李曉春

作者單位

437400 通城

通城縣人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科

1 病例介紹

病例1，女性，20歲，因“反復(fù)發(fā)作性抽搐2年，視物模糊、步態(tài)不穩(wěn)1個月”入院，且每次發(fā)作均出現(xiàn)幻視先兆，輾轉(zhuǎn)多家醫(yī)院。頭顱磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）示小腦萎縮，左枕葉異常信號灶；腦電圖示右側(cè)多量高幅棘、尖波及慢波發(fā)放。按“癲癇持續(xù)狀態(tài)：病毒性腦炎”治療，平時口服丙戊酸鈉緩釋片、拉莫三嗪片。患者出生順產(chǎn)，無腦外傷及高熱驚厥。既往2年前有膽囊結(jié)石病史。神經(jīng)系統(tǒng)查體：神清，言語流利，雙側(cè)瞳孔等大等圓，光反射靈敏，雙側(cè)眼球活動充分自如，四肢肌力Ⅴ級，肌張力正常，腱反射正常，病理征陰性，頸軟，腦膜刺激征陰性，輪替試驗征陽性。

病例2，男性，17歲，因“發(fā)作肢體抽搐伴意識喪失1周”入院?；颊唔槷a(chǎn)，無宮內(nèi)缺氧，無高熱驚厥，其母親及外婆有糖尿病。既往有間斷頭痛、頭暈、嘔吐，視力、聽力較差，伴有肌肉無力，運動能力差，曾在2011年診斷為“急性運動軸索性神經(jīng)病”。體格檢查：身材瘦小，身高1.5 m，體重30 kg，手部皮膚粗糙，雙側(cè)瞳孔等大等圓，光反射靈敏，視盤形態(tài)正常，雙側(cè)眼球活動充分自如，雙上肢肌力Ⅴ級，雙下肢肌力Ⅳ+級，四肢腱反射減低，雙下肢病理征陽性，頸軟，克氏征陰性，Lasegue征（+），感覺、共濟檢查未見異常。

病例3，男性，43歲，因“進展性雙眼視力下降3天”入院，主要表現(xiàn)為雙眼閃輝，間斷性發(fā)作，每次持續(xù)5 min左右，隨后出現(xiàn)視力下降，進行性加重。既往有糖尿病、神經(jīng)性耳聾病史。神經(jīng)系統(tǒng)查體：神清，雙側(cè)瞳孔等大等圓，直徑3.5 mm，對光反射靈敏，雙眼視力指數(shù)/2 m，雙眼雙側(cè)外展、上視受限，雙側(cè)額紋對稱，伸舌居中，鼻唇溝對稱，腦膜刺激征（-），Lhermitte征（-），四肢肌力Ⅴ級，肌張力不高，雙側(cè)腱反射對稱減低，巴氏征（-）。（2013-12-28）當?shù)刂行尼t(yī)院頭顱MRI平掃：雙側(cè)枕葉皮層異常信號，考慮為血管性病變可能性大，不除外感染性病變及其他。

病例4，男性，9歲9個月，因“左上肢力弱18天，口角抽搐12天”入院。自幼學(xué)習(xí)成績差，身高、體重較同齡兒差，體育一般。其母耳聾、糖尿病、身材矮小，其姐患腦癱。既往史：入院3個月前患者因“發(fā)熱、頭疼”在省人民醫(yī)院就診，考慮“腦梗死、脈管炎”。神經(jīng)系統(tǒng)查體：神清、構(gòu)音不清，認知功能檢查不配合，雙側(cè)瞳孔等大等圓，直徑4.0 mm，光反射靈敏，眼球運動充分，未引出眼球震顫，四肢肌張力不高，左上肢輕癱，肱二頭肌、橈骨膜反射（++），膝健反射、跟腱反射（+++），左側(cè)踝陣攣陽性，雙側(cè)巴氏征（-），深淺感覺檢查和共濟運動檢查不配合，腦膜刺激征（-）。

