李松，林海燕，謝燕秋，張清學(xué)

(中山大學(xué)孫逸仙紀(jì)念醫(yī)院生殖中心，廣州 510120)

卵巢交界性腫瘤(borderline ovarian tumors，BOTs)是一類組織學(xué)特性和生物學(xué)行為介于良、惡性之間的低度惡性潛能腫瘤，病理表現(xiàn)為上皮細(xì)胞增生活躍，細(xì)胞層次增加，核異型及核分裂相增加，但常無間質(zhì)浸潤。BOTs占卵巢上皮性腫瘤的10%～20%，其年發(fā)病率為1.8～4.8/10萬[1-2]。BOTs多發(fā)生于年輕女性，能較早得到診斷，其預(yù)后一般較好，5年生存率為87.3%[3]。BOTs的治療原則與卵巢癌相似，為標(biāo)準(zhǔn)而全面的分期手術(shù)，對于不滿40歲有生育要求的BOTs患者，可考慮保留生育功能的手術(shù)治療，此為年輕的交界性卵巢腫瘤患者的最佳治療手段，不僅相對安全，而且術(shù)后再妊娠成功率高。雖然術(shù)后復(fù)發(fā)率高于非保守性手術(shù)，但并未增加BOTs患者腫瘤復(fù)發(fā)的死亡率，具體術(shù)式的選擇應(yīng)根據(jù)患者情況個體化綜合考慮。對于術(shù)后無法自然妊娠的患者，可在腫瘤專科和生殖?？漆t(yī)生的討論下選擇合適的輔助生殖技術(shù)(ART)進行助孕。

2015年6月至2016年11月，我院對4例BOTs合并原發(fā)性不孕患者在保守手術(shù)治療后行體外受精-胚胎移植(IVF-ET)助孕，本文現(xiàn)作報道，并結(jié)合文獻對卵巢交界性腫瘤術(shù)后患者行輔助生殖治療臨床結(jié)局進行分析和探討。

資料與方法

一、臨床資料

4例BOTs患者，原發(fā)性不孕2～4年，行保留生育功能手術(shù)，其中2例患者術(shù)后7個月出現(xiàn)腫瘤復(fù)發(fā)，由于均未生育且有生育需求，再次手術(shù)治療仍保留生育功能?；举Y料見表1。

二、方法

1.助孕前評估：4例患者均有行IVF-ET助孕的指征，助孕前評估情況見表2。

表1 BOTs患者手術(shù)相關(guān)資料

表2 BOTs患者IVF-ET助孕前評估

2.促排卵方案：4例患者共行6個促排卵助孕周期，在促排卵的同時經(jīng)陰道B超監(jiān)測卵泡發(fā)育、子宮內(nèi)膜變化及監(jiān)測靜脈血激素水平，當(dāng)至少一個優(yōu)勢卵泡>18 mm時給予HCG 5 000～10 000 U肌肉注射促卵母細(xì)胞最后成熟，36～38 h后經(jīng)陰道超聲引導(dǎo)下卵巢穿刺取卵。其具體的促排卵助孕資料見表3。

表3 BOTs患者促排卵助孕資料

結(jié) 果

4例患者助孕結(jié)局如表4所示，其中第1例患者經(jīng)歷3個助孕周期后獲得臨床妊娠，另3例患者均在1個促排卵周期后即獲得臨床妊娠，其中第1例患者和第4例患者經(jīng)過凍融胚胎移植(玻璃化冷凍，激素替代周期)獲得臨床妊娠，詳見表4。

表4 BOTs患者助孕結(jié)局

討 論

最新一項Meta分析[4]顯示，相對于根治手術(shù)，保留生育能力手術(shù)確實會增加BOTs患者的腫瘤復(fù)發(fā)風(fēng)險(OR=3.87)，但兩者之間的生存率并無明顯差異。并且，BOTs患者首次保守手術(shù)治療，復(fù)發(fā)后再次行保留生育力手術(shù)，其預(yù)后也是良好的[5]。本文所報道的4例BOTs患者均行保留生育功能手術(shù)，其中2例患者在術(shù)后7個月出現(xiàn)BOTs復(fù)發(fā)，再次治療仍行保守手術(shù)治療，目前均預(yù)后良好。4例患者均有經(jīng)腹腔鏡檢查或手術(shù)史，提示對于年輕原發(fā)不孕BOTs患者，腹腔鏡探查能進一步明確和解除不孕病因，并且減少手術(shù)創(chuàng)傷，減少盆腔粘連，有利于患者術(shù)后恢復(fù)和后繼的妊娠計劃[6]。BOTs患者行保留生育力手術(shù)是足夠安全的，對患者的生存和預(yù)后不產(chǎn)生顯著影響。

