劉鵬，李佑祥，呂明

顱內(nèi)動脈瘤是一種常見的危害人類健康的疾病，顱內(nèi)未破裂動脈瘤在人群中的發(fā)病率為1%～6%，大部分動脈瘤處于穩(wěn)定狀態(tài)，每年約有1%動脈瘤發(fā)生破裂[1-3]。顱內(nèi)動脈瘤破裂出血占蛛網(wǎng)膜下腔出血的75%，2周內(nèi)和1個月內(nèi)再次出血的發(fā)生率分別為25%和40%，再次出血病死率＞40%[4]。目前臨床上仍簡單地基于動脈瘤大小、是否規(guī)則等形態(tài)學(xué)特點來決定未破裂動脈瘤的治療策略，而對于顱內(nèi)動脈瘤發(fā)展和破裂過程中潛在的、起關(guān)鍵作用的瘤壁變化等特征，仍所知甚少[5]。因此，尋求一種簡單、安全、快速的預(yù)測動脈瘤破裂風(fēng)險的影像檢查手段對于指導(dǎo)顱內(nèi)動脈瘤治療具有很重要的意義。磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）具有無創(chuàng)、無電離輻射等優(yōu)勢，近些年來，高分辨率磁共振成像（high resolution magnetic resonance imaging，HR-MRI）已成為顱內(nèi)動脈瘤診斷和評估的重要手段。本文就HR-MRI在評估顱內(nèi)動脈瘤破裂風(fēng)險中的相關(guān)研究進展進行綜述。

1 高分辨率磁共振管壁成像評估瘤壁厚度

高場強、高分辨率磁共振技術(shù)的發(fā)展，為血管壁研究提供了可能。一般認為，動脈瘤壁薄弱部分破裂最終引起動脈瘤出血，因此明確動脈瘤壁的厚度對于評估動脈瘤破裂風(fēng)險具有重要意義。Ji Kang Park[6]團隊首次嘗試使用3.0T磁共振血管壁序列對動脈瘤壁的厚度進行測量，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，在此序列下很好展示了動脈瘤瘤頸與瘤頂?shù)暮穸炔町悾霰谛盘枏姸冉Y(jié)果與之前的報道有較大差異，可能與這種序列的空間分辨率和對比度分辨率較低有關(guān)。7.0T磁共振因具有高信號噪聲比和高對比噪聲比，近幾年得到了較為廣泛的研究。動脈瘤壁體外組織學(xué)研究表明，瘤壁重塑導(dǎo)致了動脈瘤破裂前瘤壁的進行性變薄，這提示動脈瘤壁厚度對于預(yù)測動脈瘤破裂風(fēng)險具有重要作用。Kleinloog Rachel等[7]率先用7.0T磁共振對動脈瘤壁進行成像研究，他們發(fā)現(xiàn)動脈瘤壁厚度在磁共振成像與病理標(biāo)本兩種方式中存在明顯的線性相關(guān)。

HR-MRI雖然有精細的空間分辨率與良好的信噪比，但成像分辨率仍不夠高。7.0T超高場強分辨率磁共振已經(jīng)可以實現(xiàn)各向同性0.4 mm分辨率，但由于動脈瘤壁纖薄及部分容積效應(yīng)的制約，需要分辨率＜0.2 mm的圖像才可能實現(xiàn)準(zhǔn)確的動脈瘤壁厚度定量分析。

