王擁軍

在網(wǎng)上看到一張有趣的照片，照片的上半部分是2016年站在街邊的人們都在低著頭看手機(jī)，照片的下半部分是1916年站在街邊的人們都在低頭看報(bào)紙，最亮的是照片的標(biāo)題：不要抱怨科技進(jìn)步（圖1）。從1916年到2016年，時(shí)光劃過100年，變化了的是人們獲取信息的方式，不變的是人們的“八卦”情懷。

最近，網(wǎng)絡(luò)上又冒出了一顆新星:徐曉東（圖2）。事情源于網(wǎng)絡(luò)上一段徐曉東用不到20秒的時(shí)間打倒太極拳師魏雷的視頻，于是觸發(fā)了一場網(wǎng)絡(luò)大戰(zhàn)，武門各派、包括專業(yè)搏擊界紛紛發(fā)聲，有支持的，有揭秘的，有不服的，甚至業(yè)余太極愛好者馬云也發(fā)文參戰(zhàn)。徐曉東也隨著這場論戰(zhàn)的升級(jí)迅速成為網(wǎng)絡(luò)打星，吸引了眾人的關(guān)注。不知這次火爆網(wǎng)絡(luò)會(huì)不會(huì)改變徐曉東的生活。不過，在這個(gè)發(fā)達(dá)的互聯(lián)網(wǎng)時(shí)代，星起星落倒也讓人見怪不怪。

拋開徐曉東這一個(gè)案，我常常困惑于現(xiàn)在有些人如此渴望找到捷徑，期望一鳴驚人，有時(shí)甚至為此不擇手段，這應(yīng)該歸因于商業(yè)的縱容，還是上綱上線到人性的貪婪？

昨天晚上去看了《銀河護(hù)衛(wèi)隊(duì)2》（圖3），偌大的杜比影院中觀眾爆棚！盡管也有影評(píng)調(diào)侃這部電影是用搞笑的對(duì)白掩蓋豆腐渣似的特效，但是，《銀河護(hù)衛(wèi)隊(duì)2》的特效還是實(shí)實(shí)在在地讓我震撼，特別是充滿想象力的光怪陸離的浩瀚太空，還有靈感源于古埃及的金色殿堂，以及那些叢林、生物，用視覺盛宴形容應(yīng)該不過分。創(chuàng)意和制作這樣一部影片的特效應(yīng)該是一個(gè)龐大的工程，從最初的設(shè)計(jì)草圖，到動(dòng)作捕捉，再到一幀幀畫面做出來，應(yīng)該也是在很多專心工作的日子之后，才有屏幕上如此絢爛的呈現(xiàn)吧。

圖1 不要抱怨科技的進(jìn)步（Don’t blame technology）

圖2 格斗狂人徐曉東

據(jù)說這部電影片尾字幕那些有趣的特效，并非出自大師之手，而是來自美國加州一所叫作非凡頭腦（EXCEPTIONAL MINDS）自閉癥學(xué)校的學(xué)生們。對(duì)于這些孩子來說，他們所做的只是畫好眼前的這些圖，他們可能并不懂這些圖背后的那些功利，但是僅僅畫好這些圖，卻讓全世界的觀眾看到了這些孩子的才華。

喬布斯說“專注與簡單”是他信仰的一部分，他一生只做了一件事，研發(fā)了蘋果電腦和手機(jī)。在現(xiàn)代建筑設(shè)計(jì)上也有一條金律：少即是多（Less is more）（圖4）。這是一位德國的建筑大師提出來的，與中國傳統(tǒng)哲學(xué)中舍與得的理念不謀而合。舍與得，選擇由人，而專注與簡單，這樣的堅(jiān)守又談何容易。好在我們可以只選擇那些自己喜歡做的，覺得有意義的事情，這樣即使在偶爾動(dòng)搖的時(shí)候，還可以跟自己說，至少這是我喜歡的事情。

專注一項(xiàng)研究，沿著一個(gè)故事線去探索疾病的奧秘，是從事醫(yī)學(xué)研究工作者應(yīng)該遵循的基本規(guī)律。我的團(tuán)隊(duì)在高危非致殘缺血性腦血管?。╤igh risk non-disabling cerebrovascular events，HR-NICE）這個(gè)簡單的故事線中一直耕耘了16年，其中急性非致殘性高危腦血管事件使用氯吡格雷（Clopidogrel in High-risk patients with Acute Non-disabling Cerebrovascular Events，CHANCE）研究是這個(gè)主線上最重要的標(biāo)志性產(chǎn)出。

