賈茜，趙性泉，王輝，鄭華光，王伊龍，王擁軍

筆者前期研究發(fā)現(xiàn)，急性缺血性卒中住院患者中糖調(diào)節(jié)異常的患病率高[1]，而且，合并糖調(diào)節(jié)異常的卒中患者臨床結(jié)局較差[2]。糖尿?。╠iabetes mellitus，DM）被發(fā)現(xiàn)是缺血性卒中患者腦缺血組織發(fā)生出血轉(zhuǎn)化（hemorrhagic transformation，HT）的獨立危險因素[3]。已知伴有高血糖的患者缺血腦組織血腦屏障破壞較血糖正常者更嚴(yán)重，血腦屏障破壞造成腦組織毛細(xì)血管滲透性增加，可能是缺血性卒中后發(fā)生HT的重要原因[4]。計算機斷層掃描灌注成像（computed tomography perfusion，CTP）和滲透性表面彩圖疊加處理是一項新的影像學(xué)技術(shù)，能對腦缺血組織的毛細(xì)血管滲透性進(jìn)行定量評價[5]。目前國內(nèi)尚未有應(yīng)用此項影像技術(shù)來評價合并糖調(diào)節(jié)異常的急性缺血性卒中患者缺血區(qū)毛細(xì)血管滲透性變化特點的報道。本研究對全部患者進(jìn)行CTP并測量低灌注區(qū)及梗死區(qū)滲透性表面（permeability surface，PS）定量，同時利用磁共振梯度回波序列或計算機斷層掃描（computed tomography，CT）平掃對腦梗死患者進(jìn)行HT的識別，力求闡明DM和糖調(diào)節(jié)受損（impaired glucose regulation，IGR）對缺血性卒中患者腦組織毛細(xì)血管滲透性以及HT的影響。

1 對象與方法

1.1 研究對象 前瞻性連續(xù)入組2014年1月-2015年12月在首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京天壇醫(yī)院神經(jīng)病學(xué)中心卒中單元住院治療的急性缺血性卒中患者。

入組標(biāo)準(zhǔn)：①急性缺血性卒中根據(jù)世界衛(wèi)生組織診斷標(biāo)準(zhǔn)并經(jīng)頭顱磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）或頭顱CT平掃確診；②發(fā)病至入院時間14 d內(nèi)；③年齡18～80歲[6]。

本研究通過首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京天壇醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)，所有參與研究患者或法定代表人均簽署知情同意書。

1.2 資料收集及隨訪 入院24 h內(nèi)記錄患者基線資料和既往病史，如性別、年齡、DM病史、高血壓病史、脂代謝紊亂病史等，入院后首次美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表（National Institutes of Health Stroke Scale，NIHSS）、改良Rankin量表評分（modified Rankin Scale，mRS）、入院首次空腹血糖等。出院前記錄患者住院期間用藥情況。

對全部患者在發(fā)?。?4±3）d進(jìn)行面對面訪問或電話隨訪（已出院者），記錄患者的mRS評分、卒中復(fù)發(fā)以及各種原因引起的死亡和卒中相關(guān)性死亡等事件。

1.3 糖調(diào)節(jié)異常診斷標(biāo)準(zhǔn) 全部患者中既往無糖尿病病史或病史不詳者均在發(fā)病后（14±3）d接受口服葡萄糖耐量試驗（oral glucose tolerance test，OGTT）。根據(jù)OGTT結(jié)果進(jìn)行糖調(diào)節(jié)異常類型的診斷，糖調(diào)節(jié)異常的診斷標(biāo)準(zhǔn)參考世界衛(wèi)生組織公布的診斷標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行[7]。

1.4 研究分組 根據(jù)OGTT結(jié)果，將患者分為糖尿病組（DM組）、糖調(diào)節(jié)受損組（IGR組）（包括空腹血糖受損和糖耐量受損）、糖調(diào)節(jié)正常（NGR組）共三組。

1.5 影像資料的收集和處理 全部患者于發(fā)病14 d內(nèi)完成頭顱CTP，在CTP完成后1周內(nèi)完成頭顱磁共振梯度回波序列或頭顱CT平掃，由兩位資深神經(jīng)影像科醫(yī)師背對背進(jìn)行頭顱CT灌注圖像處理并得出PS疊加彩圖和PS值，以及出血轉(zhuǎn)化的有無、數(shù)量以及部位。腦組織毛細(xì)血管滲透性測定點的選擇：參照LIN等[5]的方法，對每例患者，在梗死區(qū)，即腦血容量（cerebral blood volume，CBV）升高區(qū)，選擇兩處興趣點，每點畫出直徑為1 cm的圓形區(qū)域，測算出PS值[ml/（100 ml·min）]，取兩興趣點PS值的平均值，作為該梗死區(qū)的PS值；同時能夠自動得到對側(cè)半球與興趣點對稱的兩點的PS值，取其平均值作為對照組PS值。在低灌注區(qū)，即達(dá)峰時間（time to peak，TTP）和CBV不匹配區(qū)，同樣選擇兩處興趣點，測算出PS值。