2 磁共振分子成像評估動脈瘤壁的炎癥

目前，顱內(nèi)動脈瘤被公認為是一種炎癥性疾病，越來越多的證據(jù)表明，炎癥反應(yīng)在顱內(nèi)動脈瘤的發(fā)生、發(fā)展和破裂中發(fā)揮了重要的作用[8]。目前對于顱內(nèi)動脈瘤的發(fā)生和發(fā)展比較公認的機制是炎性細胞浸潤、內(nèi)彈力層破壞、平滑肌細胞遷移、血管內(nèi)膜增生導(dǎo)致厚度不均等。通常認為，炎癥反應(yīng)是由血流動力學(xué)改變啟動，在一系列炎癥因子的作用下，導(dǎo)致了細胞外基質(zhì)破壞和血管平滑肌細胞凋亡，最終使動脈瘤壁變得薄弱，這些病理學(xué)改變繼而引發(fā)了巨噬細胞的聚集，浸潤的巨噬細胞繼而釋放更多的炎癥因子破壞血管壁[8]。Tomohiro Aoki等[9]通過組織學(xué)研究證實了巨噬細胞與動脈瘤的生長密切相關(guān)。

針對動脈瘤這一炎癥特性，臨床上運用某些特殊的磁共振對比劑，可以對動脈瘤壁的炎癥細胞和某些特異分子進行顯像，繼而為動脈瘤的演變提供重要信息。Matthew J Gounis等[10]研究發(fā)現(xiàn)，髓過氧化物酶（myeloperoxidase，MPO）是中性粒細胞和巨噬細胞分泌的特異性酶，顱內(nèi)破裂和未破裂動脈瘤的組織標(biāo)本中均可表達MPO。筆者認為MPO可以被當(dāng)作動脈瘤不穩(wěn)定的標(biāo)志物。動脈瘤病理學(xué)研究認為動脈瘤壁的外膜和肌層中含有大量的微小滋養(yǎng)血管，這些新生血管極其脆弱不穩(wěn)定，為MPO的存在提供了通道[11-12]。然而，迄今為止，這種對比劑在人體試驗中尚未得到驗證，因為在人體模型中，該技術(shù)臨床轉(zhuǎn)化面臨最大的難題是要選擇最佳的脈沖序列，以抑制動脈瘤腔內(nèi)復(fù)雜的血流。此外，納米氧化鐵也是臨床上常用的一種磁共振對比劑。納米氧化鐵是一種超小超順磁性氧化鐵納米粒子（ultrasmall superparamagnetic iron oxide，USPIO），它通過巨噬細胞吞噬來清除（通常在24～72 h），因此可作為血管內(nèi)對比劑以及延遲顯像時的炎癥標(biāo)記。盡管USPIO顆粒的安全性一直是臨床上關(guān)心的問題，但是基于USPIO對比劑的MRI一直被認為是評估動脈瘤和其他血管疾病的可靠手段[13-15]。該對比劑的優(yōu)勢在于炎癥細胞（單核細胞、巨噬細胞等）有很高的攝取度[14-15]。在磁共振掃描過程中，USPIO的攝取會提高局部磁敏感性，繼而縮短T2弛豫時間，在相應(yīng)的磁共振圖像上顯示的是低信號區(qū)域。該技術(shù)在頸內(nèi)動脈斑塊炎癥方面已經(jīng)進行了大量的研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)USPIO的攝取得到了組織學(xué)的驗證，并且跟疾病的嚴(yán)重程度和預(yù)后有顯著相關(guān)性。盡管USPIO的攝取和累積需要幾天的時間，但是研究發(fā)現(xiàn)USPIO的早期攝取跟炎癥細胞關(guān)系不大，有人推測這可能跟其他系統(tǒng)攝取有關(guān)，但是具體機制仍需進一步的研究和探討[16-18]。在一些病例中，USPIO的早期攝取跟釓對比劑的早期攝取有一定的重疊，提示USPIO可以通過滲出性高的血管壁，滲入到周圍組織。然而，有些研究認為兩種對比劑的攝取不匹配，他們認為USPIO不能主動滲漏到組織中去，而是跟周圍組織的攝取有關(guān)[17-18]。有一些動物模型研究認為，相比于其他造影劑，USPIO的攝取能更好地反映疾病的恢復(fù)和癥狀消退，特異性強于其他對比劑[16]。

