曹風(fēng)雅，鄧江山，趙玉武

血糖波動(dòng)又稱為血糖變異（glycemic variability，GV）或血糖漂移，是指血糖在波峰波谷間的波動(dòng)狀態(tài)，它受到調(diào)節(jié)血糖激素以及進(jìn)食的影響，既是指日內(nèi)餐后高糖和低血糖事件之間搖擺狀態(tài)，也可以是日間相同時(shí)間點(diǎn)的血糖差異。糖化血紅蛋白（hemoglobin A1c，HbA1c）是臨床常用的評(píng)估患者血糖控制情況的指標(biāo)，但其并不能完全反映患者每日的血糖變化狀態(tài)，目前已有許多臨床研究開(kāi)始關(guān)注血糖波動(dòng)與糖尿病并發(fā)癥間的關(guān)系，并且發(fā)現(xiàn)血糖變異性大的患者發(fā)生糖尿病并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)更高。Taichung糖尿病研究發(fā)現(xiàn)時(shí)間依賴的空腹血糖變異增加了2型糖尿病患者罹患癌癥及死亡的風(fēng)險(xiǎn)[1]。體內(nèi)外實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)血糖波動(dòng)通過(guò)氧化應(yīng)激反應(yīng)等可導(dǎo)致血管內(nèi)皮細(xì)胞凋亡增加及機(jī)體大血管粥樣硬化[2-5]。英國(guó)一項(xiàng)在新發(fā)糖尿病患者和正常人群中使用生長(zhǎng)抑素抑制自體參與調(diào)節(jié)血糖激素的研究顯示，血糖波動(dòng)在人體內(nèi)造成的內(nèi)皮損傷高于持續(xù)高糖，同時(shí)血糖波動(dòng)中氧化應(yīng)激的產(chǎn)物超過(guò)了穩(wěn)定的持續(xù)高糖狀態(tài)[6]。

眾所周知，應(yīng)激性高血糖會(huì)加重急性腦梗死患者的腦損傷[7]，這樣的損傷在非糖尿病應(yīng)激性高血糖的腦梗死患者中影響更為顯著[8-9]，增加腦梗死后及溶栓后出血轉(zhuǎn)化[10]，加重患者神經(jīng)功能缺損及預(yù)后不佳等。但急性腦梗死合并2型糖尿病的患者發(fā)生應(yīng)激性高血糖卻與其短期預(yù)后不相關(guān)[11]。對(duì)腦梗死患者伴發(fā)應(yīng)激性高血糖進(jìn)行降糖治療似乎變得合理，然而，強(qiáng)化降糖治療并未得到研究者們想要的預(yù)期結(jié)果[12-14]，同時(shí)強(qiáng)化降糖還有可能導(dǎo)致低血糖從而加重患者的腦損傷。這些研究結(jié)果都提示急性腦梗死患者其預(yù)后并不僅僅是一次入院高糖能解釋的，血糖動(dòng)態(tài)變化可能才是這種異常的本質(zhì)表現(xiàn)。目前，已有一些關(guān)于血糖波動(dòng)與急性期腦梗死患者不良預(yù)后相關(guān)的研究，本文將對(duì)此做出綜述。

1 血糖波動(dòng)對(duì)血管影響的體外/內(nèi)研究

目前關(guān)于糖尿病并發(fā)癥發(fā)生機(jī)制主要有以下4種學(xué)說(shuō)：多元醇通路增加、糖基化產(chǎn)物形成、蛋白激酶C（protein kinase C，PKC）激活和己糖胺通路增加，高糖導(dǎo)致的氧化應(yīng)激增加則可能是導(dǎo)致上述4個(gè)途徑啟動(dòng)的首要和關(guān)鍵事件。血糖波動(dòng)也可通過(guò)類似的代謝途徑導(dǎo)致氧化應(yīng)激反應(yīng)增加，從而造成血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷，并且其超過(guò)慢性穩(wěn)定高血糖所造成的損傷。

體外實(shí)驗(yàn)中，A. RISSO等[2]使用5 mmol/L、20 mmol/L及每日更替5 mmol/L和20 mmol/L的葡萄糖濃度培養(yǎng)人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞，結(jié)果發(fā)現(xiàn)高糖濃度與波動(dòng)的葡萄糖濃度培養(yǎng)基中均存在細(xì)胞凋亡現(xiàn)象，而血糖波動(dòng)的培養(yǎng)中細(xì)胞凋亡數(shù)更多，并且在葡萄糖濃度波動(dòng)的培養(yǎng)基中無(wú)Bcl-2蛋白，而B(niǎo)ax蛋白增加更顯著。