圖3 《銀河護(hù)衛(wèi)隊(duì)2》（上圖）

圖4 少即是多（右圖）

過去的幾年對(duì)中國腦血管病研究極不平凡，中國腦血管病研究的國際地位達(dá)到了前所未有的高度。一個(gè)重要的標(biāo)志是國際臨床研究最負(fù)盛名的期刊《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志（NEJM）》2016年發(fā)表了5篇腦血管病領(lǐng)域的研究論著，其中3篇是由中國學(xué)者作為共同作者發(fā)表[1-3]。在中國國際地位日趨重要的歷程中，CHANCE研究是亮麗的一道風(fēng)景。

2013年2月，CHANCE研究的結(jié)果在夏威夷正式宣布，2013年6月，CHANCE研究在NEJM上正式發(fā)表[4]，之后改寫了全球腦血管病臨床指南，腦血管病治療進(jìn)入聯(lián)合抗血小板時(shí)期。國際腦血管病權(quán)威教材和案頭書、美國血管神經(jīng)病學(xué)專科醫(yī)師備考書都用大篇幅介紹了這一改變了臨床實(shí)踐的中國研究（圖5）。結(jié)果發(fā)表4年，沿著這條故事線，這個(gè)領(lǐng)域又有哪些引人注目的新發(fā)現(xiàn)呢？

1 非心源性卒中/短暫性腦缺血發(fā)作早期單一抗血小板還是聯(lián)合抗血小板治療

圖5 引用CHANCE研究設(shè)計(jì)和結(jié)論的權(quán)威書籍

黃家星教授等基于CHANCE結(jié)果對(duì)全球缺血性卒中/短暫性腦缺血發(fā)作（transient ischemic attack，TIA）早期抗血小板治療方案的研究進(jìn)行了薈萃分析[5]，一共包括14項(xiàng)研究，9012例治療對(duì)象。結(jié)果發(fā)現(xiàn)聯(lián)合抗血小板治療可降低31%的卒中復(fù)發(fā)[危險(xiǎn)比（risk ratio，RR）0.69，95%可信區(qū)間（confidence interval，CI）0.60～0.80，P＜0.001），降低29%的聯(lián)合血管事件（RR 0.71，95%CI 0.63～0.81，P＜0.001），同時(shí)不顯著增加嚴(yán)重出血的風(fēng)險(xiǎn)（RR 1.35，95%CI 0.70～2.59，P=0.37）。該薈萃分析結(jié)果表明對(duì)于非心源性缺血性卒中和TIA，雙抗治療在減少卒中復(fù)發(fā)方面優(yōu)于單抗治療，世界其他地方之前研究的結(jié)果和CHANCE結(jié)果一致。

2 CHANCE治療改善功能預(yù)后和生存質(zhì)量

王伊龍等使用歐洲5維健康量表（EuroQol five dimensions questionnaire，EQ-5D）研究了CHANCE人群健康相關(guān)生活質(zhì)量（healthrelated quality of life，HRQOL）[6]，EQ-5D≤0.5定義為HRQOL不良，研究發(fā)現(xiàn)全部患者90 d EQ-5D為0.88±0.21，有卒中復(fù)發(fā)者EQ-5D為0.4±0.35。提示對(duì)于輕型卒中和TIA患者卒中復(fù)發(fā)與HRQOL相關(guān)。干預(yù)危險(xiǎn)因素、控制神經(jīng)系統(tǒng)癥狀惡化可以預(yù)防這些患者HRQOL結(jié)局不良。

王獻(xiàn)偉等使用EQ-5D和改良Rankin量表（modi fi ed Rankin Scale，mRS）研究了CHANCE人群生活質(zhì)量和功能預(yù)后[7]，90 d不良功能預(yù)后定義為mRS 2～6分。發(fā)現(xiàn)聯(lián)合抗血小板組90 d不良功能預(yù)后發(fā)生率為9.9%，而阿司匹林組則為11.6%（P=0.046）；生活質(zhì)量預(yù)后不良在聯(lián)合抗血小板組為5.5%，而阿司匹林組則為6.8%（P=0.01）。提示對(duì)于輕型卒中和TIA患者，聯(lián)合阿司匹林和氯吡格雷改善90 d功能預(yù)后優(yōu)于阿司匹林。這與雙抗組致殘率低相關(guān)。

