張 亮,楊 燕,丁紅梓,周秋云,王 潔*

(1.東南大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬南京胸科醫(yī)院藥學(xué)部,南京 210029；2.東南大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬南京胸科醫(yī)院結(jié)核科,南京 210029)

結(jié)核病是由結(jié)核分枝桿菌引起的傳染病[1]。隨著生活習(xí)慣和社會環(huán)境的改變,結(jié)核病的好發(fā)部位與以往相比也出現(xiàn)了差異。氣管支氣管結(jié)核(end bronchi tuberculosis,EBTB)的發(fā)病率越來越高[2-5]。EBTB是支氣管、支氣管黏膜和黏膜下層受到結(jié)核菌侵犯而發(fā)生的一種疾病。由于黏膜內(nèi)血流循環(huán)不充分,全身治療方式難以達到需要的治療質(zhì)量濃度,而隨意增加給藥劑量會增高不良反應(yīng)發(fā)生率。霧化吸入是一種較好的局部給藥方式,在呼吸機相關(guān)性肺炎(VAP)的研究領(lǐng)域有報道全身用藥聯(lián)合霧化吸入可增強抗生素的治療效果[6-7]。本研究測定靜脈輸注聯(lián)合霧化吸入阿米卡星EBTB者的血液和呼吸道分泌物中藥物質(zhì)量濃度,并觀察其療效。

1 資料與方法

1.1一般資料 選取本院收治的38例EBTB患者為對象。所有受試者：(1)通過影像學(xué)檢查和微生物學(xué)檢查,符合相關(guān)的診斷標準[8]；(2)男性20例,女性18例；中位年齡26.2±5.7歲；(3)血清谷丙轉(zhuǎn)氨酶中位水平9.6±3.7 μg·mg-1；肌酐中位水平78.4±16.3 μg·mg-1；(4)初始治療采用2-HREZ-4HR聯(lián)合阿米卡星的方案；(5)評估氣道分泌物量>2 mL/4 h；(6)排除妊娠或哺乳期婦女。隨機分為聯(lián)合霧化吸入(觀察組) 和全身給藥組(對照組),各19例。2組患者一般資料比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05),具有可比性。本研究通過醫(yī)院倫理委員會同意,為立項課題,所有患者對于治療方案均簽署知情同意書。

1.2方法

1.2.1治療方法 (1)觀察組給予霧化吸入和全身靜脈滴注阿米卡星(山東方明藥業(yè)集團股份有限公司,批號1506158)：阿米卡星200 mg加入5 mL生理鹽水中霧化吸入,每日1次,平均霧化時間為22.5±6.9 min；阿米卡星200 mg加入250 mL生理鹽水中靜脈滴注,每日1次,平均滴注時間為74.8±10.2 min。(2)對照組給予全身靜脈滴注阿米卡星：200 mg阿米卡星加入250 mL生理鹽水中靜脈滴注,每日1次,平均滴注時間為76.3±8.3 min。

1.2.2采樣及檢測方法 (1)取樣時間：取治療后0,2,4,8,12和24 h 各時段的痰液及血液樣本；(2)痰液取樣及檢驗：先用漱口溶液漱口,清除口腔內(nèi)細菌后,深呼吸數(shù)次后用力咳出氣管深處的痰液于無菌集痰器內(nèi)；稱取痰液樣品200 mg,加入生理鹽水2 mL進行勻漿,吸取勻漿液1 mL,渦旋2 min，混勻,以12 000 r ·min-1離心2 min,取上清液500 μL，與等體積水混勻后,進樣100 μL，外標法進行檢測。(3)血液取樣及檢驗：經(jīng)外周靜脈留置管取血樣2 mL,置于-80 ℃待檢；取血漿樣品300 μL,渦旋混勻2 min,加乙腈700 μL,渦旋混合3 min,以16 000 r·min-1離心5 min,取上清液，0.45 μm 濾膜過濾,進樣100 μL檢測。

