復和新生血管的形成。此外，SDF-1/CXCR4可以作為中間物質(zhì)促進其他因子包括缺氧誘導因子、血管內(nèi)皮細胞生長因子、粘附因子等參與哮喘發(fā)病過程，而這些因子是導致氣道變應性炎癥、氣道血管增生并進一步引起氣道重塑的重要影響因子。Hoshino［10］研究發(fā)現(xiàn)，與健康人比較，哮喘患者SDF-1表達陽性細胞數(shù)在肺組織明顯增加，而SDF-1的表達與氣道黏膜下血管的生成有一定的聯(lián)系，且SDF-1的陽性細胞數(shù)和氣道口徑成負相關。這表明，SDF-1對氣道壁血管的新生有重要作用，而氣道壁的血管的變化被認為是導致氣道重塑的重要因素。

2 CXCR4與哮喘氣道重塑

CXCR4最早是由IL-8受體基因探針從人血單核細胞基因庫中克隆所得，是7次跨膜表達于不同類型細胞上的G蛋白耦連受體（GPCR），由352個氨基酸組成，又稱為白細胞表達的7次跨膜受體［11］。 CXCR4和SDF-1同為CXC趨化因子家族的成員，主要表達于嗜酸性粒細胞、造血細胞、單核細胞、大部分T淋巴細胞和所有的B淋巴細胞，與淋巴細胞的轉(zhuǎn)運及造血細胞的成熟有關，并在機體的多數(shù)組織中有構(gòu)成性表達［12］。CXCR4的表達受體內(nèi)多種因子調(diào)控，可因TGF-β1、TNF-α、IFN-γ等細胞因子而增加，而IL-4、IL-5、IFN-γ 等細胞因子可減少 CXCR4 表達［13］。

研究表明，在緩激肽及IL-1β的作用下，支氣管上皮細胞上CXCR4的表達明顯增加，通過與SDF- 1結(jié)合，可以激活下游信號通路的一系列酶促反應［12］，誘發(fā)氣道炎性反應。此外，在哮喘患者的肺泡灌洗液中，巨噬細胞，嗜酸性粒細胞、淋巴細胞等這些炎癥細胞都可以表達CXCR4［14］，且SDF-1的表達量也與這幾種類型細胞的數(shù)量有相關的聯(lián)系。另外，CXCR4在Th2型淋巴細胞表面有優(yōu)勢性表達，Th2型淋巴細胞產(chǎn)物如IL-4、IL-5是導致炎癥反應、氣道高反應性、引發(fā)肺部嗜酸性粒細胞浸潤的主要物質(zhì)［15］。淋巴細胞及嗜酸性粒細胞在哮喘的病理反應進程中起核心作用。研究表明，哮喘的嚴重程度可以由嗜酸性粒細胞在氣道上的浸潤和活化所決定［16］，而CXCR4可通過這些細胞介質(zhì)進一步影響哮喘的發(fā)病過程。同時，CXCR4能夠激活細胞膜表面粘附因子的活性并上調(diào)其功能，而這一過程最終又會增強細胞膜表面CXCR4的表達［17］。在變應性哮喘的過程中，CXCR4表達量及SDF-1親和力的變化，會對整個變應性反應產(chǎn)生影響，這種變化可激活細胞內(nèi)外的信號傳導，并通過一系列信號通路促進氣道上皮細胞增殖、分化、增厚及氣道新生血管的形成，導致氣道重塑。

3 HIF-1與哮喘氣道重塑

缺氧誘導因子-1又名低氧誘導因子-1，是一種異源二聚體，由兩個亞基組成，即氧敏感的α亞基（包括HIF-1α、HIF-2α和HIF-3α）及氧不敏感的β亞基（又稱芳烴受體核轉(zhuǎn)運蛋白，包括HIF-1β、HIF-2β）組成，α亞基受氧調(diào)節(jié)，β亞基相對表達比較穩(wěn)定。其中HIF-a主要以HIF-1α的形式存在［18］，HIF-1α是一種氧依賴性的轉(zhuǎn)錄激活因子，可以調(diào)節(jié)多種功能基因［19］，其是HIF-1的調(diào)節(jié)及活性亞基，在缺氧條件下可以維持機體的氧穩(wěn)態(tài)，在調(diào)節(jié)缺氧誘導的基因表達中起著關鍵作用。

HIF-1α在變應性氣道疾病中的作用機制目前還未完全清楚［20］，但多個哮喘動物模型研究證實，在氣道變應性炎癥反應中HIF-1α及一些細胞因子如血管內(nèi)皮生長因子、轉(zhuǎn)化生長因子β1等的表達明顯升高，HF-1α可能通過直接和間接途徑調(diào)控著這些因子靶基因的表達而參與氣道高反應性與氣道重塑。另外，HIF-1α在缺氧條件下、多種生長因子及腫瘤基因的調(diào)控下表達增加，使氣道上皮細胞受損，組織水腫，加重哮喘患者的氣道炎癥反應；上皮細胞下纖維化，基底膜增厚及新生血管生成，對哮喘氣道重塑發(fā)揮重要作用。Crotty Alexander等［21］研究發(fā)現(xiàn)，HIF-1α在缺氧環(huán)境下參與氣道炎癥反應，使嗜酸性粒細胞、肥大細胞、巨噬細胞等在氣道聚集浸潤，同時還可活化分泌多種細胞因子，氣道上皮細胞受損，上皮下神經(jīng)末梢裸露，引起氣道高反應及氣道重塑。在受到促變態(tài)反應刺激時，肥大細胞、嗜堿性粒細胞和氣道黏膜上皮細胞均可出現(xiàn)HIF-1α蛋白水平的升高，從而參與氣道變應性炎癥反應［22］。

