王 晶 邱江凱 王德才

(南京市第一中學(xué)，江蘇 南京 210001；*南京工業(yè)大學(xué)，江蘇 南京 211800)

鹽酸決奈達(dá)隆(Dronedarone hydrochloride,1)是賽諾菲-安萬(wàn)特用了近20年時(shí)間研發(fā)成功的一種新的抗心律失常藥物，2009年7月經(jīng)美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)批準(zhǔn)上市，適用于患有陣發(fā)性或持續(xù)性房顫或房撲患者。其化學(xué)結(jié)構(gòu)與治療房顫的標(biāo)準(zhǔn)藥物胺碘酮相似，作用機(jī)制相同，均為鉀離子通道阻滯劑。但在側(cè)鏈苯環(huán)的第 3和第5位上無(wú)碘原子，故無(wú)甲狀腺和肺毒性，是一種新型的、更安全有效的治療心律失常的藥物；鹽酸決奈達(dá)隆是目前經(jīng)臨床試驗(yàn)證明唯一顯示出能夠顯著降低房顫/心房撲動(dòng)患者發(fā)病率和死亡率的抗心律失常藥物，是過(guò)去20年里，抗心律失常藥物研發(fā)領(lǐng)域里具里程碑意義的創(chuàng)新新藥。因?yàn)榇饲斑€沒(méi)有一個(gè)藥物被證明能夠降低心律失?；颊叩乃劳雎?。鹽酸決奈達(dá)隆是第一個(gè)在美國(guó)被批準(zhǔn)上市的房顫和房撲治療新藥。是治療房顫和房撲使之迅速轉(zhuǎn)復(fù)為竇性心律的最佳藥物療法，因此是一種理想的治療心血管病藥物，具有廣闊的臨床應(yīng)用前景[1～3]。

文獻(xiàn)報(bào)道鹽酸決奈達(dá)隆的合成方法較多[1,4～11]，分別主要是以2-正丁基-3-(4-羥基苯甲?；?-5-硝基苯并呋喃(2)[4,5]、2-正丁基-5-硝基苯并呋喃[6,7]或2-正丁基-5-氨基苯并呋喃[8]為關(guān)鍵中間體經(jīng)3～5步反應(yīng)制得鹽酸決奈達(dá)??；在這些合成路線中以2為關(guān)鍵原料的合成方法較有工業(yè)化應(yīng)用前景[13]，文獻(xiàn)[13]報(bào)道以2為起始原料，與1-溴-3-氯丙烷進(jìn)行醚化反應(yīng)得到2-正丁基3-[4-(3-氯丙氧基)苯甲?；鵠-5-硝基苯并呋喃(3)，再利用Fe-NH4Cl將其還原成2-正丁基-3-[4-(3-氯丙氧基)苯甲?；鵠-5-胺基苯并呋喃(4)，再與甲基磺酰氯進(jìn)行甲磺酰胺化反應(yīng)得到2-正丁基-3-[4-(3-氯丙氧基)苯甲?；鵠-5-甲磺酰胺基苯并呋喃(5)，然后將之與二正丁胺進(jìn)行N-烴化反應(yīng)得到?jīng)Q奈達(dá)隆(6)，對(duì)6用氯化氫進(jìn)行成鹽反應(yīng)，得到1。該路線具有原料易得且便宜，工藝較穩(wěn)定，反應(yīng)總收率較高等特點(diǎn)，但還存在可能產(chǎn)生二甲磺酰胺化副產(chǎn)物和鐵泥污染及需使用氯化氫氣體等弊端。

[4～14]報(bào)道路線并作合理改進(jìn)，以2為起始原料，與1-溴-3-氯丙烷進(jìn)行醚化反應(yīng)得到3；再利用Pd/C催化氫化將3還原成4；4與甲基磺酰氯進(jìn)行甲磺酰胺化反應(yīng)得到5；然后將5與二正丁胺進(jìn)行N-烴化反應(yīng)得到6；6用鹽酸進(jìn)行成鹽反應(yīng)，得到1, 該工藝參考文獻(xiàn)[13,14]報(bào)道路線并作合理改進(jìn)，整個(gè)反應(yīng)原料易得且便宜，反應(yīng)條件溫和，操作方便，工藝穩(wěn)定，制得的產(chǎn)品純度高，易于工業(yè)化生產(chǎn)。合成路線如圖1所示：

圖1 鹽酸決奈達(dá)隆合成路線Fig 1 Synthetic route of Dronedarone hydrochloride

1 實(shí) 驗(yàn)

1.1 試劑

2-丁基-3-(4-羥基苯甲酰基)-5-硝基苯并呋喃(工業(yè)級(jí)，純度99.45%)，南京康滿林生物醫(yī)藥科技有限公司；鈀碳(5%，工業(yè)級(jí))，陜西瑞科新材料股份有限公司；1-溴-3-氯丙烷、丙酮、碳酸鉀、正己烷、乙酸乙酯、甲苯、乙醇、二氯甲烷、三乙胺、甲基磺酰氯、二正丁胺、濃鹽酸等均為化學(xué)純。