一般情況：4例患者以青少年為主，其中3例患者平素智力及體力低于同齡，2例明顯身材矮小發(fā)育遲緩；2例患者父母及兄妹有腦癱、癡呆、癲癇、神經(jīng)性耳聾等神經(jīng)系統(tǒng)家族史；發(fā)病形式以反復(fù)發(fā)作性或卒中樣發(fā)作，進展性加重為特點，癥狀包括頭痛、癲癇、視力障礙，肌無力活動耐力下降及步態(tài)異常；4例患者均數(shù)次診治，起先多誤診為病毒性腦炎、腦梗死、脈管炎、視神經(jīng)脊髓炎、重癥肌無力等。

輔助檢查：全部患者入院后行常規(guī)、生化、風濕免疫全套及腦脊液檢查（不含腦脊液乳酸檢測）無明顯異常；血乳酸檢測均高于上限，同時部分患者有機酸檢查測出大量乳酸、己二酸、中大量4-羥基苯二酸、4-羥基苯乳酸、4-羥基苯丙酮酸、4-羥基苯丙酮酸、中量4-羥基苯乙酸及大量藥物代謝產(chǎn)物，符合高乳酸血癥伴酮癥尿有機酸改變。3例有癲癇癥狀患者既往及入院腦電圖可見高幅棘尖波及慢波發(fā)放；2例包括視力障礙患者其視覺誘發(fā)電位異常。1例患者肌無力行肌電圖檢查提示肌源性損害。

影像結(jié)果：4例患者入院后行頭顱計算機斷層掃描（computed tomography，CT），普通MRI+特殊序列及血管檢查，除1例患者常規(guī)未見明顯異常外，余者多提示枕葉及枕葉皮層下多發(fā)病灶呈長T1長T2信號及彌散加權(quán)成像（diffusion weighted imaging，DWI）明顯高信號，增強呈腦回樣強化，局部腦溝增寬，且病灶與常規(guī)腦血管分布不符；進一步磁共振波譜（magnetic resonance spectroscopy，MRS）分析顯示病變區(qū)域N-乙酰天門冬氨酸（nitrogen-acetyl aspartic acid，NAA）峰值下降，乳酸峰明顯升高；同時完善血管檢查后均未發(fā)現(xiàn)明顯血管異常。其中3例患者多次入院復(fù)查病灶較前有所吸收。

肌肉活檢：所有患者均行肌肉活檢病理學(xué)檢查提示：電鏡示部分肌細胞膜下異常線粒體顯著增多，形態(tài)不規(guī)則；染色：有數(shù)量較多的肌纖維呈破碎紅纖維（ragged red fibers，RRF）樣。

基因檢測：全部患者行基因?qū)W檢查均提示線粒體DNA（mtDNA）基因A3243G位點為雜合突變，其余位點未見異常。

預(yù)后：患者確診后均給予B族維生素、三磷腺苷（adenosine triphosphate，ATP）針劑、輔酶Q10，并行抗癲癇等對癥支持治療，同時配合改善微循環(huán)，綜合調(diào)理等處理，出院時其癥狀均改善。

2 討論

線粒體腦肌病是一組線粒體氧化磷酸化異常的臨床少見遺傳代謝性疾病，包括線粒體腦肌病伴高乳酸血癥和卒中樣發(fā)作綜合征（mitochondrial encephalomyopathy with lactic acidosisand stroke-like episodes syndrome，MELAS），慢性進行性眼外肌麻痹（chronic progressive external ophthalmoplegia，CPEO）、肌陣攣性癲癇伴肌肉破碎紅纖維（myoclonic epilepsy with ragged red muscle fibers，MERRF）及Kearns-Sayre綜合征（Kearns-Sayre syndrome，KSS）[1]。典型的MELAS一般以青少年發(fā)病常見，臨床表現(xiàn)以卒中樣發(fā)作、癲癇、肌無力、精神異常、偏頭痛等多見，有些出現(xiàn)耳聾、視力下降、糖尿病、發(fā)育遲緩和心臟病等[2]。Yasutoshi Koga等[3]通過ρ0胞質(zhì)雜交體系技術(shù)明確mtDNA突變累積達到細胞閾值時，就可以影響細胞結(jié)構(gòu)的穩(wěn)定性、甲?；⒓谆被；兔艽a子識別，引起蛋白質(zhì)合成缺陷，從而導(dǎo)致呼吸鏈功能缺陷，引起細胞能量代謝異常。同時國內(nèi)外多組研究提示mtDNA突變和線粒體腦肌病的類型存在一定的關(guān)系，如MELAS與mtDNA A3243G點突變、MERRF與mtDNA A8344G點突變、KSS/CPEO與單發(fā)的mtDNA大片段缺失相關(guān)，同一種基因突變可以表現(xiàn)為不同的臨床類型，同一種臨床表現(xiàn)也可以有一種以上的基因型，且突變基因、胚胎發(fā)育早期復(fù)制分離的程度、需要的閾值均與發(fā)病有關(guān)[4-5]。因此基因型檢測對各類型線粒體腦肌病診斷均有重要意義，本組4例患者全部行基因檢測均提示mtDNA基因A3243G位點為雜合突變，未見其他位點突變，與診斷相符。

