周佳鑫，侯 勇，李夢濤，徐 東

第五屆系統(tǒng)性硬化癥國際大會(5th Systemic Sclerosis World Congress)于2018年2月15日至17日在法國西南部城市波爾多舉行。在為期3天的會議中，來自世界各地的臨床醫(yī)生和研究者們就系統(tǒng)性硬化癥(systemic sclerosis，SSc)的發(fā)病機制、診斷、治療和預后方面的研究和進展進行了熱烈的討論。

1 實驗室檢查及影像學

SSc的發(fā)病機制目前仍未完全清楚，纖維化為SSc的重要臨床特征之一，而既往研究提示趨化因子受體CXCR3和CXCR4均參與了纖維化的發(fā)生。Weigold等[1]通過ELISA法比較了327例SSc患者和234例健康者血清抗-CXCR3和抗-CXCR4抗體水平，并與SSc患者的臨床資料進行對比分析。結(jié)果提示，與局限性皮膚型SSc患者和健康對照相比，彌漫性皮膚型SSc患者中抗CXCR3抗體和抗CXCR4抗體的水平均明顯升高。并發(fā)肺間質(zhì)病變的SSc患者的抗CXCR3抗體和抗CXCR4抗體水平整體高于未并發(fā)肺間質(zhì)病變的SSc患者。有意思的是，在明確并發(fā)肺間質(zhì)病變的SSc患者中，與肺功能穩(wěn)定者相比，那些肺功能惡化的患者的抗CXCR3抗體和抗CXCR4抗體的水平反而更低，具體機制還有待進一步研究。

斯坦福大學等中心研究人員在一項SSc患者的前瞻性隊列(PHAROS)中，分析了32例有肺動脈高壓風險的患者(下列三項中符合任何一項：(1)DLCO<55%預計值，且FVC>70%預計值；(2)FVC/DLCO比值>1.6；(3)超聲心動圖測右室收縮壓≥40 mm Hg)以及47例確診肺動脈高壓患者(通過右心導管檢查)的臨床資料和血清趨化因子CXCL5和CCL5的水平。結(jié)果提示趨化因子CXCL5和CCL5的水平偏低與發(fā)生肺動脈高壓相關(guān)，測量這兩種趨化因子的水平可能有助于判斷哪些SSc患者需要盡早行右心導管檢查[2]。

Mavrogeni等[3]進行的一項多中心的研究中，對150例有心律失常史的SSc患者[84%為女性，平均年齡(54.3±13.8)歲]在研究入組后10～60 d內(nèi)行24 h動態(tài)心電圖和心臟核磁共振檢查，包括測量左/右心的功能、使用T2加權(quán)STIR相評估心臟水腫，使用T1延遲釓增強顯像來評價心臟替代性纖維化，同時分析了患者的臨床和實驗室指標。70%的患者研究期間至少又發(fā)作一次心律失常，在所有的磁共振參數(shù)中，提示水腫的T2加權(quán)STIR相和提示纖維化的T1延遲釓增強顯像在判斷SSc患者心律失常方面的價值最大。

2 治療

Selexipag是一種新型選擇性口服前列環(huán)素受體激動劑，近期被批準用于WHO心功能Ⅱ/Ⅲ級的肺動脈高壓患者的長期治療。在一項多中心、隨機、雙盲，安慰劑對照的Ⅱ期研究中，74例有雷諾現(xiàn)象的SSc患者按照1∶1的比例被隨機分至安慰劑組(38例)和Selexipag組(36例)。在前3周的滴定期內(nèi)，根據(jù)受試者的耐受情況將研究藥物或安慰劑加至患者能耐受的最大劑量(不超過1 600 μg/次，每天2次)，之后進入5周的劑量維持期。研究的主要終點為在劑量維持期患者每周平均發(fā)作雷諾現(xiàn)象的次數(shù)。結(jié)果提示，在維持治療期，安慰劑組和Selexipag組每周平均發(fā)作雷諾現(xiàn)象的次數(shù)差異無統(tǒng)計學意義[4]。

2018年發(fā)表在新英格蘭醫(yī)學雜志上的SCOT研究，Sullivan等[5]比較了清髓CD34選擇性自體造血干細胞移植與靜脈環(huán)磷酰胺在硬皮病患者的療效。研究共納入75例成年(18～69歲)重度硬皮病患者并進行隨機分組，其中36例患者接受清髓自體干細胞移植，39例接受靜脈環(huán)磷酰胺治療(共12個月，首劑500 mg/m2體表面積，之后11個月為每個月750 mg/m2體表面積)。結(jié)果顯示，在54個月后，移植組綜合評估分數(shù)要優(yōu)于環(huán)磷酰胺組(67%比33%，P=0.01)，同時移植組的無事件生存率要優(yōu)于環(huán)磷酰胺組(79%比50%，P=0.02)。在72個月后，移植組的無事件生存率(74%比47%，P=0.03)以及總體生存率(86%比51%，P=0.02)均優(yōu)于環(huán)磷酰胺組。在54個月后，移植組有9%的患者重新接受了改善病情抗風濕藥物(DMARDs)治療，而環(huán)磷酰胺組有44%的患者重新接受了DMARDs治療。關(guān)于治療相關(guān)的死亡率，移植組在第54個月和第72個月分別為3%和6%，而環(huán)磷酰胺組均為0%。研究認為，清髓自體造血干細胞移植可使硬皮病患者無事件生存以及總生存期延長，代價為不良反應的增加。在本次會議的開場演講中，有研究對SCOT研究中接受移植患者的SSc患者進一步進行了分子水平的研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，與環(huán)磷酰胺組相比，在移植組中兩種與SSc相關(guān)的分子特征(干擾素和中性粒細胞轉(zhuǎn)錄因子)在RNA和血清蛋白水平均有明顯的降低，兩組之間存在統(tǒng)計學差異[6]。

