盧 慧，張 文

作者單位:100730 北京，中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)院 風(fēng)濕免疫科

抗著絲點(diǎn)抗體 (anticen-tromere antibodies, ACA),自1980年Tan等[1]報(bào)道以來(lái)，長(zhǎng)期被認(rèn)為是對(duì)CREST綜合征(即鈣質(zhì)沉著、雷諾現(xiàn)象、食管運(yùn)動(dòng)功能障礙、指端硬化、毛細(xì)血管擴(kuò)張綜合征)有較高的特異性。隨著近年來(lái)國(guó)內(nèi)外學(xué)者的不斷研究，ACA被認(rèn)為不僅出現(xiàn)在系統(tǒng)性硬化病患者中,在其他自身免疫性疾病患者, 如系統(tǒng)性硬化癥(systemic sclerosis, SSc)、原發(fā)性干燥綜合征(primary Sjogren’s syndrome, pSS)、原發(fā)性膽汁性膽管炎(primary biliary cholangitis，PBC)、類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎(rheumatoid arthritis，RA)等疾病中也可檢出。本文就近年來(lái)關(guān)于ACA在各種疾病中檢測(cè)的臨床意義研究進(jìn)展做一綜述。

1 抗著絲點(diǎn)抗體

著絲點(diǎn)是細(xì)胞有絲分裂時(shí)重要的結(jié)構(gòu)之一。在有絲分裂后期，細(xì)胞即將分裂前, 基因完全相同的兩條染色單體通過(guò)著絲點(diǎn)相連在一起，由紡錘體將兩條染色單體牽拉至相向的方向,從而使染色體平均分配到兩個(gè)細(xì)胞中?？购丝贵w(ANA)是抗核內(nèi)多種抗原成份抗體的總稱(chēng), ACA 是 ANA 的一種類(lèi)型, 它是一種能緊密結(jié)合在著絲點(diǎn)蛋白質(zhì)抗原上的自身抗體。著絲點(diǎn)蛋白質(zhì)由3種成分組成:著絲點(diǎn)蛋白A(CENP-A)，相對(duì)分子質(zhì)量17 000，著絲點(diǎn)蛋白B(CENP-B)，相對(duì)分子質(zhì)量80 000；和著絲點(diǎn)蛋白C(CENP-C),相對(duì)分子質(zhì)量140 000。其中ACA的主要靶抗原為CENP-B, 它能與含有各種著絲點(diǎn)抗體的血清起反應(yīng)。

2 抗著絲?？贵w在SSc的臨床意義

長(zhǎng)期以來(lái)ACA都被認(rèn)為對(duì)SSc有較高特異性, 特別是其中的 CREST 亞型。CREST綜合征患者主要臨床表現(xiàn)為：鈣質(zhì)沉著、雷諾現(xiàn)象、食管運(yùn)動(dòng)功能障礙、指端硬化、毛細(xì)血管擴(kuò)張，一般具有上述癥狀的3項(xiàng)及以上即可診斷該病。ACA在CREST綜合征患者的陽(yáng)性率為40%～90%[2]。ACA在SSc中敏感性為20%～35%[3]。

