謝春艷 童孟立

作者單位：310053 浙江中醫(yī)藥大學(xué)第三臨床醫(yī)學(xué)院（謝春艷）310007 杭州市中醫(yī)院（童孟立）

慢性腎臟?。–KD）患病率和病死率呈逐年上升的趨勢(shì)。2016年全球疾病負(fù)擔(dān)數(shù)據(jù)顯示，估計(jì)有1186600例人次死于CKD，較2006年增長(zhǎng)28.8%［1］。薈萃分析提示全球CKDⅠ～Ⅴ期總患病率約13.4%，其中CKDⅢ～Ⅴ期患病率約 10.6%［2］。2012年報(bào)道我國(guó)成人 CKD 患病率約 10.8%［3］。CKD與心血管疾?。–VD）在病理生理基礎(chǔ)上有較多共同之處，因此兩者總是同時(shí)存在，互為因果，臨床稱心腎綜合征。CVD是影響CKD患者預(yù)后的主要因素，占尿毒癥患者死因的58%左右［4］。本文對(duì)尿毒癥患者心血管疾病的非傳統(tǒng)高危因素作如下綜述。

1 血流動(dòng)力學(xué)因素

1.1 貧血 貧血在CKD早期就可出現(xiàn)，至尿毒癥期發(fā)生率極高，與腎組織分泌促紅細(xì)胞生成素相對(duì)不足、尿毒癥毒素抑制等作用有關(guān)，貧血時(shí)機(jī)體出于對(duì)缺氧的代償反應(yīng)，會(huì)增加回心血量和靜脈張力，故與左心室肥厚（LVH）、動(dòng)脈硬化、心力衰竭等發(fā)生有關(guān)。臨床上以血紅蛋白作為監(jiān)測(cè)貧血的可靠指標(biāo)。關(guān)于血紅蛋白變異性（HV）在血液透析人群預(yù)后方面仍存爭(zhēng)議，大多數(shù)研究認(rèn)為HV與心血管或全因死亡率無關(guān)或存在較弱且不穩(wěn)定的相關(guān)性［5］，Kuragano T等［6］研究表示血紅蛋白持續(xù)低水平或高幅度波動(dòng)會(huì)增加心腦血管疾病的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，Gilbertson DT等［7］則認(rèn)為死亡及主要不良心臟事件的發(fā)生與血紅蛋白持續(xù)低水平有關(guān)，而與其波動(dòng)性無關(guān)。Chen Y等［8］研究認(rèn)為HV與腹透患者的心血管預(yù)后有關(guān)，對(duì)于無心血管病史的貧血患者應(yīng)積極干預(yù)治療，而對(duì)于有心血管病史的患者應(yīng)維持血紅蛋白在相對(duì)較低的水平。對(duì)此，需通過開展大樣本的隊(duì)列研究來提高論證強(qiáng)度，從而指導(dǎo)貧血治療的臨床實(shí)踐。鐵蛋白能反映貯存鐵的水平，日本一項(xiàng)納入191902例透析患者的統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)顯示，在血液透析人群中，更高的鐵蛋白水平與更高的全因和心血管死亡率有關(guān)，但在腹透人群中無相關(guān)性體現(xiàn)［9］，其機(jī)制尚不明確，鑒于鐵蛋白又是一種急性期反應(yīng)蛋白。因此，其與死亡率的聯(lián)系可能與體內(nèi)的炎癥、透析方式、鐵劑等有關(guān)。

