孫 濤,楊蒙蒙,楊 鵬,鄭 瑤,張 琰

(第四軍醫(yī)大學(xué)唐都醫(yī)院藥學(xué)部,西安 710038)

自20 世紀(jì)90 年代以來,萬古霉素一直被國際抗生素專家譽(yù)為“人類對付頑固性耐藥菌株的最后一道防線”,通常只在常用抗菌藥物無效時才應(yīng)用,特別是用于耐甲氧西林金黃色葡萄球菌(MRSA)引起的感染,但萬古霉素的個體差異大,不良反應(yīng)多[1-3]。

肝臟是身體內(nèi)的重要代謝器官,在藥物分解代謝過程中發(fā)揮著重要作用[4]。同時,藥物也可以引起肝損傷[5]。據(jù)WHO統(tǒng)計,藥物性肝損傷已成為全球第5位人類死亡原因[6],據(jù)統(tǒng)計，我國由藥物導(dǎo)致肝損傷患者占肝病患者的l%～5%，占急性肝炎患者的10%，占暴發(fā)性肝衰竭患者的13%～30%[7-8]。目前已有臨床案例報道萬古霉素誘導(dǎo)了肝損傷[9],本文通過對我院近一年內(nèi)1 083名使用萬古霉素的住院患者進(jìn)行回顧性調(diào)查,統(tǒng)計并分析其中發(fā)生肝功能異常患者的用藥情況,為促進(jìn)萬古霉素的合理用藥提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1調(diào)查對象 從我院HIS系統(tǒng)中調(diào)取2015年8月～2016年7月使用萬古霉素住院患者病例1 083份。

1.2數(shù)據(jù)采集 在抽取的病例中,統(tǒng)計患者的基本情況,包括患者的年齡、性別、體質(zhì)量、疾病或癥狀名稱和萬古霉素的使用情況。

1.3肝功能檢查方法 采用國際臨床化學(xué)聯(lián)合會(IFCC)推薦的谷丙轉(zhuǎn)氨酶(ALT)和谷草轉(zhuǎn)氨酶(AST)檢測標(biāo)準(zhǔn)程序檢測ALT和AST活性。

1.4萬古霉素導(dǎo)致肝功能異常 患者篩選標(biāo)準(zhǔn)：①肝功能異常前有明確的萬古霉素使用；②用藥后肝功能檢查ALT或AST單項升高,而其中有一項超過正常上限的2倍；③排除甲、乙、丙、丁、戊型肝炎,巨細(xì)胞病毒性肝炎,EB病毒性肝炎,酒精性肝炎,脂肪肝等；④排除心功能不全或其他原因所致肝損傷；⑤原有病毒性肝病史或肝炎病毒血清學(xué)標(biāo)志陽性者,用藥前無癥狀且肝功能正常；⑥根據(jù)肝功能異常發(fā)生的時間、程度、轉(zhuǎn)歸判斷肝功能異常與萬古霉素的關(guān)系。

2 結(jié)果

2.1患者一般情況 總病例數(shù)為1 083份,剔除103份無效病例,有效病例為980份?；颊吣行远嘤谂?按照人數(shù)以年齡分段劃分從多到少依次為中年、青年、老年、兒童、少年,見表1；按照人數(shù)以感染部位劃分由多到少依次為肺部、腦部、關(guān)節(jié)、腹部、血液、其他,見表2。

表1使用萬古霉素患者的信息

Tab.1 The information of patients administrated vancomycin

性別例數(shù)年齡段兒童(<7歲)少年(≥7～<18歲)青年(≥18～<41歲)中年(≥41～<66歲)老年(≥66歲)男6863525126378122女2943386214348

表2使用萬古霉素患者的主要感染部位

Tab.2 The main infection sites of patients administrated vancomycin

性別部位肺部腦部關(guān)節(jié)腹部血液其他男25123670564125女100955225218

2.2患者給藥情況 患者均按照鹽酸萬古霉素說明書規(guī)定的用法用量使用,根據(jù)年齡、體質(zhì)量和癥狀適量增減。成人一般給藥劑量為500 mg,8 h，或1 g,12 h；老年患者500 mg,12 h，或1 g,24 h；兒童、嬰兒每日40 mg·kg-1,分2～4次靜脈滴注；新生兒每次給藥量為10～15 mg·kg-1,出生1周內(nèi)的新生兒每12 h給藥1次,出生1 周～1月的新生兒每8 h給藥1次。每次靜脈滴注時間都在60 min以上,給藥持續(xù)時間為8.32±2.96 d。

2.3發(fā)生肝功能異?；颊咭话闱闆r 980名患者中，有13名肝功能發(fā)生異常,總發(fā)生率為1.33%,男性多于女性；按照人數(shù)以年齡分段劃分：中年>青年>老年=兒童>少年,見表3；按照人數(shù)以感染部位劃分：肺部>腦部>關(guān)節(jié)=腹部>血液=其他,見表4。

表3萬古霉素導(dǎo)致肝功能異常患者的信息

Tab.3 The information of patients with liver dysfunction induced by vancomycin

性別例數(shù)年齡段兒童(<7歲)少年(≥7～<18歲)青年(≥18～<41歲)中年(≥41～<66歲)老年(≥66歲)男811231女510121發(fā)生率/%1.332.943.031.600.961.18