臨床上將SSc分為兩大亞類(lèi)：廣泛嚴(yán)重的皮膚增厚(彌漫性皮膚SSc)和局限于遠(yuǎn)端和面部的皮膚增厚(局限性皮膚SSc)。在SSc存在的主要抗體是Scl-70(即DNA拓?fù)洚悩?gòu)酶I的降解產(chǎn)物，anti-topo-isomerase I，ATA)和ACA，Scl-70主要見(jiàn)于成人彌漫性皮膚SSc，而ACA常與局限性皮膚SSc伴發(fā)鈣質(zhì)沉著癥和雷諾現(xiàn)象有關(guān)。研究發(fā)現(xiàn)，這兩種抗體與疾病嚴(yán)重程度及累及部位有關(guān)：在89例近端硬皮病患者中，ACA陽(yáng)性患者病情嚴(yán)重指數(shù)(4.48)顯著低于ACA陰性患者(6.76)，不論是否伴有Scl-70陽(yáng)性；在335例患者中，Scl-70陽(yáng)性患者更易累及皮膚和心臟，或患有肺惡性腫瘤[4]。SSc特異性自身抗體與不同特征的肺部疾病亞型相關(guān)。有研究提出，ACA陽(yáng)性硬皮病患者比Scl-70陽(yáng)性患者肺動(dòng)脈高壓的發(fā)生率更高，而Scl-70陽(yáng)性患者肺間質(zhì)纖維化的發(fā)生率則較高；并認(rèn)為特異性自身抗體與肺功能指標(biāo)(用力肺活量FVC%，一氧化碳擴(kuò)散能力DLCO%)有助于判斷患者是否有獨(dú)立肺動(dòng)脈高壓、肺動(dòng)脈高壓伴肺間質(zhì)纖維化、肺纖維化繼發(fā)性肺動(dòng)脈高壓[5-7]。然而也有研究提出，兩者肺動(dòng)脈高壓的發(fā)生率和生存率無(wú)明顯差異[8]。Dick等[9]研究發(fā)現(xiàn)，Scl-70與ACA并不完全相互排斥，但極少同時(shí)出現(xiàn)，ACA與Scl-70雙陽(yáng)性的SSc患者，通常表現(xiàn)為彌漫性硬皮病，并同時(shí)擁有兩種抗體的免疫遺傳特征。文獻(xiàn)報(bào)道，SSc患者在不同地區(qū)ACA陽(yáng)性率不同，提示該病在不同種族及地區(qū)發(fā)病機(jī)制上的差異；兒童SSc患者，ACA陽(yáng)性率較成人低，約7%～8%，而Scl-70陽(yáng)性率為20%～34%，提示兒童SSc發(fā)病機(jī)制與成人不同；兒童SSc患者缺乏典型CREST綜合征的一些特征性表現(xiàn)，且ACA滴度在該病發(fā)病過(guò)程中下降，而在成人患者中基本無(wú)變化，提示可能通過(guò)ACA抗體滴度的下降達(dá)到臨床改善；此外，兒童SSc患者對(duì)皮質(zhì)類(lèi)固醇和甲氨蝶呤聯(lián)合治療反應(yīng)良好，且皮膚早期的病變對(duì)于治療敏感且可逆，因此早期診斷和干預(yù)是預(yù)防皮膚硬化和萎縮導(dǎo)致殘疾的關(guān)鍵[10]。

Scl-70和ACA與硬皮病患者甲襞毛細(xì)血管模式相關(guān)，根據(jù)甲襞毛細(xì)管鏡(nailfold videocapillaroscopy，NVC)異常，將SSc患者的表現(xiàn)分為3種模式：(1)早期模式：較少擴(kuò)張的毛細(xì)血管(每毫米少于4個(gè)改變的毛細(xì)血管)，較少的毛細(xì)血管出血，相對(duì)保持良好的毛細(xì)血管分布，沒(méi)有明顯的毛細(xì)血管丟失；(2)活動(dòng)模式：較多擴(kuò)張毛細(xì)血管(每毫米超過(guò)6個(gè)改變的毛細(xì)血管)，頻繁毛細(xì)血管出血，中度毛細(xì)血管丟失(20%～30%)，輕度毛細(xì)血管結(jié)構(gòu)紊亂(每毫米有4～6個(gè)毛細(xì)血管改變)，缺失或毛細(xì)血管輕度分支；(3) 晚期模式：毛細(xì)血管不規(guī)則增大，巨大毛細(xì)血管少見(jiàn)或缺失，出血，大面積毛細(xì)血管?chē)?yán)重丟失(50%～70%)，正常毛細(xì)血管排列紊亂，毛細(xì)血管分支嚴(yán)重。有研究提出，ACA與晚期模式的延遲表達(dá)有關(guān)；而抗Scl-70與SSc微血管損傷的活動(dòng)和晚期NVC模式的提早表達(dá)有關(guān)[11]。

ACA與周?chē)荛]塞性疾病有關(guān)，有研究觀察到單純ACA陽(yáng)性不伴有其他結(jié)締組織病的指端壞疽(digital gangrene)患者，提示在無(wú)明顯結(jié)締組織疾病情況下，也要考慮自身免疫對(duì)指端缺血發(fā)病機(jī)制的作用，且指端缺血可能是潛在結(jié)締組織疾病最初的表現(xiàn)形式或特征[12]。Sachsenberg-studer等[13]報(bào)道了4例患有雷諾綜合征、嚴(yán)重指端壞死、高滴度ACA、不伴有皮膚或內(nèi)臟器官硬化的女性患者，提出血管病與皮膚硬化不一定相關(guān)，且ACA是導(dǎo)致指端壞死的危險(xiǎn)因素，而不受硬皮病的影響；因此，研究者認(rèn)為不伴硬皮病的雷諾現(xiàn)象、ACA陽(yáng)性、指端壞死三聯(lián)征的這類(lèi)疾病，應(yīng)獨(dú)立于系統(tǒng)性硬化各種亞型，并將其命名為“RACAND”綜合征，即雷諾現(xiàn)象(Raynaud’s phenomenon，R)、抗著絲點(diǎn)抗體(anticen-tromere antibodies，ACA)、指端壞死(necrosis of digits，ND)的簡(jiǎn)稱(chēng)。