1.2.3療效評價 (1)評價標準：經(jīng)過治療后,患者的臨床癥狀消失、支氣管黏膜充血或水腫消失,為顯效；患者的臨床癥狀有明顯好轉(zhuǎn),且支氣管黏膜的水腫有明顯好轉(zhuǎn),為有效；患者的臨床癥狀沒有好轉(zhuǎn)或持續(xù)惡化,為無效。(2)痰菌轉(zhuǎn)陰情況療效評價標準：經(jīng)過治療后,痰菌轉(zhuǎn)陰,且支氣管黏膜的潰爛或水腫得到明顯的改善、氣管環(huán)清晰,為顯效。經(jīng)過治療后,痰菌轉(zhuǎn)陰,且支氣管黏膜的潰爛或水腫等有所好轉(zhuǎn),為有效。經(jīng)過治療后,痰菌為陽性,且支氣管黏膜的潰爛或水腫等沒有好轉(zhuǎn)或持續(xù)惡化,為無效。

2 結(jié)果

2.12組患者血液和痰液中阿米卡星質(zhì)量濃度 2組患者血液中阿米卡星的質(zhì)量濃度差異無統(tǒng)計學(xué)意義。峰質(zhì)量濃度出現(xiàn)在靜脈滴注結(jié)束后,谷質(zhì)量濃度出現(xiàn)在第24 h。2組痰液中阿米卡星的質(zhì)量濃度差異有統(tǒng)計學(xué)差異(P<0.05)。觀察組峰質(zhì)量濃度出現(xiàn)在霧化結(jié)束后,谷質(zhì)量濃度出現(xiàn)在第8 h。對照組峰質(zhì)量濃度出現(xiàn)在第2 h,24 h后的質(zhì)量濃度低于檢測限。見表1。

表1不同給藥途徑阿米卡星藥物質(zhì)量濃度

Tab.1 The concentration of amikacin in different routes of administration (n=19,±s)

2.22組治療效果比較 觀察組總有效率明顯優(yōu)于對照組，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。見表2。

表2觀察組與對照組患者治療效果

Tab.2 The therapeutic effect of observation group and control group (n=19)

2.32組痰菌陰轉(zhuǎn)情況對比 觀察組在治療1,2和3個月后的痰陰轉(zhuǎn)情況均優(yōu)于對照組,差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。見表3。

表3觀察組和對照組患者痰菌陰轉(zhuǎn)情況

Tab.3 The sputum negative rotation of observation group and control group (n=19)

3 討論

據(jù)不完全統(tǒng)計,肺結(jié)核患者中有30%～40%合并有EBTB[9-11]。EBTB的治療一般采用常規(guī)的標準抗結(jié)核治療方式。但由于EBTB病灶內(nèi)的循環(huán)和血運很差,藥物無法滲透,在局部不能形成有效的殺菌質(zhì)量濃度。研究表明,EBTB單純?nèi)硭幬锘熀笸z留不同程度的不可逆性氣管或支氣管瘢痕狹窄[12],最終造成肺部反復(fù)感染、肺不張、繼發(fā)性支氣管擴張甚至肺毀損等。因此,增加局部治療是提高這類患者療效的有效途徑[13-14]。

阿米卡星是WHO推薦的第二組抗結(jié)核藥。阿米卡星對病灶組織的穿透性不足,若全身用藥時加大劑量,會增加腎毒性、耳毒性與聽力下降等不良反應(yīng)的發(fā)生率[15-16]。霧化吸入使藥物可與局部組織直接接觸,理論上希望在不顯著改變?nèi)硌庂|(zhì)量濃度的情況下使局部藥物質(zhì)量濃度顯著增高,直接增強殺菌效果,從而增強療效[17-19]。

研究表明,觀察組患者痰液中藥物在給藥完成后即達到峰質(zhì)量濃度,且可以維持數(shù)小時,谷質(zhì)量濃度沒有超過腎功能減退或聽力下降的藥物質(zhì)量濃度；對照組患者藥物峰質(zhì)量濃度值遠小于觀察組,且小于阿米卡星常見的MIC值[20]。2組患者的血藥質(zhì)量濃度差異無統(tǒng)計學(xué)意義。說明霧化吸入的阿米卡星在常規(guī)劑量范圍內(nèi)是安全的。從療效來看,觀察組治療總有效率高于對照組。支氣管鏡下有效情況比較,觀察組患者不同時期治療的總有效率均高于對照組患者。觀察組不同治療時期痰菌陰轉(zhuǎn)率均高于對照組。

結(jié)果表明,在全身治療的基礎(chǔ)上,對EBTB患者加用霧化吸入阿米卡星不僅能提高治療的總有效率,還能促進患者的痰菌陰轉(zhuǎn),減少患者在治療中的痛苦。

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