1.2 儀器

X4顯微熔點(diǎn)儀(溫度計(jì)未經(jīng)校正)；AV-500型核磁共振儀；TOF-MS質(zhì)譜儀。

1.3 實(shí)驗(yàn)步驟

1.3.12-正丁基-3-[4-(3-氯丙氧基) 苯甲?；鵠-5-硝基苯并呋喃(3)的制備[13,14]

向500 mL反應(yīng)瓶中加入200 mL丙酮、33.9 g (0.100 mol)2、15.2 g(0.110 mol)無(wú)水碳酸鉀、23.6 g (0.150)1-溴-3-氯丙烷，攪拌并升溫至回流反應(yīng)10 h， TLC跟蹤至原料反應(yīng)完全。結(jié)束反應(yīng)，將反應(yīng)液冷卻至30℃，過(guò)濾，用30 mL丙酮淋洗濾餅3次，洗滌液、濾液合并，減壓蒸餾至無(wú)餾分出現(xiàn)。降溫至30～40 ℃，加入100 mL正己烷，同時(shí)攪拌直至析出晶體，降溫至0～5 ℃，析出大量晶體。過(guò)濾，用20 mL正己烷淋洗濾餅，抽干，真空干燥得3，重39.8 g，收率95.7%。

1.3.22-正丁基-3-[4-(3-氯丙氧基)苯甲?；鵠-5-胺基苯并呋喃(4)的制備

向500 mL氫化反應(yīng)釜中加入39.5 g(0.095 0 mol)3溶于120 mL乙酸乙酯的溶液，加入3.95 g 5%鈀炭(濕重)，再加入40 mL的乙酸乙酯，于氫壓約0.20 Mpa、溫度約50 ℃，攪拌反應(yīng)3 h， TLC跟蹤至原料反應(yīng)完全。結(jié)束反應(yīng)，過(guò)濾，洗、濾液合并。水浴減壓蒸餾至基本無(wú)餾分。加入30 mL甲苯和120 mL正己烷，冷卻，攪拌析晶。內(nèi)溫降至0～10℃，析出大量固體，過(guò)濾，用30mL正己烷淋洗濾餅，抽干，真空干燥得4，重36.3 g，收率99.0%。

1.3.32-正丁基-3-[4-(3-氯丙氧基) 苯甲?；鵠-5-甲磺酰胺基苯并呋喃(5)的制備[13]

在500 mL反應(yīng)瓶中加入35.9 g(0.093 0 mol)4和150 mL二氯甲烷，冷卻至-10～-5 ℃。加入12.8 g(0.112 mol)甲磺酰氯，控制溫度在-10～0 ℃，緩慢滴加10.3 g(0.102 mol)三乙胺于100 mL二氯甲烷的溶液，TLC跟蹤至原料反應(yīng)完全。加入100 mL水，攪拌，并升溫至室溫，靜置，分液；有機(jī)層加入20 g無(wú)水硫酸鈉干燥，過(guò)濾，濾液減壓蒸餾至無(wú)餾分出現(xiàn)。加入50mL乙酸乙酯，加熱溫度升至75～80 ℃，濃縮液全部溶解，滴加正己烷約100 mL，停止加熱，降至室溫，再緩慢降至0～5 ℃，攪拌析晶，抽濾，濾餅用乙酸乙酯∶正己烷=1∶4的混合溶劑20 mL進(jìn)行洗滌，抽干，45～50 ℃真空干燥箱干燥8 h，得灰白色固體5，重37.5 g，收率86.9%。

1.3.4鹽酸決奈達(dá)隆(1)的制備

在500 mL反應(yīng)瓶中加入37.1 g(0.080 mol)5，加入62.0 g(0.480)二正丁胺。攪拌下加熱溶解并升溫至100 ℃，保溫反應(yīng)約6 h后， TLC跟蹤至原料反應(yīng)完全，停止加熱。冷卻至室溫，加入100 mL水。加入150 mL二氯甲烷，攪拌5 min，靜置、分液，有機(jī)層加入15 g硅膠(300～400目)，攪拌至少1 h。過(guò)濾，用約50 mL二氯甲烷淋洗濾餅，合并洗、濾液，將其轉(zhuǎn)移至1 000 mL的反應(yīng)瓶中，攪拌，將內(nèi)溫降至-10～-5 ℃?？刂茰囟?10～0 ℃，緩慢滴加2 mol/L稀鹽酸約250 mL，滴加完畢后，控制溫度-10～0 ℃，攪拌反應(yīng)1 h。靜置，分液，有機(jī)層每次用150 mL水洗3次，有機(jī)層加入30 g無(wú)水硫酸鈉攪拌干燥2 h。過(guò)濾，濾液減壓蒸至基本無(wú)餾分。加入70 mL二氯甲烷，加熱、攪拌至濃縮液溶清，再加入180 mL丙酮，冷卻，內(nèi)溫降至0～5 ℃，攪拌析晶。繼續(xù)冷卻析晶1 h，過(guò)濾，用60 mL丙酮分次淋洗濾餅，抽干，經(jīng)真空干燥得白色固體1，熔點(diǎn)142.5～143 ℃(文獻(xiàn)[4]143℃)，重40.7 g，收率85.8%。經(jīng)HPLC檢測(cè)純度為99.85%。

