韓敏 杜勇健 楊光誠

顱腦創(chuàng)傷是一種持續(xù)強烈的傷害性刺激，對患者的影響是多方面的，如心血管系統(tǒng)、呼吸系統(tǒng)、胃腸系統(tǒng)、內(nèi)分泌系統(tǒng)、免疫系統(tǒng)及凝血機制等。疼痛可引起交感神經(jīng)系統(tǒng)興奮和應(yīng)激反應(yīng)，還可誘發(fā)體內(nèi)各種促炎因子如白細(xì)胞介素-1（interleukin-1，IL-1）、 腫瘤壞死因子-α、IL-6、IL-8 的釋放，這些細(xì)胞因子的超量表達(dá)可產(chǎn)生神經(jīng)細(xì)胞毒性作用，導(dǎo)致細(xì)胞腫脹和死亡，破壞血腦屏障，誘發(fā)或加重腦水腫，還間接誘導(dǎo)其他大量炎癥介質(zhì)的表達(dá)，從而引起繼發(fā)性顱腦損傷[1]。有效的鎮(zhèn)靜治療可明顯抑制應(yīng)激反應(yīng)的發(fā)生[2]。另外，適度鎮(zhèn)靜鎮(zhèn)痛可降低腦氧代謝速率、改善腦血流、提高腦組織對于缺血缺氧的耐受性及自動調(diào)整各種物質(zhì)的供需[3,4]。鎮(zhèn)靜、鎮(zhèn)痛藥物可在以下幾個方面降低顱內(nèi)壓[5]：（1）降低腦氧代謝速率，相應(yīng)的減少了腦血容量，降低顱內(nèi)壓；（2）減輕疼痛和焦慮，降低動脈高壓和顱內(nèi)壓激增；（3）提高對氣管插管的耐受性，減少咳嗽反射，避免增加胸內(nèi)壓，從而減少頸靜脈逆流導(dǎo)致高顱壓。同時，神經(jīng)外科重癥監(jiān)護室（neurologic intensive care unit，NICU）里配合抗癲癇藥物可以減少癲癇發(fā)作，控制癲癇持續(xù)狀態(tài)[6]。而且同時合理的鎮(zhèn)靜及鎮(zhèn)痛治療也可減少患者因煩躁不適導(dǎo)致自行拔出氣管導(dǎo)管、胃管、心電監(jiān)護及動脈或靜脈導(dǎo)管等護理方面的風(fēng)險。一些躁動、譫妄、需要機械通氣輔助呼吸的危重患者在治療過程中，鎮(zhèn)靜、鎮(zhèn)痛、肌肉松弛更是必不可少的治療部分，同時可減少機械通氣時的人機對抗[7,8]。也可減輕NICU周圍物理環(huán)境刺激及醫(yī)源性操作給其帶來的焦慮、煩躁、恐懼及疼痛帶來的不適感。

一、目前臨床上對于鎮(zhèn)靜、鎮(zhèn)痛治療存在的問題

顱腦創(chuàng)傷后病情變化快，對于重癥患者而又無法及時行輔助檢查者，臨床醫(yī)師主要通過相關(guān)監(jiān)護設(shè)備及患者意識、瞳孔變化判斷顱內(nèi)情況，由于擔(dān)心影響意識評估及判斷，加之對心血管系統(tǒng)、呼吸系統(tǒng)有不同程度的抑制作用而使得此類藥物的應(yīng)用受到相應(yīng)限制。

二、臨床上常用的鎮(zhèn)靜、鎮(zhèn)痛藥物

（一）苯二氮卓類

目前臨床常用的是地西泮及咪達(dá)唑侖。

地西泮：具有抗焦慮、鎮(zhèn)靜、抗驚厥和肌松作用。作用快，心血管反應(yīng)輕，半衰期短，排泄快，劑量范圍寬，特異性拮抗劑氟馬西尼可逆轉(zhuǎn)鎮(zhèn)靜作用，但比較容易引起呼吸抑制、低血壓，尤其引起靜脈炎。用藥時應(yīng)仔細(xì)監(jiān)測鎮(zhèn)靜深度，長期用藥應(yīng)減少劑量，緩慢減量停藥，以減少戒斷綜合征。