3 CHANCE治療質(zhì)量依賴神經(jīng)影像表現(xiàn)

劉麗萍等對(duì)CHANCE人群中有磁共振血管成像（magnetic resonance angiography，MRA）資料的1089例患者進(jìn)行分析[8]，發(fā)現(xiàn)合并顱內(nèi)動(dòng)脈狹窄（intracranial artery stenosis，ICAS）的患者608例（55.8%），有ICAS人群90 d卒中復(fù)發(fā)顯著高于沒有ICAS人群（12.5% vs 5.4%，P＜0.0001）。合并ICAS人群使用雙抗治療的效果有更優(yōu)的趨勢，但沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[風(fēng)險(xiǎn)比（hazard ratio，HR）0.79，95%CI 0.47～1.32]。提示合并ICAS的輕型卒中和高危TIA患者的復(fù)發(fā)率更高，合并和不合并ICAS患者對(duì)雙抗治療的反應(yīng)沒有差別。

潘岳松等[9]對(duì)有MRA資料的1089例患者進(jìn)行了進(jìn)一步分析，發(fā)現(xiàn)沒有梗死和ICAS的人群90 d復(fù)發(fā)率僅為1.3%，伴有ICAS的單發(fā)梗死患者復(fù)發(fā)率為11.9%（HR6.25，95%CI1.40～27.86，P=0.02）；非ICAS的單發(fā)梗死患者復(fù)發(fā)率為6.8%（HR4.65，95%CI1.05～20.64，P=0.04）；同時(shí)合并ICAS和多發(fā)梗死患者會(huì)增加13倍卒中復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)（18.0%）（HR13.14，95%CI2.96～58.36，P＜0.001）。提示同時(shí)存在ICAS和多發(fā)梗死是輕型卒中和TIA患者90 d高卒中復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)的因素，兩個(gè)影像特征有聯(lián)合效應(yīng)。

4 血中分子標(biāo)志物預(yù)測結(jié)局和治療效果

黎潔潔等[10]對(duì)CHANCE人群中有血液樣本的3044例（59%）患者測定了血中超敏C反應(yīng)蛋白（hypersensitive C reactive protein，hsCRP），發(fā)現(xiàn)血中hsCRP＞3 mg/L患者為32%。與hsCRP＜1 mg/L相比，hsCRP升高可以增加患者90 d卒中復(fù)發(fā)率46%（HR1.46，95%CI1.08～1.98，P=0.039）；缺血性卒中、聯(lián)合血管事件和不良預(yù)后增加68%（HR1.68，95%CI1.22～2.32，P=0.002）。該研究結(jié)果顯示，輕型卒中和高危TIA患者急性期hsCRP水平升高提示卒中復(fù)發(fā)和不良結(jié)局。

黎潔潔等[11]還使用酶聯(lián)免疫吸附技術(shù)測定了這些患者血中可溶性CD40配體（soluble cluster of differentiation 40 ligand，sCD40L），發(fā)現(xiàn)這一指標(biāo)升高明顯增加卒中復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)（HR1.49，95%CI1.11～2.00，P=0.008）。sCD40L和hsCRP同時(shí)增加可進(jìn)一步增加卒中復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)（HR1.81，95%CI1.23～2.68，P=0.003）。提示血sCD40L水平升高獨(dú)立預(yù)測輕型卒中和TIA患者卒中復(fù)發(fā)。

林金嬉等[12]測定了CHNACE人群血中脂蛋白相關(guān)磷脂酶A2（lipoprotein-associated phospholipase 2，Lp-PLA2）的含量，發(fā)現(xiàn)該人群Lp-PLA2含量為209 659 nmol/min/ml，血中Lp-PLA2含量每增加30 nmol/min/ml，卒中復(fù)發(fā)增加4%。該研究結(jié)果提示輕型卒中和TIA患者血中Lp-PLA2升高提示短期血管事件高復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)。

潘岳松等[13]研究CHANCE人群糖代謝情況，發(fā)現(xiàn)合并糖尿病患者為30.9%，空腹血糖受損8.0%。正常血糖患者90 d卒中復(fù)發(fā)率為6.9%，而空腹血糖受損患者復(fù)發(fā)率為11.8%（HR1.57，95%CI1.13～2.19），合并糖尿病患者為15.8%（HR2.38，95%CI1.97～2.88）。提示空腹血糖受損和糖尿病都增加輕型卒中和TIA患者卒中風(fēng)險(xiǎn)。

