阿布拉江·米吉提 買買提·依斯熱依力 克力木·阿不都熱依木

胃食管反流?。╣astroesophageal reflux disease，GERD）是指胃十二指腸內(nèi)容反流入食管引起的不適癥狀和組織學(xué)改變的一種疾病。主要分為非糜爛性反流?。╪on-erosive reflux disease，NERD），反流性食管炎（erosive esophagitis，EE）和 Barrett食管（Barrett's esophagus，BE）3種類型。臨床癥狀主要表現(xiàn)為燒心、反酸、上腹部不適，也可出現(xiàn)慢性咳嗽、哮喘、聲音嘶啞、非心源性胸痛等食管外癥狀［1］。GERD是一種全球性疾病，在不同地區(qū)、不同人群中其發(fā)病率也有差異。在歐美發(fā)病率為將近30%［2］，在亞洲發(fā)病率為6%～15%。盡管各地區(qū)及人種發(fā)病率有差異，但整體上GERD的發(fā)病率呈逐年上升的趨勢，且有年輕化趨向。目前GERD的發(fā)病機(jī)制尚未完全明確。

一、GERD發(fā)病機(jī)制

對于其發(fā)病機(jī)制，目前在解剖生理上被認(rèn)為是：（1）抗反流能力下降：下食管括約?。╨ow esophageal sphincter，LES）壓力降低，正常情況下LES保持張力性收縮，若LES壓力低于6 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）會(huì)造成為內(nèi)容物自由反流至食管。（2）食管清除能力降低：主要通過食管的推進(jìn)型蠕動(dòng)。此外，有食物重力及唾液的中和作用協(xié)助。當(dāng)體部蠕動(dòng)波幅＜30 mmHg將無法清楚反流物。（3）食管黏膜防御作用減弱：當(dāng)黏膜防御屏障受損時(shí)，既是正常的反流也可引起反流性食管炎。（4）胃排空延遲：胃排空延遲使一過性下食管括約肌松弛增加，過多的胃內(nèi)容物使胃分泌物增多，從而增加胃食管反流的發(fā)生。（5）其他：嬰兒、肥胖、妊娠易發(fā)生胃食管反流病，硬皮病、糖尿病、腹水、高胃酸分泌狀態(tài)也常有胃食管反流［3］。盡管在GERD的發(fā)病中胃酸反流起著重要的作用，但并不是僅存的致病因素。臨床及基礎(chǔ)研究顯示，GERD的嚴(yán)重程度與酸反流的程度之間并沒有嚴(yán)格的對應(yīng)關(guān)系［4］。臨床上，抑酸治療是治理胃食管反流病的最佳途徑，質(zhì)子泵抑制劑（proton pump inhibitors，PPIs）被用于GERD的常規(guī)治療，但仍有多達(dá)20%～30%的患者對其療效欠佳［5］。因此，GERD仍需大量研究來揭示其復(fù)雜的發(fā)病機(jī)制。

二、GERD與炎癥因子

GERD作為食管為主出現(xiàn)的一種慢性炎癥性疾病，必然存在各種炎癥因子的參與，目前已有較多研究已證實(shí)GERD的發(fā)生發(fā)展與炎癥趨化因子，白介素等具有較密切關(guān)聯(lián)［6］。已被證實(shí)的有白介素類包括；IL-1β、IL-6、IL-8。除此之外，趨化因子如；腫瘤壞死因子α（tumor necrosis factor α，TNF-α）、單核細(xì)胞趨化蛋白 1（monocyte chemotactic protein-1，MCP-1）等也參與其中。

1.IL-1β：是具有廣泛生物學(xué)活性的，由單核細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、樹突狀細(xì)胞分泌產(chǎn)生的炎癥介質(zhì)，在體內(nèi)是參與炎癥、發(fā)熱、免疫反應(yīng)及誘導(dǎo)肝臟急性期蛋白合成。有研究報(bào)道顯示，在食管中的IL-1β可能是起到降低食管收縮性的作用，同時(shí)可抑制胃酸分泌［7］。研究指出當(dāng)機(jī)體感染幽門螺旋桿菌（helicobacter pylori，HP）時(shí)，可引起胃局部炎癥反應(yīng)，并伴有IL-1β的高表達(dá)，而高濃度的IL-1β可能增加胃黏膜對HP的清除率，同時(shí)抑制胃酸的分泌，可引起炎癥擴(kuò)散到胃體，破壞壁細(xì)胞，從而引起萎縮性胃炎，最終發(fā)展為胃酸缺乏及胃萎縮。胃酸分泌量的降低可以減少高酸刺激對食管的損害，降低GERD的發(fā)病率［8］。

