洪哲云 趙斐 何紅芬 金小燕

支氣管哮喘為兒科常見病、多發(fā)病，嚴(yán)重影響患兒健康，其防治工作越來越受到兒科工作者關(guān)注［1］?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)多采用皮質(zhì)激素霧化吸入或酮替芬口服等干預(yù)手段，療效雖有保證，但需長(zhǎng)期使用，且有一定副作用，患兒不易堅(jiān)持。三伏天灸為中醫(yī)傳統(tǒng)療法，用其治療支氣管哮喘，便簡(jiǎn)而廉，為患兒及其家長(zhǎng)所接受。近年來，三伏天灸治療小兒哮喘方面，開展了一系列隨機(jī)或半隨機(jī)臨床對(duì)照試驗(yàn)研究，積累了較多臨床資料。作者在復(fù)習(xí)、整理有關(guān)文獻(xiàn)基礎(chǔ)上，進(jìn)行相關(guān)資料的定量分析，為小兒哮喘中醫(yī)藥防治工作提供有參考價(jià)值的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)?，F(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)納入與排除標(biāo)準(zhǔn) （1）研究類型：類型為隨機(jī)、半隨機(jī)臨床對(duì)照，無論是否采用盲法和隱蔽分組，語種不限。（2）研究對(duì)象：來自中國(guó)大陸的醫(yī)院環(huán)境，2000年1月至2017年6月三伏天灸治療小兒支氣管哮喘的患者。（3）研究?jī)?nèi)容：三伏天灸治療小兒支氣管哮喘臨床療效。（4）評(píng)價(jià)指標(biāo)：主要評(píng)價(jià)指標(biāo)為臨床療效，次要評(píng)價(jià)指標(biāo)為肺功能、臨床癥狀評(píng)分、實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)，及其他可供薈萃分析的指標(biāo)。（5）排除標(biāo)準(zhǔn)：①綜述、論述、評(píng)論、臨床經(jīng)驗(yàn)等評(píng)論性文章。②無法獲取全文，或無法提取結(jié)局變量數(shù)據(jù)。③重復(fù)發(fā)表。④已有來自同一機(jī)構(gòu)且信息更全面的報(bào)道。⑤非隨機(jī)、半隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，亦非臨床對(duì)照試驗(yàn)，如觀察性研究、未設(shè)立對(duì)照組的單組研究。⑥病種為變異性哮喘。⑦在常規(guī)治療基礎(chǔ)上，觀察組、對(duì)照組使用三伏天灸以外的其他中醫(yī)藥干預(yù)手段，或給予與灸療無關(guān)的護(hù)理干預(yù)。⑧觀察組采用三伏天灸以外的穴位敷貼，如三九敷貼。⑨結(jié)局指標(biāo)未包含臨床療效。⑩細(xì)胞實(shí)驗(yàn)、動(dòng)物實(shí)驗(yàn)等基礎(chǔ)研究，采用健康兒童作為對(duì)照。

1.2 檢索策略 按照Cochrane系統(tǒng)評(píng)價(jià)員手冊(cè)［2］的要求制定檢索策略。計(jì)算機(jī)檢索PubMed、EMBASE、Cochrane圖書館、中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫、中國(guó)知網(wǎng)、維普數(shù)據(jù)庫及萬方數(shù)據(jù)庫，查找所有公開發(fā)表的有關(guān)我國(guó)三伏天灸治療小兒支氣管哮喘的臨床療效的研究文獻(xiàn)，檢索時(shí)限為2000年1月至2017年6月。檢索詞根據(jù)具體數(shù)據(jù)庫檢索要求調(diào)整。中文檢索詞為小兒、支氣管哮喘、三伏天灸/冬病夏治/穴位敷貼。英文關(guān)鍵詞為children，asthma，acupoint herbal patching。

1.3 文獻(xiàn)篩選和資料提取 按照納入與排除標(biāo)準(zhǔn)獨(dú)立篩選文獻(xiàn)，然后采用事先設(shè)計(jì)的資料提取表提取數(shù)據(jù)，并進(jìn)行交叉核對(duì)，如遇分歧由三位作者討論解決。提取內(nèi)容包括：（1）一般資料（文題、第一作者姓名、發(fā)表時(shí)間、文獻(xiàn)來源）。（2）實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)的一般特征［研究類型、資料收集時(shí)間、研究對(duì)象的一般情況（平均年齡、男女比例、病程等）、樣本量、干預(yù)手段］。（3）評(píng)價(jià)指標(biāo)：臨床療效、肺功能及其他可供薈萃分析的指標(biāo)。

