段建芳，王艷妮，金鳳鐘，彭燕，徐先桔，王曉明，蘇慧*

(1空軍軍醫(yī)大學(xué)西京醫(yī)院老年病科，西安 710032；2西安市第三醫(yī)院老年病科，西安 710021)

大規(guī)模流行病學(xué)調(diào)查研究結(jié)果顯示，糖尿病目前已成為我國三大慢性非傳染性疾病之一[1, 2]。糖尿病腎病(diabetic kidney disease，DKD)是常見的糖尿病微血管并發(fā)癥，其發(fā)病率高，危害嚴(yán)重，是導(dǎo)致終末期腎病(end-stage renal disease, ESRD)和心血管死亡的主要原因[3]。因此，篩選其危險因素并早期預(yù)防DKD的發(fā)生，已成為一個重要的臨床問題。以往研究顯示，DKD與糖尿病病程、高血壓、高血脂等眾多因素相關(guān)，而血糖是DKD重要的決定因素，疾病發(fā)生發(fā)展與糖化血紅蛋白(glycosylated hemoglobin A1c, HbA1c)水平呈正相關(guān)。然而HbA1c反映的是過去3個月的平均血糖水平，完整血糖譜還應(yīng)包括短期內(nèi)血糖平均水平、空腹血糖(fasting blood glucose，F(xiàn)BG)水平、餐后血糖水平、低血糖反應(yīng)以及血糖波動，許多研究人員發(fā)現(xiàn)血糖波動是除血糖水平外反映血糖控制狀況的重要指標(biāo)，并且血糖波動與糖尿病大血管及微血管并發(fā)癥密切相關(guān)[4,5]。因此，本研究通過持續(xù)血糖監(jiān)測系統(tǒng)(continuous glucose monitoring system, CGMS)采集患者動態(tài)血糖數(shù)據(jù)后，分析DKD與血糖控制指標(biāo)關(guān)系以及相關(guān)危險因素。

1 對象與方法

1.1研究對象

回顧性分析2010年3月至2016年12月在西京醫(yī)院老年病科住院且使用CGMS的2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus，T2DM)患者142例，根據(jù)是否伴有DKD分為DKD組(n=54)和非DKD組(n=88)。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)糖尿病病程至少半年以上；(2)入院前3個月內(nèi)未更換降糖藥物。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)伴有糖尿病急性并發(fā)癥，如糖尿病酮癥酸中毒、高血糖昏迷等；(2)嚴(yán)重感染及重度心、肝、腎功能不全者；(3)急性腎損傷、腎病綜合征、狼瘡性腎炎等其他腎臟疾病患者；(4)惡性腫瘤晚期患者。DKD診斷標(biāo)準(zhǔn)參考《中國2型糖尿病防治指南(2013年版)》[2]。微量白蛋白尿是DKD早期的臨床表現(xiàn)，也是診斷DKD的主要依據(jù)。微量白蛋白尿的評價標(biāo)準(zhǔn)為尿白蛋白排泄率≥30 mg/24 h，或尿白蛋白/肌酐增高(男性≥2.5 mg/mmol，女性≥3.5 mg/mmol)，排除感染等其他因素后3次檢測結(jié)果中有2次升高即診斷為DKD。

1.2方法

1.2.1 一般臨床資料和實驗室檢查 收集患者入院時的一般臨床資料，包括年齡、性別、病程、吸煙史、高血壓史、降糖藥物使用情況。 FBG、甘油三脂(triglycerides, TG)、總膽固醇(total cholesterol, TC)、低密度脂蛋白膽固醇(low-density lipoprotein cholesterol, LDL-C)、高密度脂蛋白膽固醇(high-density lipoprotein cholesterol, HDL-C)、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(alanine amino transferase，ALT)、天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(aspartate amino transferase，AST)、胱抑素C(cystatin C, Cys C)、尿素氮(blood urea nitrogen, BUN)、血肌酐(serum creatinine,SCr)等采用酶法檢測，HbA1c采用離子交換高效液相色譜法測定。根據(jù)慢性腎臟疾病流行病學(xué)協(xié)作組(chronic kidney disease-epidemiology collaboration, CKD-EPI)公式[6]計算估算腎小球濾過率(estimated glomerular filtration rate，eGFR)。