咪達(dá)唑侖：水溶性鎮(zhèn)靜藥，起效快，臨床用藥呈現(xiàn)劑量相關(guān)的催眠、抗焦慮、順行性記憶喪失、抗痙攣等作用，為臨床上常用鎮(zhèn)靜藥物，與地西泮相比，其起效時間更快（1 ～2 min∶1 ～1.5 min），維持時間更長(15 ～30 min∶2 ～3 h)，但長期應(yīng)用咪達(dá)唑侖亦可引起并發(fā)癥，容易產(chǎn)生快速耐受，導(dǎo)致劑量漸進性增加，顱內(nèi)壓難以控制，并可能在停藥會出現(xiàn)戒斷癥狀[9]。可不同程度的引起延遲覺醒，且存在較大的個體差異[10,11]。注射速度過快或劑量過大時可引起呼吸抑制、血壓下降，緩慢靜脈泵入可有效減輕不良反應(yīng)。

其他苯二氮卓類，例如勞拉西泮，因為其更長的半衰期，不太適合在重度顱腦創(chuàng)傷患者連續(xù)鎮(zhèn)靜。

（二）巴比妥類藥物

隨劑量由小到大，相繼出現(xiàn)鎮(zhèn)靜、催眠、抗驚厥和麻醉作用，可不同程度降低腦組織代謝率，抑制腦脊液生成、與低溫療法并用，對于神經(jīng)重癥患者鎮(zhèn)靜效果更好。應(yīng)用此類藥物應(yīng)注意以下幾點：（1）不可突然停藥，否則易發(fā)生“反跳”現(xiàn)象，從而使患者繼續(xù)服藥，久之引起成癮，成癮后若再次停藥，會出現(xiàn)明顯的戒斷癥狀，表現(xiàn)為激動、失眠、焦慮，甚至驚厥、誘發(fā)癲癇發(fā)作；（2）嚴(yán)重呼吸功能不全者會因變態(tài)反應(yīng)引起呼吸、循環(huán)系統(tǒng)抑制，導(dǎo)致危險性增大。在歐洲和北美洲指南中，大劑量應(yīng)用巴比妥類藥物作為姑息挽救性治療措施[12]。此類藥物對循環(huán)的影響可能導(dǎo)致腦灌注壓的降低，但對于顱壓增高患者應(yīng)用此類藥物則具有相當(dāng)大的風(fēng)險，初始時顱內(nèi)壓下降，以后則突然增高而導(dǎo)致患者死亡。近年來有部分研究探討了其他鎮(zhèn)靜藥物在難治性顱高壓中的應(yīng)用，效果尚可[13]。

（三）冬眠合劑

以往神經(jīng)外科常用的鎮(zhèn)靜藥中，最常見的是冬眠Ⅰ號方及通用方。但冬眠合劑在鎮(zhèn)靜及中樞性降溫過程中對腦細(xì)胞產(chǎn)生抑制作用，可使意識加深，造成延遲清醒、影響呼吸及心血管中樞等并發(fā)癥，基于上述不良反應(yīng)，現(xiàn)臨床上此藥物應(yīng)用呈逐漸減少趨勢。

（四）丙泊酚

丙泊酚為烷基酸類的短效靜脈麻醉藥，低于麻醉劑量使用時具有鎮(zhèn)靜、抗焦慮、抗驚厥、遺忘、很強的催眠和麻醉作用。為脂溶性，起效快，一般40 s內(nèi)可產(chǎn)生睡眠狀態(tài)，由于其脂溶性很高，血漿濃度較低，易通過血腦屏障，幾乎無藥物蓄積，惡心嘔吐發(fā)生率低，丙泊酚半衰期短，蘇醒也快?？山档惋B內(nèi)壓，減少腦耗氧和腦血流量，因此適于重型顱腦損傷及機械通氣的患者使用[14]。其不良反應(yīng)為：可引起注射部位的疼痛，呼吸抑制，容易出現(xiàn)丙泊酚輸注綜合征(propofol infusion syndrome，PRIS)，高甘油三酯血癥，造成胰腺炎、過敏，長期使用并發(fā)癥也顯著增多。PRIS主要表現(xiàn)為乳酸酸中毒和心電圖改變，之后出現(xiàn)橫紋肌溶解、腎功能衰竭和循環(huán)衰竭，危險因素包括劑量超過 5 mg·kg-1·h-1、用藥時間超過 48 h、以及同時應(yīng)用兒茶酚胺類和皮質(zhì)醇類藥物[15]。另外，據(jù)Tanguy等[16]研究表明，單獨應(yīng)用丙泊酚，不能很好的控制顱內(nèi)壓，丙泊酚如果用的量大，快的話容易造成心肌細(xì)胞衰竭、出現(xiàn)高脂肪血癥，尤其在NICU中發(fā)生率達(dá)到10.4%，明顯高于普通ICU[17]。