2 結(jié)果與討論

2.1 終產(chǎn)物鹽酸決奈達(dá)隆的結(jié)構(gòu)確證

2.1.1核磁共振圖譜解析

1H NMR (500 MHz， DMSO-D6)δ: 11.00 (br,s、1H) ，9.66 (s、1H) ， 7.80(d、2H、J=8.5)，7.62(d、1H、J=9.0)，7.31(d、1H、J=2.0)，7.25(dd、1H、J=9.0、2.0)，7.11(d、2H、J=8.5)，4.24(t、2H、J=6.0)，3.23(m、2H)，3.06(m、4H)，2.90(s、3H)，2.82(t、2H、J=7.5)，2.22～2.27(m、2H)，1.63～1.74(m、6H)，1.34(六重峰、4H、J=7.5)，1.25(六重峰、2H、J=7.5)，0.92(t、6H、J=7.5)，0.81(t、3H、J=7.5)。13CNMR(125MHz，DMSO-D6)δ:189.11，164.52，162.11，150.25，134.22，131.28，131.08，127.15，118.81，116.30，114.41，113.20，111.48，65.27，51.58，48.66，38.54，29.32，27.09，24.74，22.76，21.51，19.39，13.41，13.28。

2.1.2質(zhì)譜解析

用TOF-MS質(zhì)譜儀測(cè)定產(chǎn)物的高分辨ESI+圖譜，樣品的高分辨質(zhì)譜圖顯示其準(zhǔn)分子離子峰為557.3063，為(M-HCl+H)+峰，對(duì)應(yīng)的分子式為C31H45N2O5S，與決奈達(dá)隆(C31H44N2O5S)分子式吻合，說(shuō)明樣品的分子式為C31H45ClN2O5S，這與鹽酸決奈達(dá)隆的分子式吻合。

2.2 討論

第一步反應(yīng)采用將起始原料2與1-溴-3-氯丙烷、縛酸劑一鍋法混合反應(yīng)，與已有工藝相比較縮短了反應(yīng)時(shí)間，簡(jiǎn)化了反應(yīng)步驟，反應(yīng)的析晶方式上采用一種獨(dú)特的析晶方式，使析出的晶體，粒徑均一，避免了原工藝析晶時(shí)不規(guī)則塊狀固體產(chǎn)生的現(xiàn)象，有利于工業(yè)化生產(chǎn)放大。第二步反應(yīng)原工藝用鐵粉還原硝基不僅需要高溫，消耗大量的金屬鐵，而且產(chǎn)生的大量鐵泥極易污染環(huán)境，不適合工業(yè)化生產(chǎn)，所以本項(xiàng)目采取了新的金屬催化氫化的還原方法，這種方法較鐵粉還原硝基來(lái)說(shuō)更加清潔環(huán)保，產(chǎn)物的收率更高，純度也更好，并且使用的金屬鈀也能多次回收利用，大大節(jié)省了成本。第三步甲基磺酰化反應(yīng)上采用新的投料方式，十分有效地控制了甲磺酰胺化雙取代雜質(zhì)的生成，使甲磺?；p取代的雜質(zhì)含量控制在1.0%以下，大大提高了產(chǎn)物的純度；第四步N-烴化反應(yīng)按照文獻(xiàn)的工藝描述制得的決奈達(dá)隆(游離堿)是必須通過(guò)硅膠柱層析的方法才能得到的，且收率偏低，不適合工業(yè)化生產(chǎn)?，F(xiàn)有工藝在胺化反應(yīng)的后處理上采取了大膽的創(chuàng)新，就是N-烴化反應(yīng)后不需純化，而是直接與鹽酸進(jìn)行成鹽反應(yīng)得到?jīng)Q奈達(dá)隆鹽酸鹽，成鹽后再采取一些簡(jiǎn)單的處理方法得到鹽酸決奈達(dá)隆粗品，經(jīng)進(jìn)一步精制得到鹽酸決奈達(dá)隆純品。

3 結(jié) 論

改進(jìn)后的工藝起始原料廉價(jià)易得，反應(yīng)條件溫和，操作簡(jiǎn)便，綠色環(huán)保，制得的產(chǎn)品純度高，總收率可達(dá)70.6%，適合于工業(yè)化放大。

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