1.2.2 動態(tài)血糖監(jiān)測 由專業(yè)技師將CGMS(Medtronic MiniMed公司，美國)置于受試者腹部皮下，每天至少輸入4次指尖血糖進行校正，并輸入進餐、運動、降糖藥物、低血糖反應(yīng)等事件，連續(xù)佩戴72 h后取下感應(yīng)器，每天收集288個血糖值，采用CGMS報告管理系統(tǒng)V 3.0進行數(shù)據(jù)分析，統(tǒng)計完整血糖譜，包括FBG、餐后2 h血糖(postprandial 2-hour blood glucose，2h-PBG)。計算24 h平均血糖水平(mean blood glucose，MBG)、完整24 h高血糖波動時間百分比和高血糖曲線下面積(area under curve，AUC)。血糖波動指標(biāo)包括血糖標(biāo)準(zhǔn)差(standard deviation of blood glucose，SDBG)、平均血糖波動幅度(mean amplitude of glycemic excursions，MAGE)、最大血糖波動幅度(largest amplitude of glycemic excursions，LAGE)以及低血糖發(fā)生率。

1.3統(tǒng)計學(xué)處理

2 結(jié) 果

2.1兩組患者基線資料比較

兩組患者性別、吸煙者比例、TG、TC、LDL-C、ALT、AST水平差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。相比非DKD組，DKD組患者年齡偏大、病程長、高血壓病史比例較高、HDL-C水平偏低，雙胍類降糖藥物使用率明顯降低，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)；Cys C、BUN、SCr水平顯著高于非DKD組，eGFR顯著低于非DKD組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.001；表1)。

2.2兩組患者血糖控制指標(biāo)比較

兩組患者FBG、低血糖發(fā)生率及SDBG、MAGE、LAGE等指標(biāo)差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。相比非DKD組患者，DKD組患者的糖化HbA1c水平、完整24 h高血糖時間波動百分比、高血糖AUC、2h-PBG和24 h MBG顯著升高，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05；表2)。

2.3DKD影響因素的分析

DKD影響因素Spearman相關(guān)分析結(jié)果顯示，DKD與年齡、病程、高血壓史、糖化HbA1c、24 h高血糖時間波動百分比、高血糖AUC、24 h MBG、2h-PBG均呈正相關(guān)，與HDL-C呈負(fù)相關(guān)(表3)。以有無DKD為因變量，以上述因素為自變量進行逐步二元logistic回歸分析，結(jié)果顯示年齡(OR=1.048，95%CI1.022～1.074；P=0.000)和HbA1c(OR=1.569，95%CI1.212～2.031；P=0.001)與DKD呈正相關(guān)。

3 討 論

本研究結(jié)果表明T2DM患者DKD的發(fā)生與糖化HbA1c、24 h MBG、2h-PBG、24 h高血糖時間波動百分比及高血糖AUC呈正相關(guān)，而與血糖波動指標(biāo)無關(guān)?；颊叩哪挲g和糖化HbA1c是DKD風(fēng)險增加的主要危險因素。

表1 兩組患者基線資料比較

DKD: diabetic kidney disease; DPP-4: dipeptidyl peptidase-4; TG: triglycerides; TC: total cholesterol; LDL-C: low-density lipoprotein cholesterol; HDL-C: high-density lipoprotein cholesterol; ALT: alanine amino transferase; AST: aspartate amino transferase; Cys C: cystatin C; BUN: blood urea nitrogen; SCr: serum creatinine; eGFR: estimated glomerular filtration rate

表2 兩組患者血糖控制指標(biāo)比較

DKD: diabetic kidney disease; FBG: fasting blood glucose; HbA1c: glycosylated hemoglobin A1c; MBG: mean blood glucose; 2h-PBG: postprandial 2-hour blood glucose; SDBG: standard deviation of blood glucose; MAGE: mean amplitude of glycemic excursions; LAGE: largest amplitude of glycemic excursions

表3 DKD影響因素的Spearman相關(guān)分析

DKD: diabetic kidney disease; HDL-C: high-density lipoprotein cholesterol; HbA1c: glycosylated hemoglobin A1c; MBG: mean blood glucose; 2h-PBG: postprandial 2-hour blood glucose

