段景怡，陳蓓蓓

卒中是人類，特別是中老年人的常見病之一，居死亡原因的第2位[1]。其中，缺血性卒中約占全部卒中的87%[2]，且發(fā)病年齡逐年減小，給患者及其家庭帶來了沉重的心理及經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。根據(jù)國際類肝素藥物治療急性缺血性卒中試驗(yàn)（Trial of Org 10 172 in Acute Stroke Treatment，TOAST）分型[3]，缺血性卒中的原因及發(fā)病機(jī)制多種多樣。近年來，越來越多的研究表明，隱源性卒中占其中的16%～40%[4]，這給患者治療及預(yù)防帶來的極大的挑戰(zhàn)，影響患者遠(yuǎn)期預(yù)后。隨著超聲心動(dòng)圖特別是經(jīng)食管超聲心動(dòng)圖（transesophageal echocardiography，TEE）在臨床的廣泛應(yīng)用，越來越多的證據(jù)表明，隱源性卒中與卵圓孔未閉（patent foramen ovale，PFO）有著密切的關(guān)系[5]，近期研究表明，約有44%的隱源性卒中合并有PFO。近年來，經(jīng)顱多普勒發(fā)泡試驗(yàn)（contrast-enhanced transcranial Doppler，c-TCD）作為一種新型的檢查手段，在篩查PFO過程中具有快速、準(zhǔn)確的優(yōu)點(diǎn)[6]，被越來越多地應(yīng)用于臨床。本研究采用c-TCD對本院急性缺血性卒中中隱源性卒中患者分型研究，探討c-TCD陽性的隱源性卒中的臨床及影像學(xué)特點(diǎn)，為隱源性卒中的病因預(yù)防提供參考依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 研究對象 篩選2013年1月-2016年12月因急性缺血性卒中（發(fā)病2周內(nèi)）在寶雞市中醫(yī)醫(yī)院腦病二科住院的患者（年齡18歲以上）。首先，由兩名腦病科主治醫(yī)師以上級(jí)別的醫(yī)師獨(dú)立分析患者卒中病因的診斷結(jié)果：包括血液學(xué)檢驗(yàn)，高血壓、糖尿病、煙酒嗜好等常見危險(xiǎn)因素判定，心電圖、超聲心動(dòng)圖（所有患者均行經(jīng)胸壁超聲心動(dòng)圖），頭顱磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）及腦血管評(píng)價(jià)[包括頸部血管超聲、計(jì)算機(jī)斷層掃描血管成像（computed tomography angiography，CTA）、磁共振血管成像（magnetic resonance angiography，MRA）或全腦血管造影]。隨后根據(jù)國際TOAST分型標(biāo)準(zhǔn)：①無責(zé)任病灶相關(guān)的大動(dòng)脈粥樣硬化狹窄（＞50%）或閉塞；②不伴心房顫動(dòng)、嚴(yán)重心臟瓣膜病變、心房黏液瘤等；③非腔隙性腦梗死；④除外動(dòng)脈夾層、血管炎、藥物等其他卒中病因，符合上述條件則判斷屬于隱源性卒中。如果兩者存在分歧，則協(xié)商后做出最終判定。如果上述卒中患者的病因判定為隱源性卒中，則納入本研究，進(jìn)一步行c-TCD試驗(yàn)。

1.2 研究方法

1.2.1 經(jīng)顱多普勒發(fā)泡試驗(yàn) 采用Pioneer TC8080經(jīng)顱多普勒超聲監(jiān)測儀（德國Nicolet公司），監(jiān)測大腦中動(dòng)脈血流，將1 ml空氣與9 ml生理鹽水充分混合后經(jīng)肘靜脈注射，分別觀察平靜呼吸及valsalva動(dòng)作后40 s內(nèi)的微栓子信號(hào)數(shù)量。診斷采用ICC（International Consensus Criteria）標(biāo)準(zhǔn)：陰性，無微栓子信號(hào)；Ⅰ級(jí)，l～10個(gè)微栓子信號(hào)；Ⅱ級(jí)，＞l0個(gè)微栓子信號(hào)但未形成雨簾；Ⅲ級(jí)，形成雨簾（均指單側(cè)大腦中動(dòng)脈監(jiān)測栓子數(shù)）。將Ⅰ～Ⅲ級(jí)定義為陽性[伴右向左分流（right-to-left shunt，RLS）]，微栓子陰性者定義為陰性（不伴RLS）[7]。