1.2 殘腎功能的減退 殘余腎功能（RRF）的減退，會(huì)引起水電解質(zhì)、酸堿平衡紊亂，尿毒癥毒素、炎癥因子蓄積，從而加重容量負(fù)荷、炎癥反應(yīng)、鈣磷乘積、貧血及營(yíng)養(yǎng)不良等，是影響心血管疾病發(fā)生發(fā)展的重要因素。尿量是臨床評(píng)價(jià)殘腎功能的常用指標(biāo)，Rebi? D等［10］對(duì)50例存在RRF（尿量＞200ml/d）行腹透治療的尿毒癥患者行前瞻性縱向研究，該研究采用左室質(zhì)量分?jǐn)?shù)（LVMi）水平來定義LVH的嚴(yán)重程度，結(jié)果顯示，在進(jìn)入腹透18個(gè)月后，部分患者的LVMi水平比開始透析前有不同程度的下降，且LVMi下降組有更高的RRF，表明RRF與LVH密切相關(guān)，且腹透早期階段能夠在RRF的保護(hù)和逆轉(zhuǎn)心室重塑方面起到積極作用。Lee MJ等［11］在透析人群中開展了一項(xiàng)大型的前瞻性隊(duì)列研究，長(zhǎng)期隨訪后發(fā)現(xiàn)更高的殘尿量與更低的死亡率相關(guān)，臨床評(píng)估RRF或許可用來預(yù)測(cè)透析患者的生存率。血管鈣化在透析人群中較常見，Chen HC等［12］用腹主動(dòng)脈鈣化積分（ACCS）作為評(píng)估指標(biāo)，在對(duì)348例慢性血液透析患者進(jìn)行橫斷面研究后，發(fā)現(xiàn)RRF的下降與AACS評(píng)分高有關(guān)。裸臂脈搏波傳導(dǎo)速度（baPWV）是反映動(dòng)脈僵硬度的經(jīng)典指標(biāo)，與早期動(dòng)脈粥樣硬化和晚期心血管事件密切相關(guān)。Shin DH等［13］納入106位慢性血液透析患者后，用殘腎尿素清除率（KRU）指標(biāo)來評(píng)估RRF，用AACS和baPWV指標(biāo)來評(píng)估血管鈣化和僵硬程度，經(jīng)橫斷面觀察發(fā)現(xiàn)AACS與baPWV的增加及RRF的下降獨(dú)立相關(guān)，且與RRF高的患者比較，RRF低的患者左室舒張功能障礙和累積心血管事件的發(fā)生率都更高。表明殘腎功能在防止左室肥厚、血管鈣化和硬化等方面具有保護(hù)作用。有報(bào)道稱β2微球蛋白（β2M）除與淀粉樣變性有關(guān)，還與透析患者全因和心血管死亡風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)，且β2M和β微量蛋白在理論上可取代尿液成為估算RRF的替代指標(biāo)，但目前仍缺乏臨床研究證據(jù)［14］。

1.3 容量超負(fù)荷 容量超負(fù)荷在尿毒癥尤其是透析人群中尤為普遍，首先與患者基礎(chǔ)血壓控制欠佳、貧血、RRF減退、透析不充分、透析間期水鈉潴留等有關(guān)，其次，在血液透析患者中，還與動(dòng)靜脈瘺的瘺口及功能、透析中血流動(dòng)力學(xué)不穩(wěn)定有關(guān)，在腹透患者中，與腹腔對(duì)水分清除能力差、腹透液吸收、超濾衰竭等有關(guān)。既往研究稱BNP與心肌舒張功能有關(guān)，而NT-pro BNP的半衰期較長(zhǎng)且濃度較穩(wěn)定，因此常以后者作為反映心肌損傷和容量超負(fù)荷的標(biāo)志物。Paniagua R等［15］在753例成人透析患者中的前瞻性研究證明，NT-pro BNP和細(xì)胞外液量/總體液量（ECFv/TBW）均是尿毒癥患者全因和心血管死亡率的重要預(yù)測(cè)因子。Papakrivopoulou E等［16］研究顯示，NT-pro BNP與腹透患者殘余腎功能，心臟肥大，容量負(fù)荷，炎癥反應(yīng)等多種因素相關(guān)，其中與容量負(fù)荷的關(guān)系最密切。多項(xiàng)研究表明，NT-pro BNP與透析患者充血性心力衰竭、心源性猝死等心血管事件的發(fā)生有關(guān)。容量負(fù)荷的增加通過交感神經(jīng)、RAAS系統(tǒng)等神經(jīng)體液機(jī)制的調(diào)節(jié)，引起前后負(fù)荷的增加、心肌重塑、舒縮功能障礙等病變，最終導(dǎo)致臨床各類心血管事件的發(fā)生。