DKD是糖尿病主要微血管并發(fā)癥之一，是歐美國家ESRD的最主要原因[3]。其發(fā)病機理與多種因素密切相關(guān)，包括糖代謝紊亂、糖基化終末產(chǎn)物的生成和積聚、多元醇通路活化、蛋白激酶C激活、血流動力學(xué)異常、氧化應(yīng)激、細(xì)胞因子(血管內(nèi)皮生長因子、腫瘤壞死因子-α)等。本研究表明DKD組患者年齡偏大、病程長、高血壓病史比例較高、HDL-C水平偏低，Cys C、BUN、SCr水平顯著高于非DKD組，eGFR顯著低于非DKD組，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.001)與以往研究結(jié)果相似[7]。近期國外一項大型臨床研究結(jié)果提示較低水平的HDL-C是T2DM患者DKD發(fā)生發(fā)展的獨立危險因素[8]，本研究也表明DKD與HDL-C呈負(fù)相關(guān)。

DCCT研究組結(jié)果表明，強化降糖可使T1DM患者微血管并發(fā)癥的發(fā)生降低50%～60%[9]。UKPDS研究組同樣發(fā)現(xiàn)對于新診斷的T2DM患者，強化降糖可顯著改善微血管并發(fā)癥[10]。因此，HbA1c被認(rèn)為是糖尿病微血管并發(fā)癥最重要的危險因素[11,12]，可作為預(yù)測微血管并發(fā)癥的“金標(biāo)準(zhǔn)”。本研究結(jié)果也表明HbA1c與DKD呈正相關(guān)。相關(guān)研究表明，HbA1c與死亡率的相關(guān)呈U型曲線，嚴(yán)格地控制血糖會引發(fā)低血糖，從而增加心血管死亡的發(fā)生。ADVANCE、ACCRDS以及Duckworth等[13-15]的研究均表明強化降糖(HbA1c<6.5%)雖可顯著降低微血管并發(fā)癥的發(fā)生，延緩蛋白尿進展，但卻會顯著增加心血管事件及患者的死亡風(fēng)險。因此，改善全球腎臟病預(yù)后組織推薦HbA1c水平控制在7%則能有效降低糖尿病微血管并發(fā)癥，同時應(yīng)個體化調(diào)整HbA1c水平。

血糖波動與DKD是否相關(guān)，目前尚無定論。周健等[16]通過對HbA1c<6.5%的T2DM患者進行動態(tài)血糖監(jiān)測，發(fā)現(xiàn)血糖波動是患者發(fā)生微量白蛋白尿的危險因素。也有研究表明血糖波動與氧化應(yīng)激指標(biāo)丙二醛是導(dǎo)致T2DM腎病患者蛋白尿嚴(yán)重程度的危險因素，而超氧化物歧化酶是其保護因素，表明血糖波動促進氧化應(yīng)激，從而參與DKD的發(fā)生與發(fā)展[17]。本研究結(jié)果未表明DKD與低血糖發(fā)生、SDBG、MAGE、LAGE等血糖波動指標(biāo)存在相關(guān)性，考慮與研究樣本的數(shù)量及采集有關(guān)，需在以后的研究中擴大樣本量繼續(xù)探討。

綜上所述，血糖控制是DKD發(fā)生發(fā)展的決定性因素，HbA1c是預(yù)測“金標(biāo)準(zhǔn)”，應(yīng)根據(jù)患者年齡、病程、低血糖反應(yīng)、是否合并心血管疾病等因素，制定個體化的降糖目標(biāo)值，從而更好地減少糖尿病微血管并發(fā)癥和大血管并發(fā)癥的發(fā)生。

[1] Xu Y, Wang L, He J,etal. Prevalence and control of diabetes in Chinese adults[J]. JAMA, 2013, 310(9): 948-959. DOI: 10.1001/jama.2013.168118.

[2] 中華醫(yī)學(xué)會糖尿病學(xué)分會. 中國2型糖尿病防治指南(2013年版)[J]. 中華糖尿病雜志, 2014, 6(7): 447-497.

Chinese Diabetes Society. Guidelines for prevention and treatment of type 2 diabetes in China(2013 Ed)[J]. Chin J Diabetes Mellitus, 2014, 6(7): 447-497.

[3] Tuttle KR, Bakris GL, Bilous RW,etal. Diabetic kidney disease: a report from an ADA consensus conference[J]. Am J Kidney Dis, 2014, 64(4): 510-533. DOI: 10.1053/j.ajkd.2014.08.001.

[4] Mi SH, Su G, Li Z,etal. Comparison of glycemic variability and glycated hemoglobin as risk factors of coronary artery disease in patients with undiagnosed diabetes[J]. Chin Med J (Engl), 2012, 125(1): 38-43.