1.4 原始文獻(xiàn)的質(zhì)量評(píng)價(jià) 采用Jadad質(zhì)量評(píng)價(jià)量表。Jadad評(píng)價(jià)量表即：（1）隨機(jī)：共2分，描述為隨機(jī)得1分，有恰當(dāng)?shù)碾S機(jī)分配辦法得1分。（2）雙盲：共2分，描述為雙盲得1分，有恰當(dāng)?shù)碾p盲實(shí)現(xiàn)方法得1分。（3）退出和失訪：共1分，說明實(shí)驗(yàn)有無參加者退出情況得1分。0～2分為低質(zhì)量文獻(xiàn)，3～5分為高質(zhì)量文獻(xiàn)［3］。

1.5 分歧裁定 文獻(xiàn)檢索、質(zhì)量評(píng)價(jià)中產(chǎn)生的分歧，由作者討論解決。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用R-3.3.3-win版R軟件進(jìn)行Meta 分析。以臨床療效、肺功能、實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)等為效應(yīng)指標(biāo)，計(jì)算效應(yīng)值的點(diǎn)估計(jì)和區(qū)間估計(jì)。根據(jù)P和I2值判斷異質(zhì)性：當(dāng)異質(zhì)性較小時(shí)（P＜0.10，I2＞50%），采用固定效應(yīng)模型；否則采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。必要時(shí)進(jìn)行亞組分析。采用漏斗圖進(jìn)行發(fā)表偏倚評(píng)估。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果 初檢出相關(guān)文獻(xiàn)2713篇，其中中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫587篇，中國(guó)知網(wǎng)720篇，維普533篇，萬方數(shù)據(jù)庫873篇，均為中文，英文文獻(xiàn)為檢出。通過文獻(xiàn)管理軟件（EndNote X5）剔除重復(fù)文獻(xiàn)1575篇，閱讀文題和摘要初篩，排除843篇，閱讀全文排除264篇，最終納入文獻(xiàn)31篇。

2.2 臨床療效 31篇文獻(xiàn)控顯率各研究間異質(zhì)性大（I2=73%，P＜0.01），采用隨機(jī)效應(yīng)模型，合并效應(yīng)量相對(duì)危險(xiǎn)度（Relative risk，RR）為：1.54（95%CI：1.33～1.78）；總有效率各研究間異質(zhì)性略大（I2=59%，P＜0.01），采用隨機(jī)效應(yīng)模型，合并 RR 為：1.21（95%CI：1.15～1.28）。結(jié)果顯示，與西醫(yī)常規(guī)療法比較，三伏天灸可顯著提高臨床療效（痊愈+顯效率、總有效率 P＜0.0001）。亞組分析結(jié)果，三伏天灸 vs卡介菌多糖核酸、三伏天灸vs酮替芬、三伏天灸+布地奈德vs布地奈德、三伏天灸+布地奈德+氟替卡松vs布地奈德+氟替卡松、三伏天灸+氟替卡松vs氟替卡松、三伏天灸+孟魯司特鈉 vs孟魯司特鈉痊愈+顯效率、總有效率的合并RR分別為：1.28（95%CI：0.92～1.78，I2=0%，P=0.69），2.14（95%CI：1.02～4.49，I2=85%，P＜0.01），1.75（95%CI：0.78～3.92，I2=82%，P＜0.01），1.67（95%CI：0.77～3.61，I2=66%，P=0.08），1.50（95%CI：1.01～2.23，I2=0%，P=0.41），2.07（95%CI：1.44～2.98，I2=0%，P=0.88）；1.27（95%CI：1.07～1.51，I2=0%，P=0.53），1.35（95%CI：1.19～1.52，I2=38%，P=0.20），1.17（95%CI：0.94～1.46，I2=69%，P=0.04），1.19（95%CI：1.02～1.38，I2=0%，P=0.99），1.34（95%CI：1.10～1.64，I2=0%，P=1.00），1.22（95%CI：1.06～1.41，I2=0%，P=0.66）。亞組分析結(jié)果提示三伏天灸或三伏天灸plus不同西醫(yī)常規(guī)療法，其臨床療效均顯著優(yōu)于各自對(duì)照（痊愈+顯效率、總有效率，P＜0.0001）。