2 代謝性因素

2.1 炎癥和營(yíng)養(yǎng)不良 炎癥反應(yīng)本是機(jī)體對(duì)有害刺激的生理性保護(hù)反應(yīng)，但在尿毒癥患者中，這是一種不受控、非適應(yīng)的且持續(xù)存在的狀態(tài)。微炎癥狀態(tài)是尿毒癥患者尤其是透析人群的常見特征，除因腎功能減退引起細(xì)胞介質(zhì)和炎癥因子清除減少、晚期糖基化代謝產(chǎn)物累積等，還與透析人群對(duì)透析膜、透析器、透析液等反應(yīng)有關(guān)。這種持續(xù)低度的慢性炎癥會(huì)引起氧化應(yīng)激、內(nèi)皮功能紊亂、血管重塑、鈣化、動(dòng)脈粥樣硬化等病變。有研究發(fā)現(xiàn)，在尿毒癥患者中，CRP、PTX3、IL-6和可溶性粘附分子（如細(xì)胞間粘附分子-1和VCAM-1）水平的升高與心血管疾病的發(fā)生有關(guān)。Li W等［17］對(duì)1228例持續(xù)非臥床腹膜透析（CAPD）患者的回顧性隊(duì)列研究中發(fā)現(xiàn)，持續(xù)高水平且保持繼續(xù)增長(zhǎng)趨勢(shì)的HS-CRP與腹透患者的全因及心血管死亡率成正相關(guān)，單純基線HSCRP水平的高低并不能準(zhǔn)確反映患者的預(yù)后情況。也有報(bào)道稱，血漿IL-6水平比CRP、IL-1β、TNF-α或白蛋白水平更能預(yù)測(cè)心血管并發(fā)癥和死亡風(fēng)險(xiǎn)［18］。Allawi AAD［19］對(duì)101例血液透析患者進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)高HS-CRP、低白蛋白與頸動(dòng)脈粥樣硬化關(guān)系密切，且在營(yíng)養(yǎng)不良的患者中炎癥反應(yīng)更突出。該結(jié)論與之前多項(xiàng)研究成果一致，即營(yíng)養(yǎng)不良、炎癥、動(dòng)脈粥樣硬化之間存在緊密聯(lián)系，稱之為MIA綜合征，當(dāng)三個(gè)因素同時(shí)存在時(shí)，心血管疾病的發(fā)病率與死亡率明顯增高。細(xì)胞外液量/細(xì)胞內(nèi)液量（ECF/ICF）是反映容量負(fù)荷的指標(biāo)，Kim EJ等［20］在對(duì)血液透析人群隨訪5年后發(fā)現(xiàn)，ECF/ICF還與MIA綜合征相關(guān)，因此ECF/ICF作為全因和心血管死亡風(fēng)險(xiǎn)的新型預(yù)測(cè)指標(biāo)，能綜合反映容量超負(fù)荷和營(yíng)養(yǎng)不良等多項(xiàng)高危因素。

2.2 礦物質(zhì)和骨代謝異常 慢性腎臟病-礦物質(zhì)和骨代謝異常（CKD-MBD）是CKD患者心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)增加的重要原因。Ok E等［21］將425例血液透析患者隨機(jī)分配至1.25或1.75mmol/LCa透析液組，隨訪24個(gè)月后發(fā)現(xiàn)，1.25mmol/LCa透析液能改善MBD指標(biāo)，降低鈣磷乘積，延緩冠狀動(dòng)脈鈣化進(jìn)展。另有報(bào)道稱，1.25mmol/L的鈣透析液會(huì)延長(zhǎng)QT間期，1.75mmol/L會(huì)增加死亡率和心血管疾病，而＜1.25mmol/L則會(huì)增加心衰和低血壓事件。冠狀動(dòng)脈鈣化（CAC）評(píng)分是反映腹透人群死亡率和心血管疾病預(yù)后的指標(biāo)。Hou Y等［22］則在其最近的薈萃分析中發(fā)現(xiàn)過高和過低的血磷水平都會(huì)增加透析人群的全因死亡率，但與心血管事件的關(guān)系尚不明確。堿性磷酸酶（ALP）是高轉(zhuǎn)運(yùn)型骨病的標(biāo)志。Fan Y等［23］通過薈萃分析發(fā)現(xiàn)ALP與透析人群的全因死亡率有關(guān)，且高ALP與腹透患者心血管風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)，但在血液透析患者中無類似結(jié)論。成纖維細(xì)胞因子-23（FGF-23）由骨細(xì)胞和成骨細(xì)胞分泌，在尿毒癥患者中濃度明顯升高，F(xiàn)GF-23經(jīng)共同受體klotho蛋白的信號(hào)傳導(dǎo)，與鈣磷、維生素D、PTH的濃度變化相關(guān)，還參與到LVH、內(nèi)皮紊亂、動(dòng)脈粥樣硬化的形成。動(dòng)物研究提示FGF-23能引起細(xì)胞內(nèi)游離鈣濃度的急性升高，影響心肌細(xì)胞收縮力，可能與心律失常的發(fā)生有關(guān)。Moe SM等［24］研究表明FGF-23與心血管疾病的發(fā)生率和死亡率密切相關(guān)。

