占 垚 牟成建 黃文靜 譚超蘭 張丹丹 王潤南 張珍明,2 李樹安,2

(1.淮海工學(xué)院化工學(xué)院，江蘇 連云港 222005；2.江蘇省海洋資源開發(fā)研究院，江蘇 連云港 222005)

鹵代喹啉的合成方法研究進展

占 垚1牟成建1黃文靜1譚超蘭1張丹丹1王潤南1張珍明1,2李樹安1,2

(1.淮海工學(xué)院化工學(xué)院，江蘇 連云港 222005；2.江蘇省海洋資源開發(fā)研究院，江蘇 連云港 222005)

鹵代喹啉及衍生物具有良好的抗菌、抗腫瘤、抗結(jié)核等生物活性，在醫(yī)藥和農(nóng)藥等領(lǐng)域都有廣泛的應(yīng)用。本文綜述了鹵代喹啉的環(huán)合、直接鹵代和間接取代等合成方法進展。

鹵代喹啉 合成方法 生物活性 綜述

喹啉類衍生物是重要的有機物中間體，在藥物制造、染料工業(yè)、化學(xué)分析等領(lǐng)域都有很廣泛的應(yīng)用。特別是鹵代喹啉化合物，具有高效的抗菌、抗瘧、HIV-1整合酶抑制等生物活性，常被用于藥物篩選和藥物設(shè)計，是當今的研究熱點之一。較早用于抗瘧的藥物有氯喹，且依然是目前主要的抗瘧藥之一；孟魯斯特鈉用于治療支氣管哮喘；含氟的喹諾酮類藥物常用于腸道、呼吸道等感染的治療；喹碘仿和雙碘喹啉主要用于治療慢性阿米巴痢疾及無癥狀排包囊；貝達喹啉是新上市的抗結(jié)核藥物。二氯喹啉酸是防除稻田稗草的特效選擇性除草劑；解草酯可用作緩解除草劑藥害的補救藥劑[1]。以上所述的重要藥物是喹啉環(huán)上分別引入氟、氯、溴和碘原子得到的衍生物。眾所周知，由于喹啉環(huán)親電取代活性相對較低，在喹啉環(huán)上引入鹵原子并非易事。但因鹵代喹啉化合物具有重要的生物活性，許多學(xué)者致力于研究鹵代喹啉的合成方法，取得了豐富成果，如圖1所示。本文主要綜述鹵代喹啉的環(huán)合、直接鹵代、間接取代等合成方法研究進展。

1 環(huán)合法

傳統(tǒng)喹啉衍生物的環(huán)合法有Skraup、Doebner-Miller、Combes、Conrad-Limpach-Knorr和Friedl?nder合成法等。這些合成方法一般是取代苯胺和醛或酮發(fā)生縮合反應(yīng)形成喹啉環(huán)。只要苯胺分子上有鹵原子就能得到5～8位的鹵代喹啉衍生物。

圖1 鹵代喹啉的合成方法Fig 1 synthesis methods of haloquinolines

1.1 Doebner-Miller合成法

Matsugi[2]等以氟代苯胺為底物，通過Doebner-Miller合成法，利用兩相反應(yīng)體系，實現(xiàn)喹啉衍生物的高效合成，產(chǎn)率可達70%～80%。研究發(fā)現(xiàn)在有機相和含水酸相組成的兩相溶劑系統(tǒng)中的Doebner-Miller反應(yīng)，能有效降低醛的聚合，產(chǎn)物易于分離。

Tinsley[3]等以苯胺和三溴丙醛為原料制備3-溴喹啉，加熱3 h，產(chǎn)率為65%～80%。反應(yīng)產(chǎn)率受苯胺的取代基結(jié)構(gòu)影響，苯胺的鄰位和對位上有給電子取代基時，產(chǎn)率顯著提高。

1.2 Friedl?nder合成法

以鄰?；桨放cα位有活潑亞甲基的醛或酮在酸或堿催化下，進行縮合得喹啉衍生物。Venkatesan[4]等，以2-氨基-5-氯苯甲醛為原料制備6-氯喹啉-3-羧酸甲酯，在THF溶劑中，選取p-TsOH為催化劑，反應(yīng)溫度為80℃，反應(yīng)時間為17 h，產(chǎn)率為71%。Hu[5]等也做過類似研究，用2-乙?；拎ぬ娲?,3-二甲氧基丙酸甲酯進行Friedl?nder縮合，得6-溴喹啉產(chǎn)物，產(chǎn)率為65%。