MELAS因線粒體氧化磷酸化導(dǎo)致細胞能量代謝異常，引起細胞穩(wěn)態(tài)失調(diào)，進而出現(xiàn)乳酸中毒，因此可在患者血、腦脊液生化檢查出血清乳酸、丙酮酸明顯增高。本組4例患者血生化乳酸及尿有機酸檢查均支持診斷，這種無創(chuàng)且相對簡單的檢查手段可用于初查代謝性疾病診斷，對于發(fā)育異常、肌無力及運動不耐受等患者有指導(dǎo)意義[6]。

由于骨骼肌及腦組織尤其視覺系統(tǒng)需要高能量代謝支持，而枕葉的細胞和突觸的密度最高，線粒體的氧化磷酸化最易導(dǎo)致枕葉損害，因此MELAS腦影像學(xué)檢查常見其特征性改變?yōu)閮砂肭蚝蟛慷喟l(fā)卒中樣病灶，且病變不按血管解剖分布，可見累及皮層和皮層下白質(zhì)等典型的層狀異常信號。MELAS的另一影像特征為基底節(jié)鈣化或鐵沉積，主要為蒼白球，其次為丘腦、尾狀核及齒狀核。這些異常病灶具有多灶性、對稱性、遷移性特點，一般常規(guī)平掃即可顯示，而液體衰減反轉(zhuǎn)恢復(fù)序列和DWI序列則更清楚準確[7]。同時隨著磁共振功能影像學(xué)發(fā)展，MRS因能提供活動組織生活和代謝信息而被認為是檢測代謝性腦病的有力手段。由于MELAS患者存在線粒體基因缺陷，腦組織代謝水平異常并通常早于形態(tài)學(xué)的改變，因此早于典型臨床表現(xiàn)出現(xiàn)前，MELAS腦病灶內(nèi)及其周邊即可出現(xiàn)乳酸堆積，MRS譜線在1.33 ppm位置附近出現(xiàn)倒置的雙乳酸峰[8]。本研究中3例影像學(xué)均與上述特征相符，MRS檢測也發(fā)現(xiàn)明顯乳酸峰及NAA峰下降。值得注意的是，1例經(jīng)肌肉活檢及基因檢測確診的患者，在普通CT/MRI上表現(xiàn)正常，進一步MRS卻發(fā)現(xiàn)典型乳酸峰，因此臨床對于癥狀典型但CT及常規(guī)MRI陰性者不可輕易排除，需積極MRS檢測。

肌肉活檢病理學(xué)檢查是MELAS的診斷性手段，在肌纖維中存在的RRF是確診線粒體腦肌病的主要依據(jù)[9]。RRF是細胞供能下降，線粒體受刺激大量增生、聚集所致，它可見于多發(fā)性肌炎、肌營養(yǎng)不良等疾病，目前認為RRF超過4%可以診斷為線粒體肌病。病檢電鏡下可發(fā)現(xiàn)肌膜下異常線粒體明顯增多，大小不均，形態(tài)不一，部分線粒體固縮變小、腫脹，嵴斷裂或空泡變，有些病例可見到典型的晶格狀包涵體。而改良Gomori三色法，糖原染色法，琥珀酸脫氫酶染色法，ATP酶pH4.6、9.6、10.4、油紅O染色法以及還原型輔酶Ⅰ四氮唑還原酶法等均可發(fā)現(xiàn)肌纖維內(nèi)存在大量RRF。

總之，MELAS臨床表現(xiàn)復(fù)雜，易誤診且預(yù)后差，可根據(jù)家族史、典型表現(xiàn)結(jié)合影像學(xué)、基因檢測、病理檢查等早期診治，積極治療。