[5] Bergenstal RM. Glycemic variability and diabetes complications: does it matter? Simply put, There are better glycemic markers![J]. Diabetes Care, 2015, 38(8): 1615-1621. DOI: 10.2337/dc15-0099.

[6] Levey AS, Stevens LA. Estimating GFR using the CKD Epidemiology Collaboration (CKD-EPI) creatinine equation: more accurate GFR estimates, lower CKD prevalence estimates, and better risk predictions[J]. Am J Kidney Dis, 2010, 55(4): 622-627. DOI: 10.1053/j.ajkd.2010.02.337.

[7] 楊永杰. 尿微量白蛋白在高血壓和糖尿病腎病早期診斷的價值分析[J]. 中國實用醫(yī)刊, 2016, 43(10): 6-7. DOI: 10.3760/cma.j.issn.1674-4756.2016.10.003.

Yang YJ. Value of microalbuminuria in hypertensive and early diagnosis of diabetic nephropathy[J]. Chin J Prac Med, 2016, 43(10): 6-7. DOI: 10.3760/cma.j.issn.1674-4756.2016.10.003.

[8] Russo GT, De Cosmo S, Viazzi F,etal. Plasma triglycerides and HDL-C levels predict the development of diabetic kidney disease in subjects with type 2 diabetes: the AMD annals initiative[J]. Diabetes Care, 2016, 39(12): 2278-2287. DOI: 10.2337/dc16-1246.

[9] Diabetes Control and Complications Trial Research Group, Nathan DM, Genuth S,etal. The effect of intensive treatment of diabetes on the development and progression of long-term complications in insulin-dependent diabetes mellitus[J]. N Engl J Med, 1993, 329(14): 977-986. DOI: 10.1056/NEJM199309303291401.

[10] UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group. Intensive blood-glucose control with sulphonylureas or insulin compared with conventional treatment and risk of complications in patients with type 2 diabetes (UKPDS 33)[J]. Lancet, 1998, 352(9131): 837-853.

[11] Zoppini G, Verlato G, Targher G,etal. Is fasting glucose variability a risk factor for retinopathy in people with type 2 diabetes?[J]. Nutr Metab Cardiovasc Dis, 2009, 19(5): 334-339. DOI: 10.1016/j.numecd.2008.02.007.

[12] Hirsch IB, Brownlee M. Beyond hemoglobin A1c-need for additional markers of risk for diabetic microvascular complications[J]. JAMA, 2010, 303(22): 2291-2292. DOI: 10.1001/jama.2010.785.

[13] ADVANCE Collaborative Group, Patel A, MacMahon S,etal. Intensive blood glucose control and vascular outcomes in patients with type 2 diabetes[J]. N Engl J Med, 2008, 358(24): 2560-2572. DOI: 10.1056/NEJMoa0802987.

[14] The Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes Study Group. Effects of intensive glucose lowering in type 2 diabetes[J]. N Engl J Med, 2008, 358(24): 2545-2559. DOI: 10.1056/NEJMoa0802743.

[15] Duckworth W, Abraira C, Moritz T,etal. Glucose control and vascular complications in veterans with type 2 diabetes[J]. N Engl J Med, 2009, 360(2): 129-139. DOI: 10.1056/NEJMoa0808431.

[16] 周健, 賈偉平, 馬曉靜, 等. 糖化血紅蛋白控制理想的2型糖尿病患者血糖波動特征及其與微量白蛋白尿的關(guān)系[J]. 中華醫(yī)學(xué)雜志, 2008, 88(42): 2977-2981. DOI: 10.3321/j.issn:0376-2491.2008.42.007.

Zhou J, Jia WP, Ma XJ,etal. Relationship between blood glucose variability and microalbuminuria in type 2 diabetic patients with well-controlled glycosylated hemoglobin[J]. Nat Med J Chin, 2008, 88(42): 2977-2981. DOI: 10.3321/j.issn:0376-2491.2008.42.007.

[17] 龍艷, 蘇珂, 彭鷹, 等. 血糖波動與氧化應(yīng)激對2型糖尿病微血管病變的影響[J]. 中華老年心腦血管病雜志, 2014, 16(2): 147-150. DOI: 10.3969/j.issn.1009-0126.2014.02.009.

Long Y, Su K, Peng Y,etal. Effect of blood glucose fluctuation and oxidative stress on microangiopathy in type 2 diabetes mellitus patients[J]. Chin J Geriatr Heart Brain Vessel Dis, 2014, 16(2): 147-150. DOI: 10.3969/j.issn.1009-0126.2014.02.009.