妥珠單抗是近期治療SSc的熱點藥物之一。已結(jié)束的妥珠單抗治療SSc患者的2期隨機、雙盲、安慰劑對照研究(faSScinate研究)，在第48周研究終點時，與安慰劑組相比，盡管在統(tǒng)計學上差異無明顯意義，仍觀察到妥珠單抗組患者在改良Rodnan評分(mRSS)和預計用力肺活量(%pFVC)方面有一定改善[7]。而在延展試驗中，所有患者均接受妥珠單抗162 mg每周1次皮下注射共48周[8]。有24/44(55%)的安慰劑轉(zhuǎn)妥珠單抗組患者及27/43(63%)持續(xù)接受妥珠單抗組的患者完成了96周的試驗。結(jié)果顯示，與基線值相比，安慰劑組在第48周時mRSS評分平均下降3.1分，而妥珠單抗組在第48周時的mRSS評分下降5.6分；在第96周時，安慰劑轉(zhuǎn)妥珠單抗組患者的mRSS評分下降9.4分，而持續(xù)接受妥珠單抗組的mRSS評分下降9.1分。在所有完成96周試驗的患者中，10/24例安慰劑轉(zhuǎn)妥珠單抗組患者及12/26例持續(xù)接受妥珠單抗組患者有%pFVC下降；無一例患者的%pFVC下降超過10%。研究認為，在安慰劑轉(zhuǎn)妥珠單抗組可以觀察到皮膚評分的改善和FVC的穩(wěn)定，而在持續(xù)治療組皮膚評分的改善和FVC的穩(wěn)定可持續(xù)存在[8]。

來自EUSTAR的一項關(guān)于利妥昔單抗治療SSc患者的回顧性多中心觀察性研究，共納入了248例接受利妥昔單抗治療的SSc患者，其中70例(28%)為男性，150例(65%)為彌漫性皮膚型SSc患者，54%的患者抗拓撲異構(gòu)酶抗體陽性，71%的患者有肺纖維化[9]。使用利妥昔單抗的指征首先為肺部受累(56%)，其次為關(guān)節(jié)受累(42%)和皮膚病變(30%)。在基線時，有175例患者接受了皮質(zhì)激素治療，132例患者接受DMARDs治療，平均隨訪(2.4±1.9)年。在所有患者中，經(jīng)利妥昔單抗治療后，mRSS評分從(15±11)分降至(10±8)分(P<0.01)。對于那些基線用力肺活量(FVC)<70%的因肺部病變接受利妥昔單抗治療的SSc患者，F(xiàn)VC可從基線的(56±9)%增至(59±12)%(P=0.02)，早期SSc患者的效果更好。對于關(guān)節(jié)受累的SSc患者，經(jīng)利妥昔單抗治療后腫脹及壓痛的關(guān)節(jié)數(shù)均明顯減少。所有的患者中有45例可停用激素，其他患者的平均激素劑量可由潑尼松10 mg每天降至7 mg。有78例(31%)出現(xiàn)不良反應，其中35例(14%)出現(xiàn)嚴重不良反應，并有10%的患者因嚴重不良反應停用利妥昔單抗。6例患者死亡；76例患者出現(xiàn)感染，其中20例因感染住院。