Lisa Quagliaro等[4]在后續(xù)的研究中使用同樣葡萄糖濃度的培養(yǎng)條件，發(fā)現(xiàn)血糖波動(dòng)較穩(wěn)定高糖環(huán)境使人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生更多的細(xì)胞間黏附分子-1、血管細(xì)胞黏附分子-1和8-羥基脫氧鳥(niǎo)苷，增加了E-選擇素的信使RNA表達(dá)、PKC活性；他們同時(shí)使用PKC抑制劑和PKCβ抑制劑干預(yù)，干預(yù)組中細(xì)胞間黏附分子-1、血管細(xì)胞黏附分子-1、8-羥基脫氧鳥(niǎo)苷和E-選擇素表達(dá)減少，并通過(guò)抑制依賴PKC活化的還原型煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸氧化酶這條途徑使活性氧過(guò)度生成，從而導(dǎo)致內(nèi)皮細(xì)胞凋亡。上述現(xiàn)象在穩(wěn)定高糖和血糖波動(dòng)的條件中均存在，但在血糖波動(dòng)的培養(yǎng)條件下更顯著。

體外實(shí)驗(yàn)觀察到血糖波動(dòng)通過(guò)氧化應(yīng)激等途徑促使血管內(nèi)皮細(xì)胞凋亡，而在體實(shí)驗(yàn)由于動(dòng)物血糖波動(dòng)模型造模問(wèn)題，只有少數(shù)研究在此領(lǐng)域取得進(jìn)展。早期研究?jī)A向于通過(guò)定期喂食及隨意喂食造成老鼠體內(nèi)血糖波動(dòng)，而Na Wu等[5]采用頸靜脈置管持續(xù)灌注糖水，成功構(gòu)建血糖波動(dòng)的動(dòng)物模型，其將大鼠分為三組：生理鹽水對(duì)照組、高糖組[50%葡萄糖持續(xù)靜脈灌流，血糖控制在（20±0.5）mmol/L]和血糖波動(dòng)組[根據(jù)血糖水平調(diào)整，每15 min間斷靜滴50%葡萄糖，血糖控制在（5.0±0.5）mmol/L～（20±0.5）mmol/L]。該實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)血糖波動(dòng)組主動(dòng)脈內(nèi)皮細(xì)胞凋亡數(shù)高于持續(xù)高糖組和對(duì)照組，并且持續(xù)高糖組與對(duì)照組間的內(nèi)皮細(xì)胞凋亡無(wú)差異，并且血糖波動(dòng)會(huì)造成3-硝基酪氨酸表達(dá)增加、活性氧堆積、谷胱甘肽過(guò)氧化物酶活性下降。

2 血糖波動(dòng)與急性缺血性卒中相關(guān)臨床試驗(yàn)

早在20世紀(jì)60年代，研究者就已將血糖相關(guān)的研究視線投向了血糖波動(dòng)，最初采用頻繁測(cè)量指末血糖和HbA1c評(píng)估患者血糖波動(dòng)和控制情況，直到20世紀(jì)末21世紀(jì)初，持續(xù)動(dòng)態(tài)血糖監(jiān)測(cè)系統(tǒng)（continuous glucose monitoring system，CGMS）被批準(zhǔn)用于臨床及研究，才開(kāi)始出現(xiàn)不同規(guī)模的臨床實(shí)驗(yàn)。最初，CGMS主要用于評(píng)估患者血糖波動(dòng)與進(jìn)食、運(yùn)動(dòng)、用藥等的關(guān)系，長(zhǎng)時(shí)間動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)血糖有利于發(fā)現(xiàn)患者日內(nèi)及日間高糖事件和隱匿性低血糖事件發(fā)生時(shí)間等。隨著CGMS的廣泛應(yīng)用，一些研究者開(kāi)始將目光轉(zhuǎn)向其與糖尿病相關(guān)并發(fā)癥及非糖尿病患者罹患某種疾病預(yù)后的相關(guān)性。例如，在心血管疾病中，大量的研究表明血糖波動(dòng)與罹患心肌梗死的患者發(fā)生主要心血管不良事件相關(guān)[15-16]。雖然已有多個(gè)研究證實(shí)入院高糖與急性心肌梗死患者并發(fā)癥和預(yù)后相關(guān)，但是入院高糖僅是一次血糖變化，而通過(guò)動(dòng)態(tài)血糖監(jiān)測(cè)至少反映了患者發(fā)病3 d內(nèi)動(dòng)態(tài)的血糖變化，不同的患者可能存在入院血糖相同，而血糖波動(dòng)不一的現(xiàn)象，從而預(yù)后存在差異。Gong Su等[17]的一項(xiàng)單中心前瞻性隨訪研究，在222例連續(xù)入組的心肌梗死患者中使用CGMS監(jiān)測(cè)患者72 h動(dòng)態(tài)血糖，發(fā)現(xiàn)平均血糖波動(dòng)幅度在預(yù)測(cè)患者發(fā)生主要心血管不良事件（再發(fā)心肌梗死、急性心力衰竭、心源性死亡）時(shí)是一個(gè)強(qiáng)有力的獨(dú)立預(yù)測(cè)指標(biāo)，相反HbA1c卻不是。

