李松，林海燕，謝燕秋，張清學

(中山大學孫逸仙紀念醫(yī)院生殖中心，廣州 510120)

卵巢交界性腫瘤(borderline ovarian tumors，BOTs)是一類組織學特性和生物學行為介于良、惡性之間的低度惡性潛能腫瘤，病理表現(xiàn)為上皮細胞增生活躍，細胞層次增加，核異型及核分裂相增加，但常無間質浸潤。BOTs占卵巢上皮性腫瘤的10%～20%，其年發(fā)病率為1.8～4.8/10萬[1-2]。BOTs多發(fā)生于年輕女性，能較早得到診斷，其預后一般較好，5年生存率為87.3%[3]。BOTs的治療原則與卵巢癌相似，為標準而全面的分期手術，對于不滿40歲有生育要求的BOTs患者，可考慮保留生育功能的手術治療，此為年輕的交界性卵巢腫瘤患者的最佳治療手段，不僅相對安全，而且術后再妊娠成功率高。雖然術后復發(fā)率高于非保守性手術，但并未增加BOTs患者腫瘤復發(fā)的死亡率，具體術式的選擇應根據患者情況個體化綜合考慮。對于術后無法自然妊娠的患者，可在腫瘤?？坪蜕硨？漆t(yī)生的討論下選擇合適的輔助生殖技術(ART)進行助孕。

2015年6月至2016年11月，我院對4例BOTs合并原發(fā)性不孕患者在保守手術治療后行體外受精-胚胎移植(IVF-ET)助孕，本文現(xiàn)作報道，并結合文獻對卵巢交界性腫瘤術后患者行輔助生殖治療臨床結局進行分析和探討。

資料與方法

一、臨床資料

4例BOTs患者，原發(fā)性不孕2～4年，行保留生育功能手術，其中2例患者術后7個月出現(xiàn)腫瘤復發(fā)，由于均未生育且有生育需求，再次手術治療仍保留生育功能?；举Y料見表1。

二、方法

1.助孕前評估：4例患者均有行IVF-ET助孕的指征，助孕前評估情況見表2。

表1 BOTs患者手術相關資料

表2 BOTs患者IVF-ET助孕前評估

2.促排卵方案：4例患者共行6個促排卵助孕周期，在促排卵的同時經陰道B超監(jiān)測卵泡發(fā)育、子宮內膜變化及監(jiān)測靜脈血激素水平，當至少一個優(yōu)勢卵泡>18 mm時給予HCG 5 000～10 000 U肌肉注射促卵母細胞最后成熟，36～38 h后經陰道超聲引導下卵巢穿刺取卵。其具體的促排卵助孕資料見表3。

表3 BOTs患者促排卵助孕資料

結 果

4例患者助孕結局如表4所示，其中第1例患者經歷3個助孕周期后獲得臨床妊娠，另3例患者均在1個促排卵周期后即獲得臨床妊娠，其中第1例患者和第4例患者經過凍融胚胎移植(玻璃化冷凍，激素替代周期)獲得臨床妊娠，詳見表4。

表4 BOTs患者助孕結局

討 論

最新一項Meta分析[4]顯示，相對于根治手術，保留生育能力手術確實會增加BOTs患者的腫瘤復發(fā)風險(OR=3.87)，但兩者之間的生存率并無明顯差異。并且，BOTs患者首次保守手術治療，復發(fā)后再次行保留生育力手術，其預后也是良好的[5]。本文所報道的4例BOTs患者均行保留生育功能手術，其中2例患者在術后7個月出現(xiàn)BOTs復發(fā)，再次治療仍行保守手術治療，目前均預后良好。4例患者均有經腹腔鏡檢查或手術史，提示對于年輕原發(fā)不孕BOTs患者，腹腔鏡探查能進一步明確和解除不孕病因，并且減少手術創(chuàng)傷，減少盆腔粘連，有利于患者術后恢復和后繼的妊娠計劃[6]。BOTs患者行保留生育力手術是足夠安全的，對患者的生存和預后不產生顯著影響。

研究顯示約54%的BOTs患者行保留生育力手術后能自然妊娠[7]，但由于腫瘤本身可能造成盆腔粘連，引起輸卵管堵塞，而且手術治療也會損傷卵巢功能，加重盆腔粘連，導致仍有部分患者無法通過自然妊娠獲得新生兒，對于這部分患者，有必要行ART助孕。本文4例患者助孕結局均為獲得臨床妊娠，其中兩例已分娩健康嬰兒，結合文獻可見輔助生育技術對BOTs不孕患者確實有效。BOTs患者保守術后行ART助孕的有效性跟患者的年齡、腫瘤分期、手術方式等密切相關，這些因素通過影響卵巢儲備而影響助孕結局。據一項探討手術方式對BOTs患者保守術后助孕結局的影響的前瞻性隨機對照試驗(n=24)報道[8]，BOTs患者保守術后ART助孕治療的臨床