黃櫻碩，孫穎

(首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京友誼醫(yī)院醫(yī)療保健中心心血管內(nèi)科，北京100050)

心力衰竭(heart failure，HF)是一種復(fù)雜的臨床綜合征，是各種器質(zhì)性心臟病的終末階段。根據(jù)病理生理特點(diǎn)及射血分?jǐn)?shù)的不同，HF可分為射血分?jǐn)?shù)減少心力衰竭(heart failure with reduced ejection fraction，HFrEF)和射血分?jǐn)?shù)保留心力衰竭(heart failure with preserved ejection fraction，HFpEF)[1]，以及歐洲指南新提出的獨(dú)立于上述兩種心力衰竭的新分類——射血分?jǐn)?shù)中間范圍心力衰竭(heart failure with mid-range ejection fraction，HFmrEF)[2]。腦啡肽酶(neprilysin，NEP)能夠降解多種血管活性肽，參與HF的病理生理過程。近年來，血管緊張素腦啡肽酶抑制劑(angiotensin receptor neprilysin inhibitor，ARNI)治療HFrEF取得了巨大進(jìn)展，但針對(duì)HFmrEF與HFpEF仍缺乏有效的治療。本文對(duì)HF與NEP的研究進(jìn)展作一綜述。

1 NEP概述

NEP是一種屬于M13含鋅金屬肽酶家族的90～110 kDa大小的質(zhì)膜糖蛋白，也稱為神經(jīng)內(nèi)分泌肽酶、CD10、普通型急性淋巴細(xì)胞白血病抗原(common acute lymphoblastic leukemia antigen，CALLA)以及神經(jīng)內(nèi)分泌肽酶24.11。NEP廣泛表達(dá)于人體的腎臟、肺、腦、內(nèi)皮細(xì)胞、血管平滑肌細(xì)胞、心肌細(xì)胞、成纖維細(xì)胞、中性粒細(xì)胞以及脂肪細(xì)胞等多個(gè)部位[3]。

由于NEP能夠降解的肽類眾多，因此與不同底物結(jié)合的催化部位大小及形態(tài)有所不同，從而保證在廣譜的作用底物中催化特定的肽類。NEP內(nèi)的結(jié)合位點(diǎn)并不多樣，但針對(duì)每一底物都可能是對(duì)此種底物最優(yōu)化的；NEP與各種底物的親和力也有所不同：親和力最高的是心房利尿鈉肽(atrial natriuretic peptides，ANP)、C型利尿鈉肽(C-type natriuretic peptides，CNP)、血管緊張素Ⅰ和血管緊張素Ⅱ，親和力最低的是腦鈉肽(B-type natriuretic peptides，BNP)、內(nèi)皮素-1和緩激肽。

2 NEP在HF中的病理生理作用

NEP能夠催化多種血管擴(kuò)張肽類的降解，包括尿鈉肽、血管緊張素Ⅱ、緩激肽、P物質(zhì)、腎上腺髓質(zhì)素和內(nèi)皮素-1等，但其作用均十分復(fù)雜，而且所降解的血管活性肽具有相反的生理作用(利尿鈉肽和緩激肽均為舒血管作用，血管緊張素Ⅱ和內(nèi)皮素-1均為收縮血管作用)[4]。NEP并不直接作用于N末端B型利尿鈉肽前體(N-terminal-pro B-type natriuretic peptides，NT-proBNP)，因?yàn)楹笳卟⒎荖EP作用的底物[5]。

NEP能夠增加有活性的利尿鈉肽，利尿鈉肽信號(hào)通路通過跨膜受體鳥苷酸環(huán)化酶增加蛋白激酶G(protein kinase G，PKG)活性，發(fā)揮抗纖維化、抗心肌肥厚以及松弛心肌的作用[6]。因此，抑制NEP：一方面能增加心肌循環(huán)鳥苷酸3’5’單磷酸以增加利尿鈉肽的量，從而刺激利尿、促進(jìn)尿鈉排泄以及血管舒張，減少心臟肥厚，還有額外的抗纖維化和抗交感效應(yīng)[7]；另一方面，NEP參與血管緊張素Ⅱ的降解，抑制NEP可增加循環(huán)中血管緊張素Ⅱ的水平，從而拮抗利尿鈉肽對(duì)HF的益處。