Koenig等[14]研究報(bào)道了一例系統(tǒng)性硬化患者，其血清學(xué)出現(xiàn)了抗Th/To(抗7-2-核糖核蛋白抗體或抗RNA-seMRP抗體)向抗CENP-B(著絲點(diǎn)蛋白 B)的轉(zhuǎn)化；且在患者病情惡化前，檢測(cè)到抗CENP-B與抗Rpp38(Th/to復(fù)合物抗體的重要靶點(diǎn))水平增高。此外，文獻(xiàn)[15]提出，CEP-B和CENP-C共存與pSS和局限性硬皮病的發(fā)生有關(guān)；并且在SSc患者血清中可以檢測(cè)到針對(duì)多種抗原(如CENP-D14、15、CENP-E16、CENP-O17)的ACA，目前仍在研究中。

3 抗著絲點(diǎn)抗體在pSS的臨床意義

pSS是一種外分泌腺受累為主的自身免疫性疾病，通常表現(xiàn)為干燥性角膜結(jié)膜炎和口腔干燥癥，抗SS-A和抗SS-B抗體為特征性抗體。然而，近年來(lái)的研究發(fā)現(xiàn)，ACA陽(yáng)性在pSS患者并不少見(jiàn)，pSS患者中ACA陽(yáng)性率不同研究報(bào)道為1%～13%[16]。ACA陽(yáng)性的pSS患者，在發(fā)病年齡、免疫指標(biāo)、自身抗體譜及預(yù)后等方面均不同于經(jīng)典pSS患者，應(yīng)當(dāng)被作為一種特殊亞型。有研究報(bào)道，這部分患者雷諾綜合征、肝臟受累的發(fā)生率高于ACA陰性的pSS患者；而多克隆高球蛋白血癥、白細(xì)胞減少的發(fā)生率，以及類(lèi)風(fēng)濕因子、抗SSA/SSB抗體的陽(yáng)性率，均低于ACA陰性的pSS患者[16]。同時(shí)，ACA陽(yáng)性的pSS患者常常伴有更為嚴(yán)重的外分泌腺功能障礙，這種功能障礙更多的表現(xiàn)為唇涎腺炎癥而非纖維化[16]。此外，這類(lèi)患者出現(xiàn)腺外臨床表現(xiàn)及患淋巴瘤的風(fēng)險(xiǎn)也顯著提高，淋巴瘤通常發(fā)生在唾液腺的邊緣區(qū)域，并表現(xiàn)為低度惡性的B細(xì)胞淋巴瘤，有相對(duì)較長(zhǎng)的生存期，該方面結(jié)論還需要更系統(tǒng)的研究[17]。

4 抗著絲點(diǎn)抗體在PBC的臨床意義

PBC(原名原發(fā)性膽汁性肝硬化)是一種原因不明的，以肝內(nèi)膽管進(jìn)行性非化膿性炎性損傷為特征的疾病，好發(fā)于中年女性，臨床表現(xiàn)以乏力、黃疸、皮膚瘙癢為主，抗線(xiàn)粒體抗體(antimitochondrial antibody，AMA)及M2亞型(AMA-M2)陽(yáng)性是其主要實(shí)驗(yàn)室診斷指標(biāo)。除了SSc和pSS外，ACA在PBC患者外周血中也可出現(xiàn)，陽(yáng)性率為18%～56.4%不等[3,18]。有研究提出，ACA是M2陰性PBC患者的一個(gè)重要標(biāo)志，單純ACA陽(yáng)性PBC患者肝纖維化進(jìn)展較為緩慢[18]。ACA陽(yáng)性的PBC患者臨床表現(xiàn)較為隱匿，乏力、黃疸等臨床表現(xiàn)少于ACA陰性的PBC患者,以 IgM升高，CD4+T細(xì)胞升高等實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)為特點(diǎn)，應(yīng)該作為PBC一個(gè)獨(dú)特的亞型，這類(lèi)疾病易于漏診，臨床上應(yīng)更加警惕[18-21]。Nakamura等[22]根據(jù)2種不同自身抗體種類(lèi)研究PBC的預(yù)后，將PBC分為兩類(lèi)：一類(lèi)為肝衰竭型，通常表達(dá)抗-gp210陽(yáng)性；另一類(lèi)為門(mén)脈高壓型，表達(dá)ACA陽(yáng)性；提出抗-gp210和ACA是預(yù)測(cè)晚期肝衰竭最有力的因素，提示ACA可能與PBC發(fā)病機(jī)制相關(guān)。