一項多中心、雙盲、平行隊列、隨機對照的研究(SLS-Ⅱ)，共入組142例SSc并發(fā)肺間質(zhì)病變的患者，其中一組接受嗎替麥考酚酯(N=69，目標劑量1 500 mg/次，每天2次)治療共24個月，另一組接受口服環(huán)磷酰胺(N=73，目標劑量2 mg/kg·d)治療共12個月，之后安慰劑共12個月[10]。研究的主要終點為經(jīng)數(shù)學模型校正后的在第24個月時患者用力肺活量占預計值的百分比(FVC%)改變情況。有126例患者(嗎替麥考酚酯組和環(huán)磷酰胺組各63例)最終納入分析。結(jié)果顯示，從基線到24個月時，嗎替麥考酚酯組和環(huán)磷酰胺組的校正后FVC%分別改善了2.17和2.86(P=0.24)，嗎替麥考酚酯組的不良反應更少。Volkmann等[11]進一步對比參與SLS-Ⅰ的安慰劑組(接受安慰劑治療1年)和參與SLS-Ⅱ嗎替麥考酚酯組(接受嗎替麥考酚酯治療2年)。兩組入組標準基本相同。研究主要終點是FVC%，關(guān)鍵次要終點包括DLCO占預計值的百分比、mRSS評分和呼吸困難。在基線期，SLS-Ⅱ的嗎替麥考酚酯組(n=69)和SLS-Ⅰ的安慰劑組(n=79)在男女比例、病程、SSc亞型、皮膚病變程度和FVC%均無明顯統(tǒng)計學意義的差異。與SLS-Ⅰ的安慰劑組相比，SLS-Ⅱ的嗎替麥考酚酯組患者的年齡稍高、DLCO占預計值的百分比更高。經(jīng)校正基線疾病嚴重程度后，與安慰劑組相比，嗎替麥考酚酯組治療兩年后的FVC%(P<0.000 1)、DLCO占預計值百分比(P< 0.000 1)、mRSS評分(P< 0.000 1)和呼吸困難(P=0.011 2)明顯改善。以上研究為嗎替麥考酚酯治療系統(tǒng)性硬化癥相關(guān)間質(zhì)性肺病提供了依據(jù)。

尼達尼布是一種小分子酪氨酸激酶抑制劑，目前已被批準用于特發(fā)性肺纖維化(IPF)的治療。目前一項全球多中心、隨機、雙盲、安慰劑對照的Ⅲ期臨床試驗(SENSCISTM研究)已于2017年完成患者入組，我國亦有多家單位參與，旨在評價尼達尼布治療SSc相關(guān)間質(zhì)性肺病的效果。吡非尼酮是一種具有廣譜抗纖維化作用的吡啶類化合物，也已被批準用于IPF的治療。有一些小規(guī)模的病例報告提示吡非尼酮可能會有助于治療SSc相關(guān)間質(zhì)性肺病[12-13]。目前國內(nèi)一項關(guān)于吡非尼酮治療SSc相關(guān)間質(zhì)性肺病的隨機、雙盲、安慰劑對照、多中心Ⅲ期臨床試驗也已經(jīng)啟動。以上兩項研究的結(jié)果均值得期待。

3 預后

來自瑞士蘇黎世大學的Wijngaarden等[14]的一項有408例SSc患者的前瞻性隊列研究發(fā)現(xiàn)，在SSc患者中，除年齡和一氧化碳彌散量(DLCO)之外，N末端腦鈉肽前體(NT-proBNP)水平和左心室整體縱向應變(Global longitudinal strain)與患者總體死亡率及心血管事件均呈強相關(guān)，提示可以用這些指標來對患者進行危險分層并指導診治。

在EUSTAR研究中，研究者前瞻性的收集并分析了彌漫性皮膚型SSc患者皮膚病變進展與患者內(nèi)臟損害之間的相關(guān)性[15]。入組標準包括：診斷明確的彌漫性皮膚型SSc、自2009年起基線訪視時mRSS評分≥7分、基線訪視后一年訪視時有明確的mRSS評分、≥1次可靠的年度訪視。皮膚病變進展定義為在1年內(nèi)mRSS評分升高大于5分且較基線值≥25%。預后定義為在任何一次訪視時出現(xiàn)下列一項：(1)腎危像；(2)FVC下降≥10%；(3)左室射血分數(shù)(LVEF)<45%，對于基線時LVEF<50%的患者其LVEF下降超過10%；(4)超聲心動圖提示肺高壓；(5)死亡。共納入了1 022例患者，平均隨訪時間為3.37年，其中78例(7.6%)患者存在皮膚病變進展。皮膚病變進展組患者的FVC下降≥10%的比率(52.6%比35.2%，P=0.001)，LVEF變差的比率(6.3%比1.9%,P=0.037)和病死率(15.4%比7.3%，P=0.003)均明顯高于非皮膚病變進展組。研究認為彌漫性皮膚型SSc患者皮膚病變進展與肺功能下降、心臟情況進展以及整體生存率下降相關(guān)。

在一項法國的大規(guī)模臨床研究中，研究人員分析了從2000年1月1日至2011年12月31日所有法國硬皮病患者的死亡證明，分析患者死因[16]。結(jié)果提示，在此期間，SSc患者死亡人數(shù)為2 719例，其中1 608例患者的死亡與SSc直接相關(guān)，1 111例患者的死亡與SSc間接相關(guān)?；颊叩钠骄劳瞿挲g為(71.4±21.8)歲，女性/男性的比例為3.8∶1(2 157例女性，562例男性)。死亡原因，心臟因素占31%，肺部受累占18%，感染占11%，腫瘤占9%。隨著時代的發(fā)展，死亡患者中與SSc不相關(guān)的比率逐漸降低，相應的與SSc相關(guān)的比率則逐漸增加。

4 小結(jié)

SSc臨床研究取得了一些進展,SSc診治充滿挑戰(zhàn)，期待著在將來的研究中能夠有更多的突破，以更好地幫助患者。