支氣管哮喘因氣道黏膜水腫、氣道痙攣而導致氣流受限，機體從而出現(xiàn)一系列缺氧征象，在低氧刺激下，能夠引起HIF-1α的活化，HIF-1α一方面調(diào)控VEGE的表達，促進新生血管的生成，增加氧和營養(yǎng)物質(zhì)的供應，使細胞適應缺氧的環(huán)境，另一方面，HIF-1α可能通過PI3K-δ信號傳導途徑活化，促進促炎因子的生成，分泌細胞因子，并且協(xié)同VEGF促進哮喘時嗜酸性粒細胞等炎性細胞對氣道的浸潤，使氣道壁水腫，血管通透性增加，從而引起氣道炎癥反應及氣道重塑；另外，在低氧環(huán)境下，HIF-1α能夠調(diào)控氣道上皮細胞上黏蛋白的活化，促進杯狀細胞的增生［23］，可致黏液分泌增加，加重哮喘時氣道的阻塞，加重缺氧狀態(tài)。一系列研究表明，下氣道變應性炎癥的反復持續(xù)，導致氣道組織的增生重塑，而HIF-1α參與這一過程并發(fā)揮一定的作用，應用HIF-1α抑制劑在一定程度上可以減輕氣道重塑［24］。

4 SDF-1/CXCR4軸及HIF-1α與哮喘氣道重塑

CXCR4與SDF-1間具有高度的親和力和特異性，二者結(jié)合構(gòu)成SDF-1/CXCR4軸，此軸與細胞間的信息傳遞及細胞遷移、細胞歸巢有緊密聯(lián)系，參與機體的較多生理和病理過程［11］。SDF-1通過與其受體CXCR4結(jié)合，一方面趨化作用增強，對多種炎癥細胞的趨化作用是其他趨化因子的10倍以上，但其趨化活性具有濃度的依賴性；另一方面通過SDF-1/CXCR4軸，還可啟動下游信號通路［25］，進行細胞間的信息傳遞。

在支氣管哮喘中，通過SDF-1/CXCR4軸，介導氣道免疫炎癥反應，激活相關細胞因子，進而導致氣道高反應性，氣流受限及氣道重塑等一系列病理改變，但SDF-1/CXCR4軸參與氣道重塑的具體機制仍不清楚。此外，CXCR4亦存在于正常人的支氣管上皮細胞中，在變應性氣道疾病患者的氣道上皮細胞上表現(xiàn)的更加明顯，而SDF-1在變應性氣道疾病患者的氣道上皮細胞中也是高表達的，通過二者的結(jié)合，刺激相關炎癥遞質(zhì)和細胞因子的釋放，參與氣道重塑的發(fā)病機制［26］。

在氣道重塑過程中，間充質(zhì)干細胞（MSCs）發(fā)揮一定作用。有研究表明，在趨化作用下，MSCs來源的成纖維細胞可遷移至氣道壁，使氣道平滑肌細胞增多而參與氣道重塑過程［27］。而SDF-1/CXCR4軸可誘導MSCs向肺組織遷移［28］。此外，HIF-1α 對 SDF-1/CXCR4 有調(diào)控作用［29］，在缺氧的環(huán)境下，HIF-1α表達增多可直接或間接調(diào)控SDF-1及CXCR4在MSCs中的表達增多，SDF-1/CXCR4軸活化，并通過PI3K通路促進MSCs遷移，使MSCs遷移顯著增強。另外，SDF-1/CXCR4軸與HIF-1可能共同通過PI3K/AKT、MAPK信號通路參與哮喘氣道重塑。有實驗證實［30］，SDF-1a通過激活PI3K/AKT、MAPK信號通路，使HIF-1轉(zhuǎn)錄增加，進一步上調(diào)CXCR4的表達，從而促進細胞的遷移；而在機體缺氧狀態(tài)下，炎癥介質(zhì)的釋放亦可通過PI3K/AKT、MAPK信號通路上調(diào)HIF-1α的表達［31］。但SDF-1/CXCR4軸與HIF-1α在哮喘氣道重塑過程中相互作用的具體機制仍有待研究。

5 展望

綜上所述，氣道高反應性和氣道重塑是哮喘發(fā)病過程中的重要病理變化，這一過程比較復雜，涉及較多的炎癥介質(zhì)和細胞因子。其中SDF-1/CXCR4及HIF-1α等是目前研究較多的細胞因子，其參與氣道慢性炎癥反應，在支氣管哮喘氣道高反應性、氣道重塑的過程中發(fā)揮關鍵作用。但哮喘氣道重塑的具體機制仍有待進一步深入研究，SDF-1/CXCR4軸及HIF-1α在氣道重塑過程中發(fā)揮作用的主要途徑及相互作用的具體機制也需進一步證實。找出更有效的藥物控制哮喘的發(fā)作，抑制氣道重塑的發(fā)生仍是哮喘治療的主要方向。