白 潔， 吳 靜， 閻 歡

(東北制藥集團股份有限公司， 遼寧 沈陽 110027)

長春胺是一種來源于夾竹桃科小蔓長春花的吲哚生物堿.長春西汀是長春胺經(jīng)結(jié)構(gòu)改造所得的衍生物，作為腦血管擴張類藥物，臨床治療腦供血不足等疾病有顯著功效[1-2]，具有廣泛的市場前景.早期，長春西汀多由長春胺半合成制得[3]，隨著天然資源日漸枯竭，從自然植物中提取得到長春胺，價格越來越高，對于大型原料藥生產(chǎn)企業(yè)來說，原料成本受制約，供求關(guān)系復(fù)雜，因此全合成成為首選.長春西汀的碳骨架由5個多元環(huán)組成，按順時針順序標為環(huán)A、B、C、D和E,其結(jié)構(gòu)如下：

目前，長春西汀類似物的全合成方法主要有兩種思路[4-7]，兩種思路中提出的多種路線都切實可行，但都需用到重要中間體1-乙基-2,3,4,6,7,12-六氫-1H-吲哚[2,3-a]喹嗪-5-鎓高氯酸鹽，簡稱烯胺.因此，烯胺作為長春西汀的中間體，對長春西汀的全合成具有重要作用.

目前文獻報道的烯胺合成方法[8-9]：以2-乙基丙二酸二乙酯為起始原料，在乙醇鈉和乙醇條件下與1,3-溴氯丙烷反應(yīng)生成2-(3-氯丙基)-2-乙基丙二酸二乙酯，該條件所得產(chǎn)物純度低，質(zhì)量分數(shù)只有60 %(GC).進一步2-乙基-2-(3-羥丙基)丙二酸與色胺反應(yīng)，加入三氯氧磷后，需要在140 ℃反應(yīng)2～3 h，此時產(chǎn)生大量黑色焦油物質(zhì)，很難后處理，而且收率較低，摩爾收率只有40 %.該方法需要高溫，且收率和純度較低，不利于工業(yè)化大規(guī)模生產(chǎn).

在查閱、分析和綜合大量文獻的基礎(chǔ)上，本文對烯胺的合成工藝進行改進：以2-乙基丙二酸二乙酯為起始原料，在甲醇鈉和二甲基酰胺(DMF)條件下與1,3-溴氯丙烷反應(yīng)生成2-(3-氯丙基)-2-乙基丙二酸二乙酯，該條件所得產(chǎn)物純度提高，質(zhì)量分數(shù)達到81.5 %(GC).進一步2-乙基-2-(3-羥丙基)丙二酸與色胺反應(yīng)，加入三氯氧磷后，只需在104 ℃反應(yīng)4 h，此時無黑色焦油物質(zhì)生成，后處理容易，而且收率提高，摩爾收率達到72.9 %.烯胺的合成路線如下：

1 實驗部分

1.1 主要儀器和藥品

Waters′ ACQUITY UPLC-Xevo TQ 超高效液相色譜-質(zhì)譜聯(lián)用儀；SGW X-4顯微熔點儀；安捷倫6890N GC儀器.

乙基丙二酸二乙酯，江陰市康達化工有限公司；1,3-溴氯丙烷，國藥集團；色胺，本實驗室自制；其他試劑均由天津博迪化工股份有限公司生產(chǎn)，所用試劑均為分析純.

1.2 合成

1.2.1 2-(3-氯丙基)-2-乙基丙二酸二乙酯的合成

在500 mL的四口瓶(干燥)中加入113 mL DMF，在機械攪拌下，分批次加入20.65 g甲醇鈉，反應(yīng)液呈渾濁.降溫至20 ℃,緩慢滴加70.5 g (0.375 mol)2-乙基丙二酸二乙酯，控制溫度在30 ℃以內(nèi),1 h滴加完畢，有溶清現(xiàn)象.機械攪拌2 h.降溫至10 ℃，緩慢滴加58.5 g(0.375 mol) 1,3-溴氯丙烷，控制溫度在15 ℃以內(nèi)，滴加2 h，攪拌過夜(8～16 h)，生成白色沉淀.降溫到5 ℃，再向反應(yīng)液中緩慢滴加200 mL質(zhì)量分數(shù)10 %的鹽水，攪拌10 min，將反應(yīng)液加入1 000 mL 分液漏斗中，加入125 mL乙酸乙酯，萃取分層，下面水層再用125 mL乙酸乙酯萃取分層，合并2次乙酯層，用100 mL飽和氯化銨水溶液洗滌2次，減壓濃縮，得淡黃色油狀物99 g，摩爾收率99.9 %，質(zhì)量分數(shù)81.5 %(GC).