2.IL-6：白介素是主要起到調(diào)節(jié)細(xì)胞生長、分化及參與炎癥、免疫反應(yīng)、造血等各種生理反應(yīng)的具有較多生物學(xué)效應(yīng)的細(xì)胞因子，由單核巨噬細(xì)胞及淋巴細(xì)胞分泌［9］。已有研究證實(shí)GERD患者食管組織IL-6含量是明顯升高。IL-6作為一種自分泌生長因子，可能參與到腫瘤的發(fā)生，參與過程可能是主要通過IL-6/JAK1/STAT3信號通路；同時(shí)IL-6可促進(jìn)自身分泌進(jìn)而加速腫瘤形成［10］。

3.IL-8：作為趨化性細(xì)胞因子，可促進(jìn)中性粒細(xì)胞趨化、激活，最終促進(jìn)炎癥的發(fā)生。Isomoto等［11］發(fā)現(xiàn)反流性食管炎患者相對于健康對照組而言，IL-8的表達(dá)明顯高于對照組。臨床研究發(fā)現(xiàn)，經(jīng)過PPI治療或者抗反流手術(shù)后IL-8的表達(dá)水平明顯下降［12］。較多研究均表明在GERD發(fā)生發(fā)展中IL-8起著重要的作用，但對其機(jī)制尚未完全闡明，需要進(jìn)一步研究。

4.TNF-α：主要是由巨噬細(xì)胞分泌的一類具有多種生物效應(yīng)的細(xì)胞因子，在促進(jìn)細(xì)胞生長、分化、調(diào)亡及誘發(fā)炎癥等生物學(xué)效應(yīng)中發(fā)揮重要的作用。TNF-α也是細(xì)菌感染、組織破壞以及腫瘤細(xì)胞等多種刺激下激活巨噬細(xì)胞而產(chǎn)生的一種引起炎癥反應(yīng)的關(guān)鍵細(xì)胞因子。Tselepis等［13］研究發(fā)現(xiàn)在正常的食管黏膜中，TNF-α表達(dá)量很低，而在反流性食管炎表達(dá)水平增高。然而，在食管鱗狀上皮化生為柱狀上皮（Barrett食管）中表達(dá)水平明顯增高。故得出TNF-α增高水平與食管炎的嚴(yán)重程度有關(guān)。

5.MCP-1：主要是由單核巨噬細(xì)胞分泌，在上皮細(xì)胞、平滑肌細(xì)胞、成纖維細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞等多種細(xì)胞中均有表達(dá)［14］。MCP-1是對單核/巨噬細(xì)胞具有特異性趨化激活作用的重要炎性因子，可促進(jìn)炎癥反應(yīng)。MCP-1在GERD患者食管黏膜中含量顯著上升［15］。Uchiyama等［16］研究發(fā)現(xiàn)，GERD病變部位MCP-1 mRNA的表達(dá)量明顯增加，但各類GERD與食管MCP-1的含量無明顯差異。此外，腫瘤血管生成需要腫瘤細(xì)胞和基質(zhì)細(xì)胞產(chǎn)生的血管生成因子，MCP-1通過促進(jìn)血管生成在食管癌的發(fā)生發(fā)展中起重要作用。

三、GERD與氧化應(yīng)激

國內(nèi)外學(xué)者研究中，氧化應(yīng)激（Oxidative stress，OS）在食管黏膜損傷中的作用逐漸受到重視。OS是指在各類內(nèi)外環(huán)境的有害刺激下體內(nèi)產(chǎn)生自由基，并引起的組織和細(xì)胞的病理生理反應(yīng)。自由基主要包括活性氧自由基（reactive oxygen species，ROS）和活性氮自由基（reactive nitrogen species，RNS）。在人體中，95%以上的自由基都是氧自由基。生物氧化是生物體內(nèi)不可或缺的供能途徑，而ROS是有氧代謝不可避免的產(chǎn)物。細(xì)胞線粒體作為氧化還原反應(yīng)的主要部位，也成為了氧自由基產(chǎn)生的主要部位［2］。此外，NADPH氧化酶復(fù)合體是吞噬細(xì)胞質(zhì)膜上的產(chǎn)生ROS的另一個(gè)重要部位，研究發(fā)現(xiàn)被激活的嗜中性白細(xì)胞和巨噬細(xì)胞中NADPH氧化酶迅速活化，在炎癥反應(yīng)時(shí)這兩種細(xì)胞發(fā)生“氧化爆發(fā)”產(chǎn)生大量ROS［17］。而很多正常非吞噬細(xì)胞表達(dá)具有NADPH/NADH氧化酶活性的酶，此類細(xì)胞也可產(chǎn)生及釋放可觀的ROS。細(xì)胞自身能夠在受到電離輻射、某些藥物、酒精、吸煙或高壓氧中毒等刺激時(shí)產(chǎn)生和釋放ROS［18］。