較大劑量的靜脈應(yīng)用丙泊酚 （初始一次性按2 mg/kg應(yīng)用，后采用 150 ～200 μg·kg-1·min-1維持劑量）可起到抗驚厥和控制癲癇持續(xù)狀態(tài)的作用，也可降低顱腦創(chuàng)傷后遲發(fā)性癲癇發(fā)作風(fēng)險[18,19]。目前對于重癥顱腦創(chuàng)傷，丙泊酚與咪達(dá)唑侖仍是臨床上最常用的鎮(zhèn)靜藥物。從臨床實際應(yīng)用角度考慮，快速蘇醒和無中樞神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)是選擇藥物時必須考慮的兩個重要因素，咪達(dá)唑侖和丙泊酚兼具這兩個特點，因此在NICU患者中的應(yīng)用也最多[20]。但對于二者的選擇，在不同研究中心或國家，主要取決于應(yīng)用者的經(jīng)驗或/和成本問題[21]。

（五）阿片類藥物

主要表現(xiàn)為鎮(zhèn)痛作用，主要應(yīng)用于中-重度疼痛，其可導(dǎo)致瞳孔縮小，干擾對顱內(nèi)緊急情況的判斷，此外，也可通過影響呼吸，導(dǎo)致血碳酸過多癥和顱內(nèi)血容量增加，進而加重腦水腫和顱內(nèi)壓升高，臨床應(yīng)用需謹(jǐn)慎[22]。目前臨床上常見的此類藥物為嗎啡及芬太尼。

嗎啡：一種強效鎮(zhèn)痛藥，對于其他鎮(zhèn)痛藥無效的急性銳痛作用明顯，在臨床上應(yīng)用廣泛，但易引起成癮性及低血壓和支氣管痙攣，在使用時應(yīng)注意其呼吸抑制及對瞳孔的影響。

芬太尼：較嗎啡鎮(zhèn)痛作用更強，起效更快，同時具有價格優(yōu)勢，因此目前在NICU中應(yīng)用較廣泛。其與咪達(dá)唑侖合用，能夠減少藥用劑量，使患者對藥物的依賴性減少，能夠達(dá)到鎮(zhèn)痛鎮(zhèn)靜的協(xié)同作用。但亦有呼吸抑制作用（0.1 ～0.5 mg），大劑量應(yīng)用可致胸腹壁肌肉強直，在老年人可引起輕度的心動過緩（阿托品對抗），有心率失常者慎用。

舒芬太尼：起效和清除快，可間斷給藥或持續(xù)給藥，其呼吸抑制作用較小且作用時間較短，因而適用于短期機械通氣且需要鎮(zhèn)痛的患者，其無腎臟蓄積作用，也不會導(dǎo)致肝臟衰竭。

地佐辛：苯嗎啡烷類衍生物，主要用于術(shù)后鎮(zhèn)痛，效果良好，蘇醒迅速、平穩(wěn)，肌肉注射時，藥物吸收緩慢，血藥濃度峰值低于靜脈注射時所產(chǎn)生的峰值，并且有利于藥物在體內(nèi)維持一個長時間、穩(wěn)定的濃度，能夠產(chǎn)生較長時間的鎮(zhèn)痛效果。

（六）非苯二氮卓類

氯胺酮：一種N-甲基-D-天冬氨酸受體拮抗劑，可先阻斷大腦聯(lián)絡(luò)徑路和丘腦向新皮層的投射，故意識還部分存在，能選擇地抑制大腦及丘腦，靜脈注射后約30 s即產(chǎn)生麻醉，但植物神經(jīng)反射并不受抑制。小劑量使用（1 ～5 mg·kg-1·h-1）可以用來作為一種輔助標(biāo)準(zhǔn)鎮(zhèn)靜劑，可減少其他鎮(zhèn)靜藥物使用并延長療效。