1.2.2 2-乙基-2-(3-羥丙基)丙二酸的合成

將上述得到的二酯物100 g加入到500 mL單口瓶中，再加入100 mL乙醇，攪拌溶解后，加入配制好的氫氧化鈉水溶液(50 g NaOH，100 g水).升溫，回流2 h.減壓蒸除乙醇，溶液有鹽析出，加入250 mL水，至鹽溶解.滴加105 mL濃鹽酸，控制溫度在0 ℃左右，攪拌過夜. 抽濾， 50 mL水洗， 50 ℃熱風干燥，得白色晶體二酸物55 g,兩步總摩爾收率77.8 %，質(zhì)量分數(shù)88.4 %(HPLC)，熔點(分解點)：117.5 ℃(文獻熔點115～120 ℃).干燥條件為熱風循環(huán)干燥.

1.2.3 1-乙基-2,3,4,6,7,12-六氫-1H-吲哚[2,3-a]喹嗪-5-鎓高氯酸鹽(烯胺)的合成 在1 000 mL干燥四口瓶中加入25 g色胺，37 g二酸物和250 mL二甲苯.升溫至134 ℃，機械攪拌2 h.然后冷卻至55 ℃，機械攪拌條件下滴加三氯氧磷50 mL.升溫至106 ℃，機械攪拌4 h.減壓蒸去二甲苯和過量的三氯氧磷，在水浴冷卻下,向殘余的液體中加入250 mL冰水，然后滴加質(zhì)量分數(shù)40 %的氫氧化鈉水溶液約113 mL，調(diào)至pH為12～13.加入300 mL二氯甲烷，分液，收集二氯甲烷層；水層加入250 mL水，加入二氯甲烷200 mL，分液，收集二氯甲烷層，合并有機相，用25 mL飽和食鹽水洗滌，減壓濃縮回收二氯甲烷得紅色油狀物.向紅色油狀物中加入110 mL 甲醇，在外浴-5 ℃條件下滴加高氯酸10.6 mL，析出黃色固體，-5 ℃條件下攪拌2 h， 抽濾，甲醇洗滌，得產(chǎn)品40 g， 摩爾收率72.9 %.經(jīng)過質(zhì)譜(圖1)和熔點方法確認結(jié)構(gòu)，LC-MS(Waters′ ACQUITY UPLC-Xevo TQ):M=253(見圖1)；熔點(SGW X-4顯微熔點儀)：175.5～177.8 ℃(文獻熔點174～178 ℃).

圖1 質(zhì)譜

2 結(jié)果與討論

烯胺的脫羧與環(huán)合是該工藝的難點和關(guān)鍵點，本文就脫羧溫度、三氯氧磷的用量、環(huán)合溫度對反應(yīng)收率及成品含量的影響進行考察和討論.

2.1 脫羧溫度的影響

其他反應(yīng)條件同1.2.3，考察脫羧溫度對反應(yīng)收率和成品含量的影響.由表1可知：隨著脫羧溫度的升高，烯胺的收率和含量逐漸升高，當脫羧溫度為134 ℃時達到最大值，隨著溫度的進一步升高，收率升高而含量降低.這是由于過高的溫度使部分產(chǎn)物碳化，因此，比較適宜的溫度為134 ℃.

表1 脫羧溫度對反應(yīng)收率和成品含量的影響

2.2 三氯氧磷用量的影響

其他反應(yīng)條件同1.2.3，考察三氯氧磷的用量對反應(yīng)收率和成品含量的影響.由表2可知：隨著三氯氧磷用量的增多，烯胺的收率和含量逐漸升高，當三氯氧磷的用量為色胺體積2倍時達到最大值，隨著三氯氧磷用量的進一步升高，收率和含量升高不明顯.考慮到三氯氧磷的后處理問題，比較適宜的三氯氧磷的用量為色胺體積的2倍.

表2 三氯氧磷的用量對反應(yīng)收率和成品含量的影響

2.3 環(huán)合溫度的影響

其他反應(yīng)條件同1.2.3，考察環(huán)合溫度對反應(yīng)收率和成品含量的影響.由表3可知：隨著環(huán)合溫度的升高，烯胺的收率和含量逐漸升高，當環(huán)合溫度為106 ℃時達到最大值，隨著溫度的進一步升高，收率和含量均降低，這是由于高溫條件下生成副產(chǎn)物.因此比較適宜的溫度為106 ℃.

表3 環(huán)合溫度對反應(yīng)收率和成品含量的影響

3 結(jié) 論

確定了一條合成長春西汀關(guān)鍵中間體烯胺的工藝路線，以乙基丙二酸二乙酯為起始原料，經(jīng)過加成、水解、脫羧、環(huán)合并加入色胺片段，構(gòu)建出長春西汀ABCD環(huán)前體化合物，對其關(guān)鍵步驟脫羧和環(huán)合的工藝條件進行研究和優(yōu)化，確定的最佳反應(yīng)條件為脫羧溫度134 ℃，三氯氧磷的用量為色胺的2倍體積，環(huán)合溫度為106 ℃.總摩爾收率56.7 %，質(zhì)量分數(shù)99.3 %(HPLC)，熔點175.5～177.8 ℃.該路線經(jīng)濟可行、工藝穩(wěn)定、收率較高、產(chǎn)品質(zhì)量好、適合大規(guī)模工業(yè)化生產(chǎn).

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