生命活動(dòng)離不開氧化還原反應(yīng)，自由基對于生命體是無時(shí)無刻不存在。體內(nèi)氧化和抗氧化系統(tǒng)在正常生理?xiàng)l件下是保持動(dòng)態(tài)平衡的，既要保證體內(nèi)正常的氧化應(yīng)激反應(yīng)，又要預(yù)防ROS對機(jī)體的危害。而自由基產(chǎn)生超過一定的程度，機(jī)體無法完全清除并達(dá)到平衡時(shí)，就會(huì)對生命體帶來危害。因此，自由基也被認(rèn)為是慢性的健康殺手。自由基作為不穩(wěn)定的結(jié)構(gòu)狀態(tài)，其化學(xué)性質(zhì)較活潑，可引起較多的連鎖反應(yīng)，與其他物質(zhì)反應(yīng)形成穩(wěn)定的分子或新的自由基。其危害：（1）生物膜主要是由脂質(zhì)及不飽和脂肪酸組成，而自由基極易攻擊該成分轉(zhuǎn)化成過氧化脂質(zhì)（lipid peroxide，LPO），進(jìn)而發(fā)生一系列生理反應(yīng)，最終導(dǎo)致細(xì)胞代謝紊亂和細(xì)胞凋亡。（2）對于DNA，自由基可與堿基發(fā)生加成反應(yīng)，影響堿基的修飾，破壞堿基，從而引起基因突變。另外，自由基的反映產(chǎn)物可以使核酸發(fā)生交聯(lián)，使DNA復(fù)制受阻。（3）糖類及蛋白質(zhì)在自由基的作用下發(fā)生一系列催化反應(yīng)，從而使其功能降低或喪失，最終引起細(xì)胞的變性壞死。

自由基在體內(nèi)也存在有利的作用：（1）自由基作為不可或缺的活性物質(zhì)，可作為第二信使參與機(jī)體細(xì)胞信號傳導(dǎo)。此外，人體內(nèi)具有重要生理學(xué)功能的前列腺素的合成需要自由基的參與；（2）當(dāng)機(jī)體受到細(xì)菌等有害微生物侵犯時(shí)，可通過“呼吸爆發(fā)”，氧耗增加，產(chǎn)生氧自由基，即有殺菌作用；（3）自由基也參與解毒過程。

近期國內(nèi)外的研究提出，OS在GERD的發(fā)生發(fā)展有較密切的關(guān)系。通常情況下，消化道黏膜、黏膜下層、肌層和漿膜層所含的抗氧化劑含量較少，當(dāng)外源化合物刺激食管黏膜時(shí)極易發(fā)生氧化應(yīng)激，進(jìn)而產(chǎn)生并聚集過量的ROS。研究表明，局部產(chǎn)生過量的氧自由基與反流性食管黏膜損傷有著密切關(guān)系［19］。最近的一些動(dòng)物實(shí)驗(yàn)結(jié)果提示，反流物引起了食管黏膜自由基的增加，進(jìn)而導(dǎo)致食管黏膜損傷［20］。TY-oh等［21］通過制作GERD動(dòng)物模型實(shí)驗(yàn)來提出：自由基似乎是引起食管損傷的主要原因，給予自由基清除劑超氧化物歧化酶（superoxide dismutase，SOD）的GERD動(dòng)物幾乎完全抑制食管炎的發(fā)生。Bhardwaj等［22］通過對11例BE患者和4例正?；颊叩氖彻芙M織進(jìn)行相應(yīng)實(shí)驗(yàn)并提出，食管酸返流的增加刺激產(chǎn)生過多的ROS，這些自由基造成DNA的損傷，最終引起B(yǎng)E的發(fā)生。高艷青等［23］通過制作GERD大鼠模型，發(fā)現(xiàn)丙二醛（malondialdehyde，MDA）含量在GERD組食管織中顯著增高，且與炎癥的嚴(yán)重程度呈正相關(guān)，提示食管炎的嚴(yán)重程度與自由基的水平是呈正相關(guān)的。