在腦血管疾病中，一項(xiàng)關(guān)于蛛網(wǎng)膜下腔出血患者血糖波動(dòng)的研究發(fā)現(xiàn)，GV高的患者其發(fā)生腦梗死的比例更大（高GVvs低GV，60%vs20%；P=0.006），故血糖變異對(duì)發(fā)生嚴(yán)重蛛網(wǎng)膜下腔出血后腦梗死具有預(yù)測(cè)價(jià)值[18]。遺憾的是，這項(xiàng)研究并未使用CGMS，僅采用了多次測(cè)量患者指末血糖，并且是單中心回顧性研究，也沒(méi)有說(shuō)明這種現(xiàn)象發(fā)生的機(jī)制，研究者僅僅是推測(cè)其可能與患者出血后血管痙攣相關(guān)。Tracey A. Baird等[19]使用CGMS監(jiān)測(cè)25例發(fā)病24 h急性腦梗死患者72 h動(dòng)態(tài)血糖，并隨訪患者入院、發(fā)病第3天和第6天以及3個(gè)月頭顱磁共振，發(fā)現(xiàn)腦梗死后平均血糖升高患者其腦梗死體積較正常血糖組大，并且與患者不良預(yù)后相關(guān)。隨后的研究使用CGMS監(jiān)測(cè)腦梗死患者血糖也都證實(shí)了卒中后持續(xù)高糖與患者腦梗死體積擴(kuò)大相關(guān)[20]，以及血糖變異率大的患者神經(jīng)功能恢復(fù)較小[21]。在血糖波動(dòng)大的患者中檢測(cè)到氧化應(yīng)激相關(guān)指標(biāo)（例如8-異前列腺素F2α、丙二醛等）水平均增加[22]，研究者推測(cè)如體外實(shí)驗(yàn)一樣，血糖波動(dòng)導(dǎo)致機(jī)體發(fā)生氧化應(yīng)激反應(yīng)并且加重患者動(dòng)脈粥樣硬化的程度，從而影響患者的預(yù)后。

3 結(jié)語(yǔ)和展望

早在40年前，有研究就已發(fā)現(xiàn)急性期腦梗死患者發(fā)生應(yīng)激性高血糖與其不良預(yù)后相關(guān)[23]。近年來(lái)還發(fā)現(xiàn)應(yīng)激性高血糖是校正了年齡、卒中嚴(yán)重程度、糖尿病病程以及腦梗死體積等危險(xiǎn)因素后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。雖說(shuō)人們已經(jīng)觀察到應(yīng)激性高血糖是不利的因素，但是強(qiáng)化降糖對(duì)患者預(yù)后的改善卻仍有爭(zhēng)議。

Sarah E. Capes等[8]檢索了1996-2000年有關(guān)出血性及缺血性卒中血糖相關(guān)文獻(xiàn)，經(jīng)過(guò)系統(tǒng)綜述評(píng)價(jià)發(fā)現(xiàn)在12個(gè)包括了出血性及缺血性卒中事件的研究中，非糖尿病患者存在應(yīng)激性高血糖時(shí)其院內(nèi)和30 d死亡率增加了3倍，而在糖尿病患者中存在應(yīng)激性高血糖對(duì)于增加院內(nèi)和30 d死亡率差異并沒(méi)有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；而若將卒中分為出血性和缺血性，非糖尿病患者發(fā)生缺血性卒中事件并存在應(yīng)激性高血糖與其短期死亡率增加相關(guān)，而這樣的結(jié)果在糖尿病患者發(fā)生缺血性卒中事件或者出血性卒中事件中合并應(yīng)激性高血糖卻無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。日本學(xué)者對(duì)375例發(fā)病24 h內(nèi)前循環(huán)腦梗死患者的臨床資料進(jìn)行回顧分析，發(fā)現(xiàn)在所有患者中血糖升高與患者的神經(jīng)功能惡化獨(dú)立相關(guān)，并且在非糖尿病患者中，血糖升高與其梗死面積擴(kuò)大獨(dú)立相關(guān)[9]。

從發(fā)現(xiàn)腦梗死后部分患者存在應(yīng)激性高血糖到強(qiáng)化降糖治療備受爭(zhēng)議，再到糖尿病與非糖尿病患者發(fā)生應(yīng)激性高血糖時(shí)其預(yù)后的不同，不禁讓人想到，是否在非糖尿病患者中因發(fā)病前無(wú)血糖異常，而發(fā)病后出現(xiàn)的應(yīng)激性高血糖導(dǎo)致機(jī)體血糖波動(dòng)幅度過(guò)大，加重梗死部位炎癥及氧化應(yīng)激反應(yīng)，從而破壞患者血腦屏障、影響患者最終腦梗死體積，最終導(dǎo)致患者預(yù)后不佳呢？導(dǎo)致這種差異的機(jī)制仍需要研究者們?nèi)ヌ剿靼l(fā)現(xiàn)。