2.3 遠(yuǎn)期療效 共納入2項(xiàng)研究。控顯率、總有效率薈萃分析結(jié)果分別為：2.80（95%CI：0.37～21.13，I2=95%，P＜0.01），1.40（95%CI：1.14～1.72，I2=95%，P=0.15），提示三伏天灸遠(yuǎn)期療效顯著優(yōu)于西醫(yī)常規(guī)療法，痊愈+顯效率、總有效率，P＜0.0001。

2.4 哮喘發(fā)作 發(fā)作頻率、發(fā)作程度分別納入7項(xiàng)、2項(xiàng)研究，其合并mean difference（MD）分別為：-1.55（95%CI：-2.30～-0.81，I2=95%，P＜0.01），-1.54（95%CI：-2.93～-0.15，I2=91%，P＜0.01），提示與西醫(yī)常規(guī)療法比較，三伏天灸可以顯著控制哮喘發(fā)作［發(fā)作頻率（P=0.03）、發(fā)作程度（P＜0.0001）］。

2.5 肺功能 FVC、FEV1、PEF分別納入2項(xiàng)、6項(xiàng)、6項(xiàng)研究，其合并MD分別為：6.15（95%CI：2.08～10.22，I2=0%，P=0.84），4.75（95% CI：2.56～6.93，I2=35%，P=0.17），6.53（95% CI：3.47～9.59，I2=44%，P=0.11），提示與西醫(yī)常規(guī)療法比較，三伏天灸可以顯著改善三項(xiàng)肺功能指標(biāo)（P值分別為0.003、＜0.0001、＜0.0001）。

2.6 免疫球蛋白 IgA、IgE、IgG、IgM分別納入2項(xiàng)、3項(xiàng)、2項(xiàng)、2項(xiàng)研究，其合并MD分別為：0.17（95%CI：0.05～0.28，I2=0%，P=0.63），-64.75（95%CI：-117.61～-11.88，I2=88%，P＜0.01），0.80（95%CI：-0.52～2.13，I2=69%，P=0.07），0.22（95%CI：-0.06～0.50，I2=54%，P=0.14），提示與西醫(yī)常規(guī)療法比較，三伏天灸可以顯著改善IgA、IgE（P值分別為0.004、0.016），而IgG、IgM變化無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2.7 不良反應(yīng) 共有6篇文獻(xiàn)涉及不良反應(yīng)，其中4篇具體報(bào)道了不良反應(yīng)例數(shù)、類型、輕重程度，4篇報(bào)道不良反應(yīng)合計(jì)20例，均為瘙癢、水皰等輕微反應(yīng)，并未影響灸療依從性。因僅有1篇文獻(xiàn)分別給出了不同類型不良反應(yīng)例數(shù)，其余僅記載不良反應(yīng)總例數(shù)，故此未進(jìn)行Meta分析。

3 討論

受外部環(huán)境污染等因素影響，小兒哮喘全球發(fā)病率逐年升高，帶給患兒及其家庭巨大痛苦，帶給社會(huì)沉重疾病負(fù)擔(dān)［4-6］?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)首先采用皮質(zhì)激素霧化吸入等干預(yù)手段，治療小兒哮喘急性發(fā)作，可收藥到喘平功效。現(xiàn)有中短期（＜12個(gè)月）臨床治療表明，短期應(yīng)用激素對(duì)患兒生長(zhǎng)發(fā)育影響不大［7］，但長(zhǎng)期大量吸入糖皮質(zhì)激素，包括長(zhǎng)期大量應(yīng)用酮替芬等其他藥物，尚需給予足夠重視，并積極開展臨床觀察，以考察長(zhǎng)期用藥安全性。

祖國(guó)醫(yī)學(xué)對(duì)小兒哮喘的認(rèn)識(shí)，在防治小兒哮喘緩解期方面具有比較優(yōu)勢(shì)，其中尤以三伏天灸見長(zhǎng)。小兒稚陰稚陽之體，其臟腑嬌嫩，肺脾腎常虛。肺衛(wèi)不固，藩籬薄弱，易反復(fù)受到外邪侵襲導(dǎo)致肺衛(wèi)閉郁，失于宣肅，咳喘反復(fù)發(fā)作。喂養(yǎng)不當(dāng)、飲食失調(diào)或因反復(fù)呼吸道感染而屢用寒涼中藥或抗生素，日久傷脾，脾失健運(yùn)，痰液內(nèi)生，上潴于肺，氣道受阻可發(fā)咳嗽痰喘。脾胃失于運(yùn)化，導(dǎo)致肺衛(wèi)不固而屢受外邪侵襲加重病情。久病及腎，腎虛不能納氣。脾為生痰之源，肺為貯痰之器，腎為生痰之本。本病總的病機(jī)概為肺脾腎三臟不足，痰邪夙根留伏于肺，治療上常以正虛邪實(shí)著手辨治［8-9］。