由于并無證據(jù)支持單獨(dú)抑制NEP可治療HF，已有研究均聯(lián)合使用腎素血管緊張素醛固酮系統(tǒng)抑制劑。奧帕曲拉(omapatrilat)是一種聯(lián)合抑制NEP、氨肽酶和血管緊張素轉(zhuǎn)化酶的藥物，由于可增加低血壓及血管性水腫等風(fēng)險(xiǎn)未能進(jìn)一步推廣[8]。沙庫巴曲/纈沙坦，即LCZ696，是目前已在歐洲美國上市的ARNI，由于阻斷了血管緊張素Ⅱ的Ⅰ型受體和抑制了NEP，同時(shí)減少了血管性水腫的風(fēng)險(xiǎn)，在HF尤其是HFrEF的治療中取得了矚目的成果[9]。

3 NEP與HFrEF的研究

Antoni[10]的研究是首個(gè)針對(duì)較大規(guī)模HFrEF人群進(jìn)行測(cè)量循環(huán)中NEP的觀察性研究，進(jìn)行了4.1年隨訪，1069例入選患者的中位NEP為0.642(0.385～1.219)ng/ml，并且NEP與年齡具有雖然很弱但是很顯著的相關(guān)性(r=0.16，P<0.001)，且NEP與NT-proBNP、左室射血分?jǐn)?shù)(left ventricular ejection fraction，LVEF)、紐約心臟病協(xié)會(huì)(New York Heart Association，NYHA)分級(jí)無相關(guān)性。隨訪中NEP水平與心血管死亡或HF住院的一級(jí)終點(diǎn)相關(guān)，在包含NT-proBNP的多變量分析中，NEP仍為心血管死亡及HF住院的復(fù)合一級(jí)終點(diǎn)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，但不與全因死亡相關(guān)。研究結(jié)果證明，NEP同其他HF的生化標(biāo)志物一樣，可用于HF的危險(xiǎn)分層。但可能由于NT-proBNP并不是NEP的直接作用底物，故在該研究中二者并無直接相關(guān)性。

早期的OVERTURE研究[8]比較了奧帕曲拉(一種血管緊張素轉(zhuǎn)化酶/腦啡肽酶雙重抑制劑)與依那普利相比對(duì)減少HFrEF終點(diǎn)事件的影響(5770例，隨訪14.5個(gè)月)，一級(jí)終點(diǎn)為死亡及HF住院，結(jié)果表明奧帕曲拉在減少一級(jí)終點(diǎn)上并不優(yōu)于依那普利，而且由于低血壓和頭暈等多種不良反應(yīng)發(fā)生率較高，該藥物被撤回。

PARADIGM-HF研究是目前在HFrEF人群(LVEF≤40%)中應(yīng)用ARNI(沙庫巴曲/纈沙坦)治療獲益的最大規(guī)模的隨機(jī)對(duì)照雙盲臨床研究[9]。對(duì)8442例患者隨訪27個(gè)月后，與單用依那普利相比，應(yīng)用沙庫巴曲/纈沙坦可有效減少心血管死亡、HF住院和全因死亡，提高生活質(zhì)量，且藥物耐受性較好[11]。

4 NEP與HFpEF的研究

在慢性HF中，將近50%為HFpEF[1]，隨著年齡增長其發(fā)生率逐漸增多[12]。HFpEF是一種機(jī)制復(fù)雜的異質(zhì)性疾病，總體病死率和收縮功能不全的HF一樣嚴(yán)重[13]。其病理生理機(jī)制尚不十分明確，目前已知包括：左室充盈壓增加、左室松弛受損、左房功能受損和血管僵硬度增加等[14]。

PARAMOUNT試驗(yàn)[9]是一項(xiàng)隨機(jī)雙盲對(duì)照的多中心研究，比較了沙庫巴曲/纈沙坦和纈沙坦單獨(dú)治療在LVEF>45%和NT-proBNP升高的301例HF患者中的差異，治療12周時(shí)，同纈沙坦治療組相比，沙庫巴曲/纈沙坦治療組的NT-proBNP的降低更加顯著(P=0.005)，在治療36周時(shí)，沙庫巴曲/纈沙坦組的NT-proBNP水平仍低于基線水平，但組間差異并無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.20)。沙庫巴曲/纈沙坦組在36周時(shí)左房直徑顯著減小，并表現(xiàn)出改善NYHA分級(jí)的趨勢(shì)。