腦梗死后HT的評價，采用歐洲-澳大利亞缺血性卒中研究Ⅱ中的方法分為：①無出血；②出血性梗死1型（hemorrhagic infarction，HI1）；③出血性梗死2型（HI2）；④腦實質(zhì)內(nèi)血腫1型（parenchymal hematoma 1，PH1）；⑤腦實質(zhì)內(nèi)血腫2型（PH2）；⑥PHr1型：遠(yuǎn)離梗死區(qū)的小至中等血腫，可有輕度占位效應(yīng)；⑦PHr2型：遠(yuǎn)離梗死區(qū)的大的融合[8]。

1.6 統(tǒng)計學(xué)方法 患者基線資料采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差、中位數(shù)或率進(jìn)行表示；腦缺血組織毛細(xì)血管滲透性PS值的比較采用ANOVA方差分析及post hoc檢驗；糖調(diào)節(jié)異常對腦組織毛細(xì)血管滲透性及HT的影響采用Logistic回歸模型。使用SPSS 19.0統(tǒng)計分析軟件，P＜0.05為差異具有顯著性。

2 結(jié)果

2.1 全部患者一般資料 本研究連續(xù)入組2014年1月-2015年12月在首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京天壇醫(yī)院卒中單元住院的急性缺血性卒中患者共420例，其中男性占62.9%（264例）?；颊呷朐簳r平均空腹血糖（5.64±2.06）mmol/L。OGTT結(jié)果顯示患者發(fā)?。?4±3）d時平均空腹血糖和2 h血糖分別為（5.16±1.25）mmol/L和（9.57±2.47）mmol/L（表1）。與NGR組比較，DM組患者年齡更大、入院時NIHSS評分、mRS評分及空腹血糖水平明顯更高。同時DM組患者高血壓、脂代謝紊亂以及應(yīng)用降壓藥物更常見，而吸煙及中重度飲酒更少見。

2.2 缺血腦組織毛細(xì)血管滲透性 全部患者腦梗死區(qū)平均PS值是（5.93±3.57）ml/（100 ml·min），顯著高于對側(cè)半球?qū)?yīng)區(qū)域（1.48±1.94）ml/（100 ml·min）（P＜0.001）。低灌注區(qū)平均PS值是（4.94±3.21）ml/（100 ml·min），顯著高于對側(cè)半球相應(yīng)部位（1.79±1.92）ml/（100 ml·min）（P＜0.001）。

NGR組、IGR組和DM組患者梗死部位PS值分別為（5.16±3.07）、（5.99±4.02）和（6.38±4.28）ml/（100 ml·min），三組比較差異無顯著性（P=0.781）。但DM組患者毛細(xì)血管滲透性有增高的趨勢。

NGR組、IGR組和DM組患者腦組織低灌注區(qū)PS值分別為（2.11±1.45）、（4.30±2.93）和（6.06±2.60）ml/（100 ml·min），三組比較差異有顯著性（P=0.019）。Post hoc分析顯示，DM組患者低灌注區(qū)PS值顯著高于NGR組（P=0.006）。

2.3 不同糖代謝狀態(tài)患者HT情況分析 全部患者中共有36例發(fā)生了HT（8.6%）。NGR組、IGR組和DM組患者中分別有6例（4.6%，PH2型3例，PHr1型3例）、6例（5.9%，HI2型3例和PHr1型3例）和24例（12.8%，HI1型6例、HI2型6例、PH1型3例、PH2型3例、PHr1型3例、和PHr2型3例）。三組患者HT發(fā)生率比較，差異無顯著性（P=0.881），但DM組患者HT的發(fā)生有升高的趨勢。

發(fā)生HT的36例患者中，梗死區(qū)平均PS值是（6.49±3.52）ml/（100 ml·min），未發(fā)生HT的患者為（5.46±3.14）ml/（100 ml·min），比較差異無顯著性（P=0.635）。而36例患者低灌注區(qū)平均PS值是（5.79±3.01）ml/（100 ml·min），未發(fā)生HT的患者為（4.82±3.29）ml/（100 ml·min），比較差異無顯著性（P=0.530），但HT患者PS值有增加的趨勢。