研究顯示約54%的BOTs患者行保留生育力手術(shù)后能自然妊娠[7]，但由于腫瘤本身可能造成盆腔粘連，引起輸卵管堵塞，而且手術(shù)治療也會損傷卵巢功能，加重盆腔粘連，導(dǎo)致仍有部分患者無法通過自然妊娠獲得新生兒，對于這部分患者，有必要行ART助孕。本文4例患者助孕結(jié)局均為獲得臨床妊娠，其中兩例已分娩健康嬰兒，結(jié)合文獻可見輔助生育技術(shù)對BOTs不孕患者確實有效。BOTs患者保守術(shù)后行ART助孕的有效性跟患者的年齡、腫瘤分期、手術(shù)方式等密切相關(guān)，這些因素通過影響卵巢儲備而影響助孕結(jié)局。據(jù)一項探討手術(shù)方式對BOTs患者保守術(shù)后助孕結(jié)局的影響的前瞻性隨機對照試驗(n=24)報道[8]，BOTs患者保守術(shù)后ART助孕治療的臨床妊娠率可達到90%以上，活產(chǎn)率達86%。而Darai等[7]統(tǒng)計的BOTs患者保守術(shù)后行IVF助孕的臨床妊娠率也高達80%[(95%CI(68%，92%)，I2= 57%]。另外，F(xiàn)ortin等[9]對40名采用輔助生殖技術(shù)助孕的卵巢腫瘤保守術(shù)后患者(其中27名為卵巢交界性腫瘤)進行回顧性分析，其ART助孕的臨床妊娠率為42.5%。本文4例患者，年齡均<35歲，縱觀竇卵泡、基礎(chǔ)FSH和AMH的水平，后3例患者的卵巢儲備情況較好，通過采用拮抗劑方案或長方案助孕，促排卵1個周期后即能獲得臨床妊娠；而第1例患者卵巢儲備欠佳，歷經(jīng)三個促排卵周期才獲得可用胚胎。這些統(tǒng)計數(shù)據(jù)相差甚遠(yuǎn)，而且僅4例患者的助孕結(jié)局并不能真實反映BOTs患者保守術(shù)后ART助孕的成功率，要獲得確切的證據(jù)有待BOTs患者保守術(shù)后助孕治療的大樣本隨機臨床對照試驗。

目前關(guān)于BOTs患者保守術(shù)后IVF與腫瘤復(fù)發(fā)的關(guān)系的研究并不多見。本文的4例患者經(jīng)過促排卵后暫未出現(xiàn)腫瘤復(fù)發(fā)，但由于隨訪時間較短，并不能由此得出準(zhǔn)確結(jié)論。Suh-Burgmann[10]基于大樣本的長期隨訪結(jié)果顯示，BOTs保守術(shù)后的復(fù)發(fā)率為11%(平均隨訪時間為4.7年)。Fortin等[11]的回顧性研究表明，BOTs患者保守術(shù)后應(yīng)用IVF助孕，腫瘤復(fù)發(fā)率為13.3%(平均隨訪時間為93個月)，提示促排卵藥物對于BOTs術(shù)后患者是安全的，并不會增加其復(fù)發(fā)的風(fēng)險。國內(nèi)的回顧性研究[12-13]也報道BOTs患者術(shù)后行ART助孕是安全的。但Denschlag等[14]的系統(tǒng)綜述納入了15個研究共64名BOTs保守術(shù)后行ART助孕的患者，平均隨訪時間為52個月，統(tǒng)計的BOTs復(fù)發(fā)率19.4%，明顯高于11%。但這些研究的基線資料難以均衡，不應(yīng)該直接進行比較?？傊?，IVF導(dǎo)致腫瘤復(fù)發(fā)的風(fēng)險雖然可能存在，但并不明顯，BOTs患者保守術(shù)后IVF與腫瘤復(fù)發(fā)兩者并無因果關(guān)系，ART助孕并不影響患者總體生存情況。應(yīng)當(dāng)注意的是，只有那些腫瘤分期較早的BOTs患者，以及病理結(jié)果顯示未出現(xiàn)浸潤生長的BOTs患者才能進行ART助孕[7]。