一項(xiàng)小規(guī)模(n=144)的對(duì)于HFpEF人群中循環(huán)NEP與HF預(yù)后的觀察性研究[15]表明，NEP水平與HF住院或死亡均無明顯相關(guān)性，并且與左室充盈壓或心肌纖維化程度均無明顯相關(guān)性。該研究是首個(gè)針對(duì)HFpEF人群測(cè)量循環(huán)NEP的研究，入院者平均年齡為72歲，女性偏多(65%)，合并慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease，COPD)比例較高(32%)，研究者認(rèn)為右心功能不全或肺血管疾病可能影響了NEP對(duì)HFpEF預(yù)后的評(píng)估價(jià)值。與此研究結(jié)果相反，在包含184例HFpEF患者的亞組研究中發(fā)現(xiàn)[16]，NEP水平對(duì)心血管死亡或HF住院的聯(lián)合一級(jí)終點(diǎn)(HR=1.28，95%CI1.06～1.54，P=0.01)和心血管死亡的單獨(dú)終點(diǎn)(HR=1.31，95%CI1.04～1.65，P=0.02)均具有預(yù)測(cè)價(jià)值。兩個(gè)研究結(jié)果的迥然不同與入選標(biāo)準(zhǔn)、檢測(cè)NEP方法的差異有關(guān)：后者HF入選標(biāo)準(zhǔn)更加寬泛，而前者的排除標(biāo)準(zhǔn)和限制更加嚴(yán)格；后者檢測(cè)的是血清NEP，前者檢測(cè)的則為EDTA抗凝血漿中的NEP，兩個(gè)研究的NEP中位水平分別為748和2862 pg/ml，差異較大。由于目前的研究結(jié)果難以一致，NEP在HFpEF人群的預(yù)測(cè)價(jià)值還有待更多的數(shù)據(jù)支持。

PARAGON-HF研究[17]是一項(xiàng)大規(guī)模的比較沙庫巴曲/纈沙坦和單用纈沙坦的Ⅲ期臨床試驗(yàn)，計(jì)劃入選4300例HFpEF患者，隨訪57個(gè)月，比較心血管死亡及HF住院終點(diǎn)事件的差異，該試驗(yàn)仍在進(jìn)行中。該研究結(jié)果將為沙庫巴曲/纈沙坦的臨床應(yīng)用提供更多的證據(jù)。

5 指南推薦

2016年歐洲HF指南[2]指出，在有癥狀的HFrEF患者(NYHA Ⅱ～Ⅳ級(jí))中，對(duì)于經(jīng)過血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑(angiotensin converting anzyme inhibitior，ACEI)、β受體阻滯劑和醛固酮拮抗劑充分治療后仍有癥狀的非臥床患者，推薦使用ARNI(沙庫巴曲/纈沙坦)替代ACEI，以降低HF住院和死亡風(fēng)險(xiǎn)(Ⅰ類B級(jí))。

2016美國心臟病學(xué)會(huì)基金會(huì)/美國心臟學(xué)會(huì)(American College of Cardiology Foundation/American Heart Association，ACCF/AHA)指南更新[18]推薦與歐洲指南有所不同，指南推薦腎素-血管緊張素系統(tǒng)抑制劑[血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑(angiotension converting enzyme inhibitors，ACEI)或血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑(angiotensin Ⅱ receptor blockers，ARB)或ARNI]聯(lián)合β受體阻滯劑和醛固酮拮抗劑治療用于慢性HFrEF患者；對(duì)于NYHA Ⅱ或Ⅲ級(jí)的能夠耐受ACEI或ARB的慢性有癥狀的HFrEF患者，推薦以ARNI替換ACEI或ARB，以進(jìn)一步降低發(fā)病率和死亡率[18](均為Ⅰ類推薦)。此推薦不同于歐洲指南在充分治療后再進(jìn)行替代，而是推薦開始治療即可聯(lián)合應(yīng)用，因此美國指南的推薦較歐洲指南更為積極，也符合PARADIGM-HF研究的結(jié)果。