5 抗著絲點(diǎn)抗體在RA的臨床意義

ACA抗體在RA患者的外周血中也可檢測(cè)到。Kuramoto等[23]通過(guò)間接免疫熒光法檢測(cè)RA患者與健康受試者的所有ANA，發(fā)現(xiàn)ACA水平(>1∶320)均顯著高于其他ANA抗體。RA患者ACA陽(yáng)性率(2.9%)，ACA陽(yáng)性的RA患者，與女性和老年相關(guān)，常常表現(xiàn)為類(lèi)風(fēng)濕因子和抗環(huán)瓜氨酸化蛋白抗體的低陽(yáng)性率，且具有更大可能性并發(fā)雷諾現(xiàn)象、繼發(fā)性干燥綜合征、間質(zhì)性肺炎及PBC[23-24]。HLA-DRB1是與RA關(guān)聯(lián)強(qiáng)度很高的一個(gè)易感基因，與RA的發(fā)生、關(guān)節(jié)破壞密切相關(guān)。有研究提示，ACA陽(yáng)性與DRB1等位基因可能相關(guān)，對(duì)ACA陽(yáng)性的患者，應(yīng)考慮關(guān)節(jié)破壞的可能性；此外，在患者中發(fā)現(xiàn)局限性硬皮病的表型可能與ACA的存在有關(guān)，而不一定與硬皮病本身有關(guān)[23]。Jearn等[25]的研究則認(rèn)為，RA患者ACA陽(yáng)性組與ACA陰性組之間無(wú)特異性差異；然而，高滴度ACA的RA患者，病情活動(dòng)性降低，類(lèi)風(fēng)濕因子血清陰性率更高，放射學(xué)證據(jù)較少，雷諾現(xiàn)象和甲狀腺疾病較多，通常表現(xiàn)為非典型RA模式，抗體趨向于保持在高滴度狀態(tài)。因此，ACA陽(yáng)性的RA患者應(yīng)作為一個(gè)獨(dú)特的亞型，這種分類(lèi)將有助于診斷一些非典型的RA患者。

6 抗著絲?？贵w在其他疾病的臨床意義

ACA陽(yáng)性可出現(xiàn)在其他多種疾病中。有報(bào)道發(fā)現(xiàn)，在無(wú)明顯結(jié)締組織病患者體內(nèi)，也可檢測(cè)到ACA陽(yáng)性，但滴度較低[26]。在非自身免疫性疾病中，ACA陽(yáng)性可出現(xiàn)在肺部疾病(如慢性阻塞性肺氣腫、間質(zhì)性肺炎、支氣管炎、肺動(dòng)脈高壓、小細(xì)胞性肺癌)，肝臟疾病(如乙型肝炎、丙型肝炎、藥物性肝病、脂肪肝、肝硬化、原發(fā)性肝癌)，腎臟疾病(如慢性腎功能不全、糖尿病性腎病)，癌癥(如白血病、乳腺癌、鼻咽癌、多發(fā)性骨髓瘤、卵巢癌、宮頸癌、結(jié)腸癌)及其他(如慢性蕁麻疹、結(jié)核、潰瘍性結(jié)腸炎、巨幼細(xì)胞性貧血)患者血清中[26-30]。高滴度ACA見(jiàn)于各種原因引起的肝硬化患者體內(nèi)[27]，這可能與ACA識(shí)別細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞或自然殺傷細(xì)胞釋放的顆粒酶B，從而誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，促進(jìn)肝硬化的發(fā)生有關(guān)[30-31]。也有研究提出，丙型肝炎病毒相關(guān)慢性肝病，其患者ACA的產(chǎn)生是持續(xù)性丙型肝炎病毒感染誘發(fā)自身免疫，并且與HLA DR-8的表達(dá)以及中、重度肝纖維化和炎癥密切相關(guān)[32]。提示對(duì)ACA陽(yáng)性的患者，應(yīng)嚴(yán)密觀察，早期防治，避免肝功能進(jìn)一步損害。

綜上所述，ACA并非系統(tǒng)性硬化癥的標(biāo)記性抗體，可出現(xiàn)在CREST 綜合征以外的許多自身免疫性疾病以及一些非自身免疫性疾病中，甚至正常人血清中均有一定的陽(yáng)性率。ACA的臨床意義以及診斷價(jià)值還有待進(jìn)一步深入的研究和探討。