由于手術(shù)對盆腔及輸卵管等造成的影響，對于BOTs術(shù)后患者的ART助孕方式一般采用IVF技術(shù)，但必須經(jīng)過腫瘤專家和輔助生殖專家討論和嚴(yán)格篩選，在充分考慮腫瘤的復(fù)發(fā)風(fēng)險和預(yù)后情況下進行[7]；而BOTs患者保守術(shù)后在輔助生殖技術(shù)助孕過程中該如何選擇合適的促排卵方案，則需要個體化考慮。對于有極大的復(fù)發(fā)風(fēng)險的患者，或BOTs保守術(shù)后需行輔助放化療的患者，建議先進行卵巢組織冷凍保存[15]，但卵巢組織的重新移植也有可能讓患者再次暴露于BOTs細(xì)胞[16]，引起腫瘤復(fù)發(fā)，因此必須充分告知患者其相關(guān)風(fēng)險，并且嚴(yán)格凍存無BOTs細(xì)胞殘留的卵巢組織。本文所報道的4例患者有盆腹腔手術(shù)史，且術(shù)中發(fā)現(xiàn)已有盆腔黏連，均有IVF的指征，其中第2例和第4例患者的腫瘤分期為ⅢC期，并且為復(fù)發(fā)后再次行第二次保守手術(shù)治療的，經(jīng)咨詢了婦科腫瘤?？漆t(yī)生，可行IVF助孕，并且已獲得單胎妊娠，后續(xù)仍需緊密隨訪。以往有文獻報道一名ⅢA期BOTs患者經(jīng)術(shù)前行長方案IVF并冷凍兩個胚胎，行雙側(cè)卵巢切除術(shù)后移植冷凍胚胎，最后生下1名健康男嬰[17]。本文從竇卵泡數(shù)、基礎(chǔ)FSH、AMH水平等方面評估了各位患者的卵巢儲備功能，對于儲備功能良好的后3例患者，選用長方案或拮抗劑方案，均獲得了良好的助孕結(jié)局；對于卵巢儲備功能欠佳且出現(xiàn)卵巢低反應(yīng)的第4例患者，其促排卵過程稍為曲折，提示這部分患者需要經(jīng)過生殖?？漆t(yī)生綜合衡量，制定個體化助孕方案以獲得良好助孕結(jié)局。

至于BOTs患者保守術(shù)后多久可進行ART助孕仍存在較大爭議。既往有文獻強調(diào)，在BOTs手術(shù)治療后，至少需要等待1～2年才可接受ART 助孕治療[11，18]，主要是考慮在術(shù)后前兩年自然懷孕以及腫瘤復(fù)發(fā)的可能性，還有促排卵對BOTs復(fù)發(fā)的潛在風(fēng)險。Trope等[19]的研究也建議應(yīng)在術(shù)后兩年再嘗試ART助孕。一項回顧性分析了7例BOTs患者保留生育功能術(shù)后體外受精-胚胎移植治療及結(jié)局的研究[20]顯示，BOTs術(shù)后與首次IVF-ET助孕相距平均時間為4．7年(1～11年)，平均隨訪時間為(3.5±2.1)年，未見腫瘤復(fù)發(fā)。本文4例患者，均為未產(chǎn)婦，術(shù)前均有2～4年的原發(fā)性不孕史，術(shù)后經(jīng)評估卵巢功能，采用不同促排方案，最終獲得妊娠，且至今亦尚未出現(xiàn)腫瘤復(fù)發(fā)跡象，因而建議有生育需求的術(shù)前不孕BOTs患者，術(shù)后應(yīng)在專科醫(yī)生的指導(dǎo)下盡早行ART助孕。

目前4例患者中已有2例成功分娩，另2例仍處于繼續(xù)妊娠狀態(tài)，均無腫瘤復(fù)發(fā)。盡管BOTs的預(yù)后良好，但由于其高復(fù)發(fā)率，保守手術(shù)治療后應(yīng)長期密切隨訪[21-22]。研究表明[19，23-24]，BOTs患者保守術(shù)后腫瘤復(fù)發(fā)大多出現(xiàn)在術(shù)后兩年，提示在術(shù)后兩年的隨訪尤為重要。但也有研究顯示腫瘤復(fù)發(fā)的時間間隔可能較大[25]，可能長達15年，所以長期隨訪更為重要。年齡<40歲的年輕患者腫瘤復(fù)發(fā)的預(yù)后優(yōu)于年齡大的患者[26](年輕患者復(fù)發(fā)的仍舊是BOTs，而年老患者復(fù)發(fā)的卻更有可能進展為惡性病變)，因此對>40歲的BOTs患者的隨訪應(yīng)該更加密切。建議隨訪間隔依次為術(shù)后2年內(nèi)每個月1次，3年內(nèi)每6個月1次，之后每年隨訪1次[19]。對于已實現(xiàn)生育意愿的BOTs復(fù)發(fā)患者，可考慮行根治手術(shù)。隨訪應(yīng)該包括系統(tǒng)的全身查體、盆腔檢查、經(jīng)陰道超聲檢查，以及血清腫瘤標(biāo)記物(如CA125)的檢查[27]。

BOTs發(fā)病較早，預(yù)后較好，對于有生育意愿的年輕女性，應(yīng)積極評估保留生育功能手術(shù)的可能性，術(shù)后對不孕患者盡早評估卵巢儲備，對于有ART指征的患者，選擇適當(dāng)時機和助孕方案進行ART助孕，并且術(shù)后應(yīng)長期密切隨訪，一旦發(fā)現(xiàn)腫瘤復(fù)發(fā)，應(yīng)及時處理。

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