2.4 卒中后HT的危險因素分析 多因素Logistic回歸分析顯示，調(diào)整年齡、性別、入院NIHSS、入院血糖水平、卒中家族史、高血壓、脂代謝紊亂、冠狀動脈硬化性心臟病、吸煙、酗酒、心房顫動、牛津郡社區(qū)卒中計劃（Oxfordshire Community Stroke Project，OCSP）分型、應(yīng)用抗栓藥物、應(yīng)用降壓藥物以及缺血區(qū)PS值等混雜因素后，發(fā)現(xiàn)OGTT空腹血糖升高是卒中后出血轉(zhuǎn)化的獨立預(yù)測因素（比值比1.448，P=0.04）（表2）。

表1 NGR組、IGR組和DM組患者臨床特點比較

表2 應(yīng)用藥物、空腹血糖水平以及PS值對HT影響的調(diào)整后OR值

3 討論

本研究中，DM組患者平均年齡最大，反映了糖尿病隨年齡增長發(fā)病率升高的疾病特征，DM組患者OCSP分型為腔隙性梗死（lacunar infarcts，LACI）型和后循環(huán)梗死（posterior infarcts，POCI）型者更多見，此結(jié)果與以往的研究報道和歐洲生物醫(yī)學(xué)卒中項目的結(jié)果一致[1，9]。POCI患者常出現(xiàn)神經(jīng)內(nèi)分泌功能紊亂，可能是此類型卒中患者血糖水平較高的原因。NGR組患者中有吸煙史以及中重度飲酒史者比DM病組更多見，這與以往的結(jié)果一致[1-2]，提示患有糖尿病對吸煙、酗酒等不良生活習(xí)性有修正和約束作用。

腦組織毛細(xì)血管的滲透性（常以滲透性表面面積來表示）是血腦屏障完整性的反映。以往研究證據(jù)顯示，在急性缺血的最初2～4 h內(nèi)，腦組織毛細(xì)血管滲透性即開始升高[10]。利用CT灌注動態(tài)成像技術(shù)有助于識別腦缺血后局部組織毛細(xì)血管滲透性升高的現(xiàn)象，但對于缺血性卒中合并DM患者的腦組織毛細(xì)血管滲透性的研究甚少。本研究觀察到缺血性卒中后缺血腦組織毛細(xì)血管滲透性明顯升高，此反映了缺血誘導(dǎo)血腦屏障破壞，促進(jìn)局部毛細(xì)血管滲透性增加。

本研究中，DM組患者低灌注區(qū)毛細(xì)血管滲透性顯著高于NGR組，此結(jié)果提示DM對血腦屏障的破壞更為嚴(yán)重，這可能是合并DM的卒中患者梗死面積更大、結(jié)局更差的原因之一。這一現(xiàn)象的發(fā)生機制仍不清楚，長期高血糖導(dǎo)致微血管壁破壞，加重急性缺血損傷，可能是導(dǎo)致缺血區(qū)損傷更為嚴(yán)重的原因之一。來自KERENYI等[3]的研究顯示，年齡、DM、梗死面積是缺血性卒中后發(fā)生HT的獨立危險因素。已有研究發(fā)現(xiàn)，毛細(xì)血管滲透性增高是急性缺血性卒中后發(fā)生HT的預(yù)測因素。本研究發(fā)現(xiàn)，發(fā)生HT的患者局部毛細(xì)血管滲透性有增高的趨勢，另外，筆者發(fā)現(xiàn)DM組患者發(fā)生HT的部位多在沿梗死區(qū)邊緣或梗死灶內(nèi)的小片出血（6例），DM患者腦組織低灌注區(qū)毛細(xì)血管滲透性明顯增加，可能是上述出血轉(zhuǎn)化發(fā)生的重要原因之一。

本研究發(fā)現(xiàn)僅有發(fā)病14 d空腹血糖水平是缺血性卒中患者發(fā)生出血轉(zhuǎn)化的獨立預(yù)測因素，此結(jié)論有較重要的臨床意義，臨床醫(yī)師應(yīng)重視患者空腹血糖檢測，甚至病情相對平穩(wěn)后的空腹血糖水平，此對缺血性卒中患者發(fā)生HT不良結(jié)局具有一定的臨床預(yù)測意義。

本研究采用的CTP彩圖處理技術(shù)和計算PS值，目前僅在少數(shù)高級卒中中心可以進(jìn)行，這可能影響這項新的影像技術(shù)在臨床實踐中廣泛應(yīng)用。

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