2012年，David Hasan等[19]在Stroke雜志上發(fā)表了一篇利用納米氧化鐵增強磁共振來評估顱內(nèi)動脈瘤破裂風(fēng)險的文章，基于動脈瘤壁炎癥反應(yīng)的病理學(xué)基礎(chǔ)，研究發(fā)現(xiàn)納米氧化鐵的早期（24 h）攝取反映了動脈瘤的不穩(wěn)定狀態(tài)，相對于無攝取或晚期攝取納米氧化鐵（72 h）的動脈瘤，早期攝取的影像圖像及組織學(xué)結(jié)果可以用來評估動脈瘤的破裂風(fēng)險。作者認為如果將來能夠通過大樣本研究進行驗證，該技術(shù)可能會幫助臨床醫(yī)生篩選出高危的動脈瘤，尤其是對于老年患者（＞70歲）和微小動脈瘤患者，這種技術(shù)可能會有很大的應(yīng)用前景。隨后David M. Hasan等[20]進一步報道了應(yīng)用納米氧化鐵增強磁共振評估抗炎類藥物（如阿司匹林）對動脈瘤炎癥反應(yīng)的干預(yù)效果，并從影像學(xué)和組織病理學(xué)方面對抗炎藥物的治療作用進行了評估，結(jié)果顯示納米氧化鐵增強磁共振可用于顯示阿司匹林對動脈瘤壁中巨噬細胞的作用，抗炎藥物可抑制動脈瘤壁的炎癥進程。動脈壁組織，表現(xiàn)為動脈瘤壁局部對比增強。

HR-MRI瘤壁成像是顱內(nèi)動脈瘤近幾年研究的熱點，越來越多的研究認為HR-MRI反映的瘤壁增強是動脈瘤不穩(wěn)定或者破裂的標(biāo)志[21-30]。瘤壁增強的病理學(xué)基礎(chǔ)是炎癥反應(yīng)或滋養(yǎng)血管增生。Peng Hu等[21]探討了瘤壁增強與炎癥反應(yīng)的關(guān)系，納入25例患者共30個動脈瘤，其中14個動脈瘤表現(xiàn)為瘤壁增強，炎癥通過組織病理學(xué)分析或術(shù)中觀察來確定，結(jié)果發(fā)現(xiàn)增強的瘤壁均有巨噬細胞或者淋巴細胞浸潤。

HR-MRI瘤壁強化對于破裂動脈瘤的臨床意義，現(xiàn)有文獻的報道較一致，均認為瘤壁強化是顱內(nèi)動脈瘤破裂的參考標(biāo)志[21-23，30]。

HR-MRI瘤壁成像中出現(xiàn)瘤壁增強對于顱內(nèi)未破裂動脈瘤的臨床意義，現(xiàn)有文獻報道尚有分歧，但多數(shù)學(xué)者認為瘤壁強化是顱內(nèi)動脈瘤不穩(wěn)定的標(biāo)志[23-24，31-33]。Myriam Edjlali等[24]通過HR-MRI探討了顱內(nèi)動脈瘤壁強化與動脈瘤穩(wěn)定狀態(tài)的關(guān)系，作者認為瘤壁強化為瘤壁的炎癥反應(yīng)，多元回歸分析發(fā)現(xiàn)瘤壁強化是動脈瘤不穩(wěn)定狀態(tài)的唯一獨立預(yù)測因子。

3 釓對比劑瘤壁成像評估動脈瘤的穩(wěn)定性

釓劑是目前最常用的磁共振對比增強劑。Gd3+為順磁性金屬離子，可以降低組織T1值，在T1加權(quán)相上表現(xiàn)為局部信號增強。釓劑不能透過完整的內(nèi)皮屏障，當(dāng)動脈瘤壁正常結(jié)構(gòu)破壞或病理性滋養(yǎng)血管增生時，釓劑滲入病理性