（七）鹽酸右美托咪定

一種短效的、高選擇性的α-2受體激動劑，是一種較新的鎮(zhèn)靜、鎮(zhèn)痛類藥物。該藥具有劑量依賴性的鎮(zhèn)靜催眠、鎮(zhèn)痛和抑制交感神經(jīng)活性等作用，對循環(huán)功能影響小，無呼吸抑制，是目前唯一可以在術(shù)中喚醒患者的鎮(zhèn)靜藥。由于其藥效可控性好，研究報道指出術(shù)中能較好地維持血流動力學(xué)的穩(wěn)定[23]。在中-重度顱腦創(chuàng)傷中，右美托咪定的鎮(zhèn)靜效果明顯優(yōu)于丙泊酚，并能更好地控制顱腦創(chuàng)傷后過度應(yīng)激反應(yīng)。在鎮(zhèn)靜的同時能維持患者意識清醒，且無明顯的呼吸抑制作用，加之其血流動力學(xué)容易監(jiān)測及控制，因此右美托咪定是術(shù)后躁動患者理想型鎮(zhèn)靜劑，并可降低澹妄的發(fā)生率及嚴(yán)重程度[24]。右美托咪定還具有明顯的鎮(zhèn)痛作用，確切機制還不很明確。與咪達(dá)唑侖相比，右美托咪定對患者GCS評分影響作用小，為清醒鎮(zhèn)靜，對于判斷患者意識狀態(tài)無影響，可以隨時判斷患者意識，及時采取有效搶救，提高患者生存率及致殘率。由于對意識和呼吸的影響較輕微，并兼有鎮(zhèn)痛作用，使得其在神經(jīng)系統(tǒng)患者中的應(yīng)用具有一定前景。2008年美國已批準(zhǔn)將右美托咪定用于非機械通氣患者。右美托咪定有保護心、肺、肝、腎等重要臟器的作用[25]。有研究發(fā)現(xiàn)，圍手術(shù)期應(yīng)用右美托咪定能提高血流動力學(xué)的穩(wěn)定性，而且不會引起嚴(yán)重顱腦創(chuàng)傷患者的神經(jīng)功能損傷[26]。其在顱腦創(chuàng)傷早期提高血漿β-內(nèi)啡呔水平，在早期鎮(zhèn)靜中起積極作用[27]。也有研究表明，右美托咪定可以顯著減少阿片類藥物的使用劑量[28]。開始使用右美托咪定可使患者血壓下降，這與鎮(zhèn)靜和交感神經(jīng)張力下降及迷走神經(jīng)活性反應(yīng)增高有關(guān)，隨著時間延長，右美托咪定引起周圍血管收縮的作用與迷走神經(jīng)作用相消除，使血壓趨于平穩(wěn)[29,30]。也有研究表明，右美托咪定除了具有保護心、肺、肝、腎等功能外，還具有抗炎、增強免疫力等重要作用，但其具體機制目前尚不十分明確，有待進一步的研究證實[31,32]。

三、鎮(zhèn)靜鎮(zhèn)痛的科學(xué)實施及發(fā)展前景

（一）注意事項

如何規(guī)范科學(xué)的實施鎮(zhèn)靜、鎮(zhèn)痛，從而使患者既進入到“睡眠但是容易喚醒”的理想鎮(zhèn)靜狀態(tài)，又能最大限度的減少并發(fā)癥、提高生存質(zhì)量顯得尤為重要。首先，明確病因，做到心理安撫與藥物治療并舉。其次，鎮(zhèn)痛先于鎮(zhèn)靜，應(yīng)首先實施有效的鎮(zhèn)痛，從而減輕或消除機體對痛覺刺激的應(yīng)激，再進行適當(dāng)?shù)逆?zhèn)靜治療，臨床研究表明，可取得更滿意效果[33,34]。第三，臨床醫(yī)師必須熟悉各種常用藥物的劑量、藥效時間以及不良反應(yīng)等。第四，在鎮(zhèn)痛鎮(zhèn)靜治療期間，做好監(jiān)測工作，特別是對于心率、血壓、呼吸、脈搏、血氧飽和度的監(jiān)測，同時，注意保持呼吸道通暢，加強呼吸道管理，及時調(diào)整藥物用量及用法，以達(dá)到理想的鎮(zhèn)靜水平。

（二）發(fā)展前景

對神經(jīng)外科危重患者進行鎮(zhèn)靜治療已經(jīng)歷了很長的時間，如何使鎮(zhèn)靜、鎮(zhèn)痛治療更加科學(xué)、有效的實施及與神經(jīng)外科其他方面的聯(lián)合將是下一步研究的重點，如在目標(biāo)溫度管理及癲癇持續(xù)狀態(tài)控制方面。綜合的治療方案，必將促進神經(jīng)外科鎮(zhèn)靜、鎮(zhèn)痛治療向更高層次發(fā)展，應(yīng)趨利除弊，合理應(yīng)用，以達(dá)到更好地挽救危重癥患者生命的目的。

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