1.2.2 MRI檢查 入組患者均于發(fā)病2周內(nèi)行頭顱MRI檢查，成像序列包括T1加權(quán)成像、T2加權(quán)成像、FLAIR序列、彌散加權(quán)成像（diffusion-weighted imaging，DWI）及血管成像共同判定急性腦梗死及其腦動(dòng)脈供血區(qū)域。根據(jù)腦動(dòng)脈供血區(qū)域分為前循環(huán)梗死（大腦前動(dòng)脈、大腦中動(dòng)脈）、后循環(huán)梗死（椎基底動(dòng)脈）和前+后循環(huán)梗死。根據(jù)急性腦梗死的具體位置分為皮層/皮層下區(qū)、深部灰質(zhì)區(qū)及幕下區(qū)。急性梗死灶最大直徑≥15 mm定義為大梗死。如果同時(shí)出現(xiàn)多個(gè)急性梗死灶且多個(gè)病灶分布在皮層/皮層下區(qū)、深部灰質(zhì)區(qū)及幕下區(qū)中的兩個(gè)部位或兩個(gè)部位以上的定義為多發(fā)梗死[8]。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 所有數(shù)據(jù)采用SPSS 19.0進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)量資料用（）表示，兩組間比較用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料比較用χ2檢驗(yàn)。P＜0.05為差異有顯著性。

表1 c-TCD陽性組和陰性組一般臨床特征比較

表2 c-TCD陽性組和陰性組不同血管分部區(qū)影像學(xué)比較

表3 c-TCD陽性組和陰性組不同部位影像學(xué)比較

2 結(jié)果

2.1 臨床特征 研究期間共篩查749例急性缺血性卒中患者，其中142例被判定為隱源性卒中。因顳窗缺如、拒絕檢查、意識(shí)障礙或不能配合Vasalva動(dòng)作未能完成發(fā)泡試驗(yàn)患者29例，最終有113例患者參加本研究，年齡35～83歲，平均（58.8±10.0）歲，根據(jù)c-TCD試驗(yàn)將監(jiān)測到微栓子信號(hào)列為陽性組，未監(jiān)測到微栓子信號(hào)的列為陰性組。陽性組60例，陰性組53例。陽性組患者中，分流量按ICC標(biāo)準(zhǔn)分級(jí)：Ⅰ級(jí)31例，Ⅱ級(jí)19例，Ⅲ級(jí)10例。陽性組患者中52例（86.7%）行經(jīng)食管超聲檢查確診為PFO，分流束1.1 mm～3.0 mm，1例患者發(fā)現(xiàn)房間隔缺損，直徑1.2 mm，7例患者查經(jīng)食管超聲及肺動(dòng)脈CT血管造影未見異常。兩組患者的人口學(xué)特征和常見危險(xiǎn)因素比較發(fā)現(xiàn)，陰性組對比陽性組，其年齡結(jié)構(gòu)更大（P＜0.05），高血壓病、高膽固醇血癥、吸煙3項(xiàng)缺血性卒中相關(guān)危險(xiǎn)因素更多見（P＜0.05），陽性組與陰性組無明顯傳統(tǒng)危險(xiǎn)因素的病例比較差異有顯著性（P＜0.01）（表1）。

2.2 影像學(xué)特征 陽性組多發(fā)梗死較陰性組多，但比較差異無顯著性（P＞0.05）；兩組梗死位于的血管分布區(qū)比較，差異無顯著性（P＞0.05）。梗死部位兩組比較，陽性組梗死更多見于皮層/皮層下區(qū)域（P=0.004），而陰性組梗死更多見于深部灰質(zhì)區(qū)域（P=0.015），幕下區(qū)域兩組比較差異無顯著性（P=0.79）。陽性組多發(fā)梗死4例，陰性組1例，兩組比較差異無顯著性（P=0.075）。陽性組大梗死24例，陰性組18例，兩組比較差異無顯著性（P=0.44）（表2、表3）。

3 討論

迄今為止，隱源性卒中病因檢出率仍然偏低，部分傾向于個(gè)體化診斷的研究得出隱源性卒中占卒中的比例為14%～22%[9]。本研究通過完善嚴(yán)格的相關(guān)血液學(xué)檢驗(yàn)和影像學(xué)檢查，篩選出隱源性卒中患者共142例，占比為18.96%。其中113例患者行c-TCD，有60例（53.10%）結(jié)果為陽性[10]。這一結(jié)果提示，c-TCD是隱源性卒中安全有效的檢查手段，可以明顯提升隱源性卒中的病因檢出率，減少誤診、漏診，尤其對二級(jí)預(yù)防有指導(dǎo)意義。分析c-TCD陽性的隱源性卒中發(fā)現(xiàn)，這一類患者年齡更低，傳統(tǒng)的腦梗死危險(xiǎn)因素包括高血壓病、糖尿病、高膽固醇血癥、吸煙、酗酒等更少，尤其是高血壓病、高膽固醇血癥和吸煙這3種危險(xiǎn)因素。這提示，在缺乏傳統(tǒng)的腦梗死危險(xiǎn)因素時(shí)，可能更需要進(jìn)行包括c-TCD、TEE等檢查來協(xié)助明確病因。