穴位敷貼具有便簡(jiǎn)廉效等優(yōu)勢(shì)，數(shù)百年來在臨床各科廣泛應(yīng)用。此外尚有一種新穎的憑藉8～14μm生物波粒子刺激穴位而起效的穴位敷貼治療貼（上海豐澤園醫(yī)藥研究所）面市，療效確切［10］。三伏天灸屬經(jīng)典穴位敷貼療法。三伏天人體腠理開泄，榮衛(wèi)通達(dá)，有利于外敷藥物經(jīng)皮膚滲透進(jìn)入穴位；三伏天陽氣最為旺盛，此時(shí)灸療更能振奮人體陽氣；三伏天為哮喘緩解期，痰邪深伏不出，且無寒邪助力，痰飲無以肆虐，亦無以抵抗藥力，藥力借陽氣宣發(fā)、清肅，可直搗宿疾巢穴。藥物、經(jīng)絡(luò)、腧穴、環(huán)境諸因素相互激發(fā)、相互協(xié)調(diào)，綜合調(diào)節(jié)肺、脾、腎三臟功能，從而發(fā)揮最大效用［11］?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)研究表明，三伏天灸可提高免疫細(xì)胞吞噬功能，增強(qiáng)淋巴細(xì)胞的轉(zhuǎn)化率，提高機(jī)體免疫力，降低過敏反應(yīng)。同時(shí)，通過刺激相應(yīng)穴位，引起有關(guān)神經(jīng)、肌肉和內(nèi)皮調(diào)節(jié)血管緊張素變化，改變迷走神經(jīng)緊張度，激活神經(jīng)－內(nèi)分泌免疫調(diào)節(jié)，進(jìn)而降低支氣管兒童慢性氣道炎癥反應(yīng)，最終降低哮喘復(fù)發(fā)率，并發(fā)揮肺功能良性調(diào)整作用［12］。

匯總本文納入文獻(xiàn)，三伏天灸常用穴位及其出現(xiàn)頻次為肺俞（30次）、脾俞（14次）、定喘（18次）、天突（9次）、心俞（10次）、膈俞（13次）、膻中（12次）、腎俞（7次）、大椎（9）；常用藥物及其出現(xiàn)頻次為白芥子（29次）、細(xì)辛（24次）、延胡索（19次）、甘遂（18次）、肉桂（8次）、麻黃（8次）、皂角刺（4次）、檀香（3次）、半夏（3次）。所用諸藥，白芥子辛溫氣銳，利氣豁痰，溫中散寒，入肺經(jīng)，利膈寬胸而化寒飲，為皮里膜外寒痰凝結(jié)之痰飲、咳喘的要藥；麻黃為大辛之藥，氣味俱薄，輕清而浮，為平喘要藥；皂莢能去頑痰、軟化膠結(jié)之痰，甘遂逐飲祛痰，細(xì)辛溫肺化痰，延胡索活血行氣，肉桂溫腎助陽，檀香芳香走竄，引藥內(nèi)行。鮮姜汁能補(bǔ)火助陽，散寒消陰，溫通經(jīng)脈，促進(jìn)藥力。所用諸穴，背俞穴是五臟之精氣輸注于背部的腧穴，能調(diào)節(jié)臟腑功能，振奮人體正氣，其中肺俞可散肺中留伏之寒邪，又可補(bǔ)益肺氣，腎俞溫腎納氣，脾俞可調(diào)整脾胃功能，另以定喘降逆平喘，膻中宣肺利氣，大椎振奮陽氣、補(bǔ)虛益腎。諸藥伍用，共敷諸穴，能溫肺行氣、祛痰止咳、活血化瘀、行氣利水、降氣平喘。

本資料結(jié)果提示，與西醫(yī)常規(guī)療法比較，三伏天灸治療小兒哮喘具有明顯比較優(yōu)勢(shì)，但尚需更多高質(zhì)量、大樣本的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，以進(jìn)一步驗(yàn)證療效，以便于臨床推廣應(yīng)用。