黎潔潔等[14]進(jìn)一步測定了CHANCE人群血中糖化白蛋白含量，發(fā)現(xiàn)糖化血紅蛋白含量正常組（＜15.5%）聯(lián)合抗血小板治療后卒中復(fù)發(fā)率為5.5%，阿司匹林組為12.7%（HR0.40，95%CI0.26～0.61，P＜0.001）；而糖化白蛋白升高的患者，雙抗組卒中復(fù)發(fā)率為9.2%，阿司匹林組為11.4%（HR0.79，95%CI0.60～1.05，P=0.103）。提示糖化白蛋白可能是預(yù)測輕型卒中/TIA單抗和雙抗治療后卒中復(fù)發(fā)的重要生物標(biāo)志物。

周亦倫等[15]計(jì)算CHANCE人群中的腎小球?yàn)V過率，發(fā)現(xiàn)與單用阿司匹林治療相比，腎小球?yàn)V過率正常組（＞90 ml/min/1.73 m2）雙抗治療具有降低卒中復(fù)發(fā)的明顯優(yōu)勢（HR0.77，95%CI0.60～0.98，P=0.02），腎小球?yàn)V過率輕度下降（60～90 ml/min/1.73 m2）組雙抗也具有明顯優(yōu)勢（HR0.60，95%CI0.45～0.79，P＜0.01），腎小球?yàn)V過率重度障礙（＜60 ml/min/1.73 m2）組兩種治療效果相當(dāng)（HR1.00，95%CI0.43～2.35，P=0.99）。提示對(duì)于腎功能正常和輕度慢性腎病患者，氯吡格雷加阿司匹林雙抗可降低卒中復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)；對(duì)于中度腎功能異常者，雙抗在降低卒中復(fù)發(fā)率上沒有優(yōu)于阿司匹林的效果。

5 氯吡格雷藥物基因組

王伊龍等對(duì)CHANCE人群氯吡格雷相關(guān)藥物基因CYP2C19的基因型進(jìn)行測定[16]，發(fā)現(xiàn)正常代謝基因攜帶率為41.2%，功能缺失基因攜帶率高達(dá)58.8%。功能正?；驍y帶者，雙抗治療90 d卒中復(fù)發(fā)率為6.7%，阿司匹林組卒中復(fù)發(fā)率為12.4%（HR0.51，95%CI0.35～0.75）。而對(duì)于功能缺失基因攜帶者，雙抗治療組卒中復(fù)發(fā)率為9.4%，而阿司匹林組卒中復(fù)發(fā)率為10.8%（HR0.93，95%CI0.69～1.26）。在復(fù)合血管事件終點(diǎn)上也有相似的結(jié)果，但是并未改變出血終點(diǎn)。該研究結(jié)果提示對(duì)于輕型缺血性卒中和TIA患者，氯吡格雷聯(lián)合阿司匹林的效果只表現(xiàn)在攜帶CYP2C19非功能缺失的等位基因人群。這一發(fā)現(xiàn)支持CYP2C19基因型在CHANCE治療方法中的作用。

潘岳松等基于CHANCE氯吡格雷藥物基因組結(jié)果進(jìn)行薈萃分析[17]，共納入使用氯吡格雷治療的缺血性卒中和TIA患者4762例，發(fā)現(xiàn)CYP2C19功能缺失基因攜帶者卒中復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)增加（RR1.92，95%CI1.57～2.35，P＜0.001），聯(lián)合血管事件風(fēng)險(xiǎn)也增加（RR1.51，95%CI1.10～2.06，P=0.01），而出血風(fēng)險(xiǎn)沒有顯著性差別（RR0.89，95%CI0.58～1.35，P=0.59）。該研究提示CYP2C19功能缺失基因攜帶者缺血性卒中和TIA后使用氯吡格雷治療時(shí)有更高的卒中和聯(lián)合血管事件風(fēng)險(xiǎn)。

CYP2C19功能缺失基因的效應(yīng)受血液糖代謝狀態(tài)的影響，林毅等進(jìn)一步分析了不同糖化白蛋白含量背景下CYP2C19所起的作用[18]，發(fā)現(xiàn)對(duì)于輕型卒中和高危TIA患者，阿司匹林聯(lián)合氯吡格雷對(duì)阿司匹林的優(yōu)勢只表現(xiàn)在CYP2C19非功能缺失基因攜帶者和糖化白蛋白含量正常者。