2016年歐洲HF指南[2]提出了HFmrEF的概念，HFmrEF的LVEF值在40%～50%之間，主要具有輕度收縮功能受損及舒張功能不全的特點(diǎn)。有研究表明住院HFmrEF患者的短期死亡風(fēng)險(xiǎn)與HFpEF患者相似，臨床特點(diǎn)也更為接近[19]，但猝死及心血管死亡風(fēng)險(xiǎn)增高[20]。2016歐洲指南[2]認(rèn)為，由于一般情況下HFmrEF包括在HFpEF的試驗(yàn)中，故HFpEF的推薦治療適用于HFmrEF，但目前尚無一種治療能夠證明其可降低HFpEF和HFmrEF患者的發(fā)病率和死亡率。

綜上，NEP能夠降解多種血管活性肽類，在HF的病理生理過程中發(fā)揮了多種作用。循環(huán)中NEP對(duì)HF預(yù)后的預(yù)測(cè)價(jià)值目前結(jié)論不確定，尚需更大規(guī)模研究和更多的證據(jù)。盡管HFrEF的治療取得了巨大進(jìn)步，尤其是ARNI可顯著降低HF住院或心血管死亡的終點(diǎn)[21]，但HFpEF的治療進(jìn)展仍十分有限，目前尚無能夠改善HFpEF及HFmrEF預(yù)后的有效治療方法[2]。2016年美國及歐洲指南已將ARNI作為治療慢性HFrEF患者的一類推薦用藥，為慢性HFrEF患者的標(biāo)準(zhǔn)治療提供了新的選擇，在進(jìn)一步降低HFrEF患者發(fā)病率和死亡風(fēng)險(xiǎn)方面取得了里程碑的進(jìn)展。

[1] McMurray JJ, Adamopoulos S, Anker SD,etal. ESC Guidelines for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure 2012: the Task Force for the Diagnosis and Treatment of Acute and Chronic Heart Failure 2012 of the European Society of Cardiology. Developed in collaboration with the Heart Failure Association (HFA) of the ESC[J]. Eur Heart J, 2012, 33(14): 1787-1847. DOI: 10.1093/eurheartj/ehs104.

[2] Ponikowski P, Voors AA, Anker SD,etal. 2016 ESC Guidelines for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure: the Task Force for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure of the European Society of Cardiology (ESC). Deve-loped with the special contribution of the Heart Failure Association (HFA) of the ESC[J]. Eur J Heart Fail, 2016, 18(8): 891-975. DOI: 10.1002/ejhf.592.

[3] Mangiafico S, Costello-Boerrigter LC, Andersen IA,etal. Neutral endopeptidase inhibition and the natriuretic peptide system: an evolving strategy in cardiovascular therapeutics[J]. Eur Heart J, 2013, 34(12): 886c-893c. DOI: 10.1093/eurheartj/ehs262.

[4] Ferro CJ, Spratt JC, Haynes WG,etal. Inhibition of neutral endopeptidase causes vasoconstriction of human resistance vesselsinvivo[J]. Circulation, 1998, 97(23): 2323-2330.

[5] Potter LR. Natriuretic peptide metabolism, clearance and degradation[J]. FEBS J, 2011, 278(11): 1808-1817. DOI: 10.1111/j.1742-4658.2011.08082.x.

[6] Booz GW. Putting the brakes on cardiac hypertrophy: exploiting the NO-cGMP counter-regulatory system[J]. Hypertension, 2005, 45(3): 341-346. DOI: 10.1161/01.HYP.0000156878.17006.02.

[7] Gardner DG, Chen S, Glenn DJ,etal. Molecular biology of the natriuretic peptide system: implications for physiology and hypertension[J]. Hypertension, 2007, 49(3): 419-426. DOI: 10.1161/01.HYP.0000258532.07418.fa.

[8] Packer M, Califf RM, Konstam MA,etal. Comparison of omapa-trilat and enalapril in patients with chronic heart failure: the OmapatrilatVersusEnalapril Randomized Trial of Utility in Reducing Events (OVERTURE)[J]. Circulation, 2002, 106(8): 920-926.