1.3 以炔類化合物為原料的制備法

近年來，炔基化合物用于構(gòu)筑喹啉的研究比較活躍。炔基化合物與酮相比，有特異的優(yōu)勢，在構(gòu)筑喹啉環(huán)的同時可以引入鹵素原子，炔類化合物可以分為兩類：炔基連接在氨基上或炔基直接與苯環(huán)相連。通過加成環(huán)化反應(yīng)可以得到2～4位的鹵代喹啉衍生物。

Dubrovskiy[6]等以N-(3-苯基-2-丙炔基)苯胺為原料和碳酸氫鈉混合，室溫下攪拌20 min后，將碘溶于乙腈，滴加入反應(yīng)混合物中，60℃下反應(yīng)4 h，產(chǎn)率可達到70%左右。

Reddy[7]等研究了通過1-(2-氨基乙基)-2-炔-1-醇親電環(huán)化快速有效獲得鹵代喹啉的方法。發(fā)現(xiàn)在I2，NIS和ICl三種親電碘源中，I2能更有效地用于合成3-碘喹啉。二氯甲烷為溶劑，室溫下反應(yīng)20 min，產(chǎn)率達到74%。

Isobe[8]等同樣以鄰氨基苯炔化合物為原料，經(jīng)新型鈀催化劑催化，得到4-氯-2-三氟甲基喹啉衍生物。選取TBAC為氯化物添加劑，反應(yīng)溫度30℃，反應(yīng)時間5 h左右。該反應(yīng)的轉(zhuǎn)化率大于99%，產(chǎn)率為84%。Mitamura[9]等以異氰基替換氨基，與碘反應(yīng)來實現(xiàn)2,4-二碘喹啉的合成，產(chǎn)率為56%～86%。苯環(huán)上取代基團不同，對產(chǎn)率的影響較大。如TMS基團的位阻影響，則產(chǎn)率極低。Tummatorn[10]等致力于研究區(qū)域選擇法合成鹵代喹啉，通過芳基甲基疊氮化物產(chǎn)生的N-芳基亞銨離子與溴乙炔基苯之間的[4+2]環(huán)加成，實現(xiàn)3-溴喹啉衍生物的區(qū)域選擇性合成。該類反應(yīng)最高產(chǎn)率為72%，相應(yīng)的喹啉衍生物都可以在無金屬催化條件下獲得。

1.4 其他環(huán)合方法

Venkanna[11]等以乙酰苯胺衍生物三氯三嗪試劑(TCTA/DMF)在超聲波輔助條件下進行反應(yīng)，合成2-氯-3-甲?；?。產(chǎn)率受乙酰苯胺類化合物的結(jié)構(gòu)影響，其中以2-氯-乙酰苯胺產(chǎn)率最高，可達92%。超聲條件輔助下可以減少反應(yīng)時間，且不影響產(chǎn)率。

Campos[12]等以3-氨基-2-鹵-2-烯亞胺為原料在適當?shù)母稍锶軇┘妆饺芤褐?，在常溫，氬氣保護下，用中壓汞燈照射，反應(yīng)時間為3 h左右。氯代衍生物的產(chǎn)率可達95%以上。

Anczkiewicz[13]等的研究中指出，由硝基芳烴和烯丙基砜合成喹啉的這類反應(yīng)產(chǎn)率似乎與是否存在與硝基相鄰的取代基是相關(guān)的。苯環(huán)上無取代基的情況下，只能形成產(chǎn)物的混合物，而當反應(yīng)物為2,4-二鹵代硝基芳烴時則能給出稍好的產(chǎn)率。

2 直接鹵代法

喹啉環(huán)有致活基団如羥基、甲氧基和氨基等，通過直接鹵化或者氧鹵化反應(yīng)得到鹵代喹啉衍生物。Chen[14]等在無金屬催化，無額外的氧化劑和添加劑的條件下，以N-(喹啉-8-基)丁酰胺為原料，在水中選取NBS為鹵化試劑，反應(yīng)溫度為25℃，產(chǎn)率可達到96%。

沒有致活基團的喹啉化合物，反應(yīng)活性低，很難直接引入鹵原子。有關(guān)這方面的研究吸引了一些學(xué)者的關(guān)注。Sun[15]等研究喹啉直接碘化反應(yīng)，DCE是最佳溶劑，同碘分子和TBHP在120 ℃下反應(yīng)24 h，產(chǎn)率為89%。