人體內(nèi)氧化與抗氧化系統(tǒng)是處于動(dòng)態(tài)平衡狀態(tài)，當(dāng)這種平衡被破壞后才會(huì)引起相應(yīng)的疾病狀態(tài)。因自由基是無時(shí)無刻都在產(chǎn)生，故機(jī)體內(nèi)也有相應(yīng)的自由基清除劑。此類物質(zhì)組成了機(jī)體復(fù)雜而精細(xì)的抗氧化防御系統(tǒng)，能使自由基中和而變得無害。SOD、谷胱甘肽（glutathione，GSH）氧化還原系統(tǒng)在防御氧化應(yīng)激損傷中起重要作用。此外，機(jī)體還有過氧化氫酶、細(xì)胞色素氧化酶等酶類防御系統(tǒng)和維生素、胡籮卜素、銅、鐵、鋅、錳、鎂等非酶類防御系統(tǒng)。研究顯示，SOD的量是隨著食管炎程度的加重而減少，認(rèn)為大量自由基的產(chǎn)生會(huì)消耗過多SOD，從而引起GERD的發(fā)生，高水平的SOD能減少食管黏膜的氧化損傷，防止食管黏膜的病變［23-24］。內(nèi)源性抗氧化酶類產(chǎn)生是有限的，必須通過食物和營養(yǎng)補(bǔ)充來獲得許多抗氧化物質(zhì)。只要有足夠量的抗氧化物質(zhì)來對抗已產(chǎn)生的自由基，機(jī)體正常組織就不會(huì)被破壞。楊輝等［25］通過制作缺維生素E及硒的老鼠動(dòng)物模型來證實(shí)：維生素E和硒缺乏加劇了機(jī)體抗氧化能力的損傷，進(jìn)而引起GERD及進(jìn)一步發(fā)展為食管腫瘤。

四、抗氧化治療在GERD中的應(yīng)用及前景

目前GERD的發(fā)病機(jī)制尚未完全闡明，眾多學(xué)者在探討GERD發(fā)病機(jī)制的同時(shí)，也致力于尋找新的治療方法。在臨床上，對于GERD患者的治療也是著重于改變生活方式、藥物治療（主要有抑酸藥、促胃腸動(dòng)力藥、黏膜保護(hù)劑）等，對于保守治療效果欠佳者，考慮內(nèi)鏡下射頻消融、內(nèi)鏡下胃底折疊術(shù)等治療方法［26-28］。隨著對OS在GERD發(fā)生發(fā)展中作用機(jī)制的研究進(jìn)一步深入，也有學(xué)者提出抗氧化治療GERD?？寡趸瘎┎粌H可以降低過氧化物的量，減少脂質(zhì)過氧化，還可以提高抗氧化系統(tǒng)的活性。Oh等［21］制作GERD動(dòng)物模型，并予以抗氧化劑協(xié)同治療，其療效遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于單獨(dú)使用PPIs治療，而單獨(dú)使用抑酸藥物對MDA及自由基的影響較小。因此，對GERD患者進(jìn)行PPIs治療的同時(shí)進(jìn)行抗氧化治療，通過補(bǔ)充外源性抗氧化物質(zhì)來減輕或逆轉(zhuǎn)食管局部的炎癥反應(yīng)，可能在防止GERD的發(fā)生發(fā)展中起著重要的作用。

五、小結(jié)與展望

GERD作為長期以來困擾人們的比較常見的疾病，在心理、生理、社會(huì)等各個(gè)層面嚴(yán)重影響著患者生活質(zhì)量。目前因GERD及其引發(fā)的一些疾?。ㄈ缃箲]、抑郁、哮喘等）不僅影響患者生活，還會(huì)增加社會(huì)的財(cái)政支出。而對其發(fā)病機(jī)制，目前還無明確定論。故隨著對炎癥因子及氧化應(yīng)激的研究逐步深入，可望進(jìn)一步了解GERD的發(fā)病機(jī)制，并以上述炎性因子及ROS為靶細(xì)胞的新型藥物治療，對抑酸藥物療效欠佳及其帶來的嚴(yán)重并發(fā)癥的患者帶來希望，也為診斷和治療GERD開辟新的途徑。但炎性因子、ROS在GERD發(fā)病機(jī)制中的作用機(jī)制及相對應(yīng)的藥物治療的安全性、可靠性仍需進(jìn)一步研究。