[9] Solomon SD, Zile M, Pieske B,etal. The angiotensin receptor neprilysin inhibitor LCZ696 in heart failure with preserved ejection fraction: a phase 2 double-blind randomised controlled trial[J]. Lancet, 2012, 380(9851): 1387-1395. DOI: 10.1016/S0140-6736(12)61227-6.

[10] Bayes-Genis A, Barallat J, Galan A,etal. Soluble neprilysin is predictive of cardiovascular death and heart failure hospitalization in heart failure patients[J]. J Am Coll Cardiol, 2015, 65(7): 657-665. DOI: 10.1016/j.jacc.2014.11.048.

[11] McMurray JJ, Packer M, Desai AS,etal. Angiotensin-neprilysin inhibitionversusenalapril in heart failure[J]. N Engl J Med, 2014, 371(11): 993-1004. DOI: 10.1056/NEJMoa1409077.

[12] Brouwers FP, de Boer RA, van der Harst P,etal. Incidence and epidemiology of new onset heart failure with preservedvs. reduced ejection fraction in a community-based cohort: 11-year follow-up of PREVEND[J]. Eur Heart J, 2013, 34(19): 1424-1431. DOI: 10.1093/eurheartj/eht066.

[13] Wong CM, Hawkins NM, Petrie MC,etal. Heart failure in younger patients: the Meta-analysis Global Group in Chronic Heart Failure (MAGGIC)[J]. Eur Heart J, 2014, 35(39): 2714-2721. DOI: 10.1093/eurheartj/ehu216.

[14] Tartiere-Kesri L, Tartiere JM, Logeart D,etal. Increased pro-ximal arterial stiffness and cardiac response with moderate exercise in patients with heart failure and preserved ejection fraction[J]. J Am Coll Cardiol, 2012, 59(5): 455-461. DOI: 10.1016/j.jacc.2011.10.873.

[15] Goliasch G, Pavo N, Zotter-Tufaro C,etal. Soluble neprilysin does not correlate with outcome in heart failure with preserved ejection fraction[J]. Eur J Heart Fail, 2016, 18(1): 89-93. DOI: 10.1002/ejhf.435.

[16] Bayes-Genis A, Barallat J, Lupon J. Soluble neprilysin does not correlate with outcome in heart failure with preserved ejection fraction?[J]. Eur J Heart Fail, 2016, 18(5): 576. DOI: 10.1002/ejhf.538.

[17] Solomon SD, Rizkala AR, Gong J,etal. Angiotensin receptor neprilysin inhibition in heart failure with preserved ejection fraction: rationale and design of the PARAGON-HF trial[J]. JACC Heart failure, 2017, 5(7): 471-482. DOI: 10.1016/j.jchf.2017.04.013.

[18] Writing Committee Members, Yancy CW, Jessup M,etal. 2016 ACC/AHA/HFSA focused update on new pharmacological therapy for heart failure: an update of the 2013 ACCF/AHA guideline for the management of heart failure: a report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on clinical practice guidelines and the Heart Failure Society of America[J]. Circulation, 2016, 134(13): e282-e293. DOI: 10.1161/CIR.0000000000000435.

[19] Gomez-Otero I, Ferrero-Gregori A, Varela Roman A,etal. Mid-range ejection fraction does not permit risk stratification among patients hospitalized for heart failure[J]. Rev Esp Cardiol (Engl Ed), 2017, 70(5): 338-346. DOI: 10.1016/j.rec.2016.11.016.

[20] Pascual-Figal DA, Ferrero-Gregori A, Gomez-Otero I,etal. Mid-range left ventricular ejection fraction: clinical profile and cause of death in ambulatory patients with chronic heart failure[J]. Int J Cardiol, 2017, 240: 265-270. DOI: 10.1016/j.ijcard.2017.03.032.

[21] 錢方毅. 治療心力衰竭新藥: 血管緊張素受體拮抗劑及腦啡肽酶雙重抑制劑LCZ696[J]. 中華老年多器官疾病雜志, 2016,15(7): 553-557. DOI: 10.11915/j.issn.1671-5403.2016.07.131.

Qian FY. New drug for heart failure: ARB & NEP dual inhibitor LCZ696[J]. Chin J Mult Organ Dis Elderly, 2016, 15(7): 553-557. DOI: 10.11915/j.issn.1671-5403.2016.07.131.