6 CHANCE方案的吸煙謎團(tuán)

氯吡格雷的吸煙謎團(tuán)一直是一個(gè)未解的醫(yī)學(xué)之謎，卒中治療中是否也存在這種謎團(tuán)？迄今尚未明確。

Ovbiagele等深入分析了CHANCE研究中氯吡格雷治療與吸煙的關(guān)系[19]，發(fā)現(xiàn)目前吸煙人群中，使用雙抗治療的卒中復(fù)發(fā)率（6.8%）顯著低于阿司匹林組（12.0%），優(yōu)越了48%（HR0.52，95%CI0.38～0.73，P＜0.01）；而對(duì)于非吸煙者，使用雙抗治療的卒中復(fù)發(fā)率（9.3%）明顯低于阿司匹林組（11.8%），優(yōu)越了22%（HR0.78，95%CI0.62～0.98，P=0.03）。吸煙和雙抗治療組的事件率最低。提示與不吸煙者相比，目前吸煙的輕型卒中和TIA患者雙抗預(yù)防90 d卒中風(fēng)險(xiǎn)有更好的效果。

7 聯(lián)合抗血小板治療的時(shí)間

CHANCE治療方案是聯(lián)合應(yīng)用抗血小板治療3周，觀察對(duì)90 d卒中復(fù)發(fā)的影響，這種短時(shí)間的聯(lián)合抗血小板治療是否能維持更長的時(shí)間？王伊龍等對(duì)CHANCE患者進(jìn)行了1年隨訪[20]，發(fā)現(xiàn)1年卒中事件在雙抗組為10.6%，阿司匹林組為14.0%（HR0.78，95%CI0.65～0.93，P=0.006），兩組中重度出血并發(fā)癥無顯著差別（0.3%vs0.4%，P=0.44）。提示阿司匹林聯(lián)合氯吡格雷的早期療效在隨訪1年中仍然保持。

治療時(shí)間窗對(duì)雙抗的療效可能會(huì)產(chǎn)生影響，與CHANCE同步的新發(fā)TIA和輕型卒中血小板定向抑制研究（Platelet-Oriented Inhibition in New TIA and Minor Ischemic Stroke Trial，POINT）研究治療時(shí)間窗選擇為發(fā)病12 h內(nèi)，CHANCE方案是否在發(fā)病12 h內(nèi)更為有效？李子孝等對(duì)這一問題進(jìn)行了深入分析[21]，發(fā)現(xiàn)對(duì)于發(fā)病12 h的輕型卒中和高危TIA患者，聯(lián)合抗血小板治療對(duì)減少90 d缺血性卒中更為有效，同時(shí)不增加出血風(fēng)險(xiǎn)。

雙抗的最佳時(shí)長應(yīng)該是出血并發(fā)癥和降低缺血的凈獲益時(shí)間。潘岳松等對(duì)CHANCE的治療時(shí)長與治療效果和不良事件進(jìn)行了時(shí)間序列分析[22]，發(fā)現(xiàn)對(duì)于輕型卒中和TIA患者，與單用阿司匹林相比，氯吡格雷聯(lián)合阿司匹林在2周治療期間，去除出血風(fēng)險(xiǎn)后對(duì)減少卒中復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)更為有效。

CHANCE結(jié)果公布4年，故事還在延續(xù)，探索沒有終點(diǎn)。4年來圍繞這個(gè)故事線，國際上一共發(fā)表了研究論著23篇，累積影響因子超過340分，引領(lǐng)了這個(gè)領(lǐng)域的國際進(jìn)程。

每4年是一個(gè)閏年（leap year），今年是CHANCE研究的閏年，英文中閏（leap）有跳躍的含義，CHANCE是中國腦血管病臨床研究的一次巨大的跳躍。

1 Johnston SC，Amarenco P. Ticagrelor versus Aspirin in Acute Stroke or Transient Ischemic Attack[J]. N Engl J Med，2016，375：35-43.

2 Qureshi AI，Palesch YY，Barsan WG，et al. ATACH-2 Trial Investigators and the Neurological Emergency Treatment Trials Network. Intensive Blood-Pressure Lowering in Patients with Acute Cerebral Hemorrhage[J].N Engl J Med，2016;375：1033-1043.

3 Anderson CS，Robinson T，Lindley RI，et al.ENCHANTED Investigators and Coordinators. Low-Dose versus Standard-Dose Intravenous Alteplase in Acute Ischemic Stroke[J]. N Engl J Med，2016，374：2313-2323.

4 Wang Y，Wang Y，Zhao X，Let al. Clopidogrel with aspirin in acute minor stroke or transient ischemic attack[J]. N Engl J Med，2013，369：11-19.