正常情況下，人群中有20%～27%遺留有PFO[11]，在某些生理情況下（如心室收縮早期或Valsalva動(dòng)作），右心房壓超過左心房壓力，則出現(xiàn)血液的RLS。PFO是出現(xiàn)RLS的主要原因，經(jīng)c-TCD篩查RLS陽性診斷PFO的特異性可達(dá)93%[12-13]，其余少見的病因包括肺動(dòng)靜脈畸形、其他心內(nèi)結(jié)構(gòu)異常等。常規(guī)的超聲心電圖對PFO檢測存在缺陷，而TEE由于技術(shù)及術(shù)中不適等原因，并未常規(guī)開展。筆者研究發(fā)現(xiàn)，在60例伴RLS的缺血性卒中患者中，52例（86.7%）存在PFO，這一比例也接近目前報(bào)道的文獻(xiàn)[12]，這提示在c-TCD篩查RLS陽性的患者中，進(jìn)行TEE是必須的，c-TCD與TEE兩種檢查手段結(jié)合可提升隱源性卒中的病因檢出率。同時(shí)即使進(jìn)行了TEE和肺動(dòng)脈CT血管造影，仍有7例患者未發(fā)現(xiàn)原因，提示可能存在其他原因?qū)е滦呐K血流出現(xiàn)RLS，當(dāng)然也不除外存在更小的上述檢查手段未能發(fā)現(xiàn)的間隙。目前國際上仍然把TEE作為PFO診斷的金標(biāo)準(zhǔn)[14]，但考慮到TEE檢查本身的局限性（比如對過小的PFO可能存在漏診，Valsalva動(dòng)作進(jìn)行困難等因素），TEE對PRO的檢出率可能不及c-TCD高，這需要更多其他的手段來證明。

既往一項(xiàng)關(guān)于隱源性卒中及PFO相關(guān)性的大型前瞻性多中心研究結(jié)果表明，PFO組中高血壓、高脂血癥及吸煙的比例均顯著低于無PFO組[12]。本研究顯示，伴RLS患者無明確傳統(tǒng)危險(xiǎn)因素的比例明顯高于不伴RLS患者，高血壓病、高膽固醇血癥、吸煙比例顯著低于無RLS患者，符合既往文獻(xiàn)，這一結(jié)果提示，伴RLS的隱源性卒中，其病因可能和PFO相關(guān)。但在本研究所有的隱源性卒中患者中，傳統(tǒng)危險(xiǎn)因素仍占一定比例[高血壓（34.5%），糖尿?。?.0%），高膽固醇血癥（22.1%），吸煙（41.6%），酗酒（20.4%）]，提示在隱源性卒中的病因中，動(dòng)脈硬化因素是不容忽視的。

既往研究指出，頭顱MRI上不同的表現(xiàn)通常能夠說明卒中病因，而MRI上多個(gè)缺血性病灶通常與心源性栓塞相關(guān)[15]。筆者研究發(fā)現(xiàn)，c-TCD陽性的隱源性卒中相對于c-TCD陰性的隱源性卒中，在梗死血管分布上影像學(xué)表現(xiàn)差異并無顯著性；在梗死部位上，c-TCD陽性的隱源性卒中在皮層/皮層下區(qū)域更多見，而c-TCD陰性的隱源性卒中在深部灰質(zhì)區(qū)域更多見，兩組多發(fā)梗死差異無顯著性。這提示，不管是否合并c-TCD陽性，血管源性因素仍是隱源性卒中危險(xiǎn)因素，這與傳統(tǒng)動(dòng)脈硬化危險(xiǎn)因素在隱源性卒中中存在一定比例是一致的。合并c-TCD陽性的隱源性卒中，病灶更多的位于皮層/皮層下區(qū)域等血管末端部位，另外，c-TCD陽性的隱源性卒中在多發(fā)梗死上較c-TCD陰性的隱源性卒中存在增多的趨勢，提示心源性因素可能在c-TCD陽性的隱源性卒中的患者中仍是一大危險(xiǎn)因素，治療PFO等原發(fā)病可能在一部分患者中獲益，當(dāng)然如何篩選出獲益人群仍需進(jìn)一步研究。

心源性卒中常提示大面積腦梗死的可能，但本例c-TCD陽性的隱源性卒中和c-TCD陰性的隱源性卒中在大梗死例數(shù)上的差異無顯著性，考慮可能原因有兩種：①PFO本身存在的間隙過?。虎赾-TCD陽性的隱源性卒中其卒中原因可能并不一定與導(dǎo)致c-TCD陽性的病因（如PFO、肺動(dòng)靜脈瘺等）相關(guān)。所以如何篩選出獲益人群仍是需要進(jìn)一步解決的問題。

本研究樣本量偏少，尚需進(jìn)一步增加樣本量以得出更為科學(xué)的結(jié)論?；颊唛L期隨訪資料尚不完整，仍可進(jìn)一步完善，以評(píng)估患者卒中后恢復(fù)及復(fù)發(fā)情況。

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