表4萬古霉素導(dǎo)致肝功能異?；颊叩闹饕腥静课?/p>

Tab.4 The main infection sites of patients with liver dysfunction induced by vancomycin

項目肺部腦部關(guān)節(jié)腹部血液其他男521000女310100發(fā)生率/%2.280.910.821.2300

2.4發(fā)生肝功能異常患者AST和ALT變化 13名發(fā)生肝功能異常的患者,靜脈滴注萬古霉素前AST(29.09±11.12 U·L-1)和ALT(30.64±12.80[(U·L-1])活性均為正常水平,AST/ALT為0.98±0.23。正常給藥劑量持續(xù)靜脈滴注萬古霉素6.27±2.14 d,在滴注5.55±2.25 d發(fā)生肝功能異常,AST(85.18±50.77 U·L-1)和ALT(141.00±86.26 U·L-1)顯著升高(P<0.01),ALT活性的升高程度超過AST,AST/ALT為0.85±0.75。停止使用萬古霉素后5.15±1.29 d,所有患者的AST(37.55±27.79 U·L-1)和ALT(47.09±26.56 U·L-1)活性均下降,AST/ALT為0.82±0.46,除有2名患者外,其余患者均恢復(fù)正常,見圖1。

圖1萬古霉素導(dǎo)致肝功能異?；颊吒喂δ艿慕?jīng)時變化

A.萬古霉素導(dǎo)致轉(zhuǎn)氨酶活性；B.AST/ALT比率變化。與給藥前比較* *P<0.01。

Fig.1 The ongoing changes of liver function in the patients with liver dysfunction induced by vancomycin

A.the changes of transaminase activity induced by vancomycin；B.the rate of AST/ALT.* *P<0.01 vs before administration.

3 討論

萬古霉素是鏈霉菌屬衍生的三環(huán)糖肽類抗生素,主要作用機(jī)制為抑制細(xì)菌RNA合成,阻礙細(xì)菌細(xì)胞壁的形成,從而改變其通透性,以達(dá)到殺菌目的,對多種耐藥性細(xì)菌均有良好的殺菌效果[10]。近年來由于MRSA、耐甲氧西林表皮葡萄球菌(MRSE)的感染增加,又發(fā)現(xiàn)難辨梭菌(CD)是形成抗生素相關(guān)性的偽膜性腸炎的主要病因,使得萬古霉素的應(yīng)用日漸增多[1]。我院幾乎所有臨床科室均有萬古霉素的使用,但主要是在呼吸內(nèi)科、腦外科、骨科和血液科使用,這可能與這些科室G+感染的概率較高有關(guān)。

萬古霉素雖然臨床療效確實,但治療窗較窄,不良反應(yīng)多[2-3,11],本文探討了萬古霉素誘導(dǎo)的肝毒性。980名住院患者中,13名患者發(fā)生肝功能異常(發(fā)生率為1.33%)。根據(jù)國際醫(yī)學(xué)科學(xué)組織委員會(Counsil for International Organization of Medical Sciences,CIOMS)制定的藥物不良反應(yīng)發(fā)生頻率標(biāo)準(zhǔn),萬古霉素誘導(dǎo)的肝功能異常屬于常見(≥1%,<10%)不良反應(yīng)。分析發(fā)現(xiàn)，各年齡段和不同感染部位患者使用萬古霉素后肝功能異常發(fā)生率是不同的,這可能源于我們所涉及的肝功能異常患者例數(shù)較少而存在抽樣誤差。

研究發(fā)現(xiàn),萬古霉素誘導(dǎo)的肝臟功能異常以ALT的增高程度超過AST的增高程度為特征,AST/ALT的比值小于1,且停用萬古霉素后可在較短的時間內(nèi)肝功能恢復(fù)正常,因此，我們認(rèn)為萬古霉素誘導(dǎo)的肝臟損傷較為輕微。

目前認(rèn)為藥物性肝損傷的發(fā)生機(jī)制主要有2種,即直接肝毒性和不良的免疫反應(yīng)[12]。大多數(shù)情況下,藥物性肝損傷由可能造成肝細(xì)胞損害的藥物直接作用或藥物的活性代謝產(chǎn)物引起。肝細(xì)胞的損害也可能觸發(fā)先天免疫系統(tǒng)的細(xì)胞活性(如Kupffer細(xì)胞和自然殺傷細(xì)胞)而引起炎性反應(yīng)和(或)獲得性免疫應(yīng)答的激活[13-14]。萬古霉素引起血清轉(zhuǎn)氨酶水平升高的機(jī)制可能是由于其中的一個途徑,或兩者兼而有之。

總之,萬古霉素誘導(dǎo)的肝臟損傷較常見,損傷程度較輕微,依然應(yīng)引起臨床醫(yī)生和藥師的重視。因此,在應(yīng)用萬古霉素前,應(yīng)全方面地對患者進(jìn)行安全性評價,嚴(yán)格控制用藥間隔時間和劑量,并需要監(jiān)測各項生化指標(biāo),如果條件允許,應(yīng)該監(jiān)測萬古霉素的血藥濃度,從而有效降低萬古霉素的不良反應(yīng)[15-16]。如出現(xiàn)肝功能異常應(yīng)停藥,并根據(jù)患者情況給予適當(dāng)處理措施,以保障患者安全用藥和規(guī)避醫(yī)師職業(yè)風(fēng)險。

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