5 Wong KS，Wang Y，Leng X. Early dual versus mono antiplatelet therapy for acute non-cardioembolic ischemic stroke or transient ischemic attack：an updated systematic review and meta-analysis[J]. Circulation，2013，128：1656-1666.

6 Wang YL，Pan YS，Zhao XQ，et al. Recurrent Stroke was Associated with Poor Quality of Life in Patients with Transient Ischemic Attack or Minor Stroke：Finding from the CHANCE Trial[J]. CNS Neurosci Ther，2014，20：1029-1035.

7 Wang X，Zhao X，Johnston SC，et al. Effect of clopidogrel with aspirin on functional outcome in TIA or minor stroke：CHANCE substudy[J]. Neurology，2015，85：573-579.

8 Liu L，Wong KS，Leng X，et al. Dual antiplatelet therapy in stroke and ICAS：Subgroup analysis of CHANCE[J].Neurology，2015，85：1154-1162.

9 Pan YS，Meng X，Jing J，et al. Association of multiple infarctions and ICAS with outcomes of minor stroke and TIA[J]. Neurology，2017，88：1081-1088.

10 Li JJ，Zhao X，Meng X，et al. High-Sensitive C-Reactive Protein Predicts Recurrent Stroke and Poor Functional Outcome：Subanalysis of the Clopidogrel in High-Risk Patients With Acute Nondisabling Cerebrovascular Events Trial[J]. Stroke，2016，47：2025-2030.

11 Li J，Wang Y，Lin J，et al. Soluble CD40L Is a Useful Marker to Predict Future Strokes in Patients With Minor Stroke and Transient Ischemic Attack[J]. Stroke，2015，46：1990-1992.

12 Lin J，Zheng H，Cucchiara BL，et al. Association of Lp-PLA2-A and early recurrence of vascular events after TIA and minor stroke[J]. Neurology，2015，85：1585-1591.

13 Pan Y，Jing J，Li H，et al. Abnormal glucose regulation increases stroke risk in minor ischemic stroke or TIA[J].Neurology，2016，87：1551-1556.

14 Li J，Wang Y，Wang D，et al. Glycated albumin predicts the effect of dual and single antiplatelet therapy on recurrent stroke[J]. Neurology，2015，84：1330-1336.

15 Zhou Y，Pan Y，Wu Y，et al. Effect of Estimated Glomerular Filtration Rate Decline on the Ef fi cacy and Safety of Clopidogrel With Aspirin in Minor Stroke or Transient Ischemic Attack：CHANCE Substudy(Clopidogrel in High-Risk Patients With Acute Nondisabling Cerebrovascular Events)[J]. Stroke，2016，47：2791-2796.

16 Wang Y，Zhao X，Lin J，et al. Association Between CYP2C19 Loss-of-Function Allele Status and Ef fi cacy of Clopidogrel for Risk Reduction Among Patients With Minor Stroke or Transient Ischemic Attack[J].JAMA，2016，316：70-78.

17 Pan Y，Chen W，Xu Y，et al. Genetic Polymorphisms and Clopidogrel Ef fi cacy for Acute Ischemic Stroke or Transient Ischemic Attack：A Systematic Review and Meta-Analysis[J]. Circulation，2017，135：21-33.

18 Lin Y，Wang A，Li J，et al. Impact of Glycemic Control on Ef fi cacy of Clopidogrel in Transient Ischemic Attack or Minor Stroke Patients With CYP2C19 Genetic Variants[J]. Stroke，2017，48：998-1004.

19 Ovbiagele B，Wang J，Johnston SC，et al. Effect of Clopidogrel by Smoking Status on Secondary Stroke Prevention[J]. Circulation，2017，135：315-316.

20 Wang Y，Pan Y，Zhao X，et al. Clopidogrel With Aspirin in Acute Minor Stroke or Transient Ischemic Attack (CHANCE) Trial：One-Year Outcomes[J].Circulation，2015，132：40-46.

21 Li Z，Wang Y，Zhao X，et al. Treatment Effect of Clopidogrel Plus Aspirin Within 12 Hours of Acute Minor Stroke or Transient Ischemic Attack[J]. J Am Heart Assoc，2016，5：e003038.

22 Pan Y，Jing J，Chen W，et al. Risks and bene fi ts of clopidogrel-aspirin in minor stroke or TIA：Time course analysis of CHANCE[J]. Neurology，2017，doi：10.1212/WNL.0000000000003941.