4 動態(tài)增強磁共振成像量化顱內(nèi)動脈瘤瘤壁滲透率

美國William Kerwin等[34-36]首先推出動態(tài)增強磁共振成像（dynamic contrast enhanced MRI，DCE-MRI）斑塊內(nèi)炎癥成像技術(shù)。通過對DCE-MRI圖像處理和藥物代謝動力學(xué)分析，可計算出斑塊內(nèi)部灌注參數(shù)，包括可體現(xiàn)斑塊內(nèi)新生血管的數(shù)量的血漿容量分數(shù)（fractional plasma volume，Vp）和反映斑塊內(nèi)新生血管數(shù)量及其通透性的造影劑容量轉(zhuǎn)移常數(shù)（volume transfer constant，Ktrans）。研究發(fā)現(xiàn)這些灌注參數(shù)與斑塊內(nèi)炎癥的病理學(xué)標(biāo)志物（巨噬細胞、新生血管）數(shù)量相關(guān)。荷蘭一研究組和德國一研究組也分別驗證了該技術(shù)的有效性和可重復(fù)性，表明DCE-MRI可對患者進行無創(chuàng)在體斑塊炎癥成像[7，37]。

鑒于前面提及的動脈瘤壁組織病理學(xué)變化，特別是內(nèi)皮細胞的凋亡、膠原蛋白丟失、細胞外基質(zhì)的重塑，對比劑可以通過這些受損的區(qū)域滲透進入周圍的腦脊液。Ktrans可以提供一個替代指標(biāo)來評估血管壁的完整性和由血流動力學(xué)壓力等環(huán)境因素導(dǎo)致的病灶血管退化。

P. Vakil等[31]首次報道了應(yīng)用DCE-MRI量化顱內(nèi)動脈瘤壁對比劑滲透性，由于瘤壁病理變化可導(dǎo)致瘤壁滲透性增加（瘤壁增強），作者通過Ktrans觀察其是否可作為預(yù)測動脈瘤破裂風(fēng)險的一個測量指標(biāo)。研究納入23例患者共27個未破裂動脈瘤進行了DCE-MRI，結(jié)果顯示相比匹配的健康大腦中動脈，所有顱內(nèi)動脈瘤的瘤壁滲透性顯著增加，回歸分析表明隨著動脈瘤大小增加，其滲透性有增加的趨勢，邏輯回歸分析顯示瘤壁滲透性能預(yù)測動脈瘤破裂風(fēng)險（獨立于動脈瘤大小）。最后作者指出瘤壁的對比劑滲透性與動脈瘤大小及獨立于瘤大小的解剖學(xué)動脈瘤破裂風(fēng)險（大小、位置、形態(tài)學(xué)、多發(fā)性）顯著相關(guān)。將來會有更多研究來比較動脈瘤壁的滲透性與其他臨床及血流動力學(xué)危險因素及組織病理學(xué)的相關(guān)性，這將有助于大家更深入地理解滲透率所反映的臨床意義，從而進一步指導(dǎo)臨床醫(yī)師對動脈瘤破裂風(fēng)險的評估和選擇合理的治療策略。

不同觀察結(jié)果都證實了動脈瘤壁增強可作為一種血管壁炎性反應(yīng)的標(biāo)記，這也是判斷動脈瘤穩(wěn)定狀態(tài)的一種方法。值得注意的是，血管壁增強不僅表現(xiàn)在不穩(wěn)定動脈瘤中，穩(wěn)定動脈瘤也有血管壁強化。組織病理學(xué)研究證實炎性細胞持續(xù)不斷滲透貫穿于動脈瘤的整個自然病史。

綜上所述，HR-MRI可從多方面評估動脈瘤的組織病理學(xué)、形態(tài)學(xué)等特征，以其獨特的視角來評估動脈瘤的破裂風(fēng)險。隨著磁共振場強的提高和掃描技術(shù)不斷改進，HR-MRI將會成為評估顱內(nèi)動脈瘤破裂風(fēng)險的一種重要檢查手段。