傳統(tǒng)上，由喹啉-N-氧化物轉(zhuǎn)化為鹵化物通常使用SOX2，POX3或PX5等鹵化劑。近年來人們致力于研究更為綠色的合成方法，如Qiao[16]等已經(jīng)研究了新的氯化方法，PPh3/Cl3CCN為氯化試劑，產(chǎn)率可以達到83%。

3 間接取代法

間接取代方法常見的是反應(yīng)物先由強堿奪取相應(yīng)位上的氫，得到中間體有機金屬化合物后，再與親電試劑反應(yīng)生成鹵代喹啉。如Blakemore[17]等，以7-羥基喹啉衍生物為原料，在-78℃碘的THF溶液中反應(yīng)，得到8-碘喹啉衍生物，產(chǎn)率達到65%。

Bennacef[18]等研究二鹵代-2-苯基-喹啉-4-甲酰胺衍生物的合成，應(yīng)用于NK-3受體(速激肽受體)配體。由6-氟喹啉衍生物為原料合成二鹵代化合物，在此反應(yīng)中產(chǎn)率達到78%。Bennacef[19]等將(S)-N-(1-苯基丙基)-2-苯基喹啉-4-甲酰胺與絡(luò)合物n-BuLi/TMEDA的THF溶液，在-60℃下反應(yīng)5 h，選擇性地在喹啉環(huán)的3位上發(fā)生反應(yīng)。隨后在-60℃下與親電子試劑(I2，CBr4，C2Cl6)反應(yīng)1 h得到相應(yīng)的喹啉衍生物，產(chǎn)率為59%～74%。

?kten[20]等以四氫喹啉為反應(yīng)物，在遮光條件下，反應(yīng)3 h，得到產(chǎn)物3,6,8-三溴喹啉。

4 結(jié) 論

由于鹵素元素在喹啉化合物的生物活性中起關(guān)鍵性作用，所以鹵代喹啉合成方法的研究具有重要的意義。2～4位的鹵代喹啉可以使用鹵素取代的丙烯醛衍生物和苯胺通過Skraup、Doebner-Miller反應(yīng)得到。2-或4-位鹵代喹啉用PCl3或者PCl5和2-、4-喹諾酮加熱獲得。使用鹵素取代的苯胺衍生物通過Skraup、Doebner-Miller、Combes、Conrad-Limpach-Knorr和Friedl?nder等方法可以合成5～8位鹵代喹啉。喹啉和溴或碘反應(yīng)能得到3-溴喹啉或3-碘喹啉，直接鹵代往往得到不到其他位置鹵代喹啉。然而，喹啉環(huán)直接鹵代得到區(qū)域選擇性好、收率高，易于分離的鹵代喹啉是我們追求的目標。

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ResearchProgressonSynthesisMethodofHaloquinolines

Zhan Yao1Mou Chenjian1Huang Wenjing1Tan Chaolan1Zhang Dandan1Wang Runnan1Zhang Zhenming1,2Li Shuan1,2

(1.School of Chemical Engineering & Technology, Huaihai Institute of Technology, Jiangsu Lianyungang 222005；2.Jiangsu Institute of Marine Resources, Jiangsu Lianyungang, 222005)

Haloquinoline derivatives compounds have good antibacterial, antitumor, anti-tub-erculosis and other biological activity, which were widely used in the field of medicine a-ndpesticides. It was emphasized on the synthetic methods of haloquinoline derivatives, such as cyclization, directive halogenations and halogen substitution.

Haloquinoline Synthesis Biological activity Review

10.16597/j.cnki.issn.1002-154x.2017.03.009

2017-02-18

連云港市科技局產(chǎn)業(yè)前瞻與共性關(guān)鍵技術(shù)(CG1613)；連云港市工業(yè)攻關(guān)項目(CG1508)；國家海洋公益性行業(yè)科研專項(201305007)；淮海工學(xué)院博士啟動基金(KQ16001)；江蘇省六大人才高峰資助項目(2009年、2013年)；江蘇省海洋資源開發(fā)研究院科研項目(JSIMR201409)。

占垚(1992～)，女，碩士在讀，研究方向為藥物中間體合成。張珍明(1964～)，女，教授，博士，碩士生導(dǎo)師。從事藥物合成和綠色有機合成研究。E-mail address:zhenming_zhang@163.com