2.3 尿毒癥毒素 尿毒癥毒素泛指在腎衰患者中濃度明顯增高，且與尿毒癥代謝紊亂或臨床表現(xiàn)密切相關(guān)的物質(zhì)，其種類繁多，大多與心血管疾病有關(guān)，除了前文中提到的P、PTH、炎癥因子、β2微球蛋白等，還包括H+、同型半胱氨酸（Hcy）、糖基化終產(chǎn)物（AGES）、終末氧化蛋白產(chǎn)物（AOPP）等。代謝性酸中毒是尿毒癥患者常見并發(fā)癥之一，Raikou VD等［25］在針對(duì)血液透析患者的橫斷面研究中觀察到低碳酸氫鹽與外周血管疾病和心臟舒張功能不全相關(guān)，血清碳酸氫鹽濃度是調(diào)整透析充分性和年齡后死亡率的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子。尿毒癥患者多伴有高Hcy血癥，Hcy借助氧化應(yīng)激和炎癥反應(yīng)，引起內(nèi)皮損傷、血栓形成、凝血障礙等，導(dǎo)致動(dòng)脈粥樣硬化性疾病的發(fā)生和進(jìn)展。高Hcy雖可作為尿毒癥患者CVD風(fēng)險(xiǎn)的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子，但臨床干預(yù)治療并未從中獲得血管益處。Nigwekar SU等［26］就這一現(xiàn)象作RCT研究，在系統(tǒng)分析來自6個(gè)中心2452例尿毒癥患者后，發(fā)現(xiàn)經(jīng)降低Hcy的藥物治療后，患者死亡率（全因和心血管）或心血管事件的發(fā)生率并無明顯下降。

2.4 透析方案 尿毒癥患者腎臟替代療法包括血液透析、腹膜透析和腎移植。血液透析（HD）依靠擴(kuò)散轉(zhuǎn)運(yùn)，對(duì)小分子毒素的清除好，血液濾過（HF）依靠對(duì)流轉(zhuǎn)運(yùn)，對(duì)中分子毒素的清除好，血液透析濾過（HDF）則兼具擴(kuò)散和轉(zhuǎn)運(yùn)機(jī)制，對(duì)毒素的清除效果最佳，但價(jià)格昂貴且易造成營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)的流失。Mercadal L等［27］從28407例血液透析患者中觀察到HDF結(jié)合HD的透析模式較單純HD能更有效降低全因和心血管死亡風(fēng)險(xiǎn)，HDF與更好的臨床預(yù)后相關(guān)，Schmaderer C等［28］在研究不同鎂濃度透析液對(duì)血液透析患者的影響時(shí)發(fā)現(xiàn)，適當(dāng)增加透析液鎂濃度能降低心血管和全因死亡率，因鎂能抑制鈣磷沉積，鎂缺乏會(huì)造成平滑肌細(xì)胞骨化、內(nèi)皮功能紊亂等。腹膜透析（PD）以腹膜為透析膜，通過彌散和超濾，清除體內(nèi)多余水分和毒素。Wen Y等［29］在716例CAPD患者中研究不同葡萄糖濃度透析液對(duì)心血管事件的影響，結(jié)果提示高糖與CAPD患者更高的心血管和全因死亡率相關(guān)。Chang TI等［30］研究腹膜蛋白清除率（Prcl）的影響時(shí)觀察到，高Pcrl是PD患者心血管發(fā)病率的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子，但缺乏證據(jù)表明其與心血管死亡率的關(guān)系。關(guān)于血液透析和腹透的區(qū)別，Lu R等［31］認(rèn)為脂質(zhì)代謝、營(yíng)養(yǎng)指標(biāo)在HD人群中控制更好，血壓、酸堿平衡、磷酸鹽水平在PD人群中控制更好，大多數(shù)研究則認(rèn)為兩種透析方式在心血管事件方面無明顯差異性，仍需進(jìn)一步研究來探索各自的優(yōu)劣。

3 小結(jié)

綜上所述，尿毒癥患者發(fā)生心血管疾病的高危因素眾多，包括傳統(tǒng)和非傳統(tǒng)因素，且各因素間多有重疊作用的部分，因此，各類心血管事件的發(fā)生常是多因素共同參與的結(jié)果。臨床醫(yī)師要對(duì)這些危險(xiǎn)因素有高度的敏感性，及時(shí)采取相應(yīng)的干預(yù)措施，降低心血管疾病的發(fā)病率、住院率及死亡率，改善預(yù)后，提高患者的生存期及生存質(zhì)量。另外仍需積極開展更多研究，以更強(qiáng)有力的證據(jù)來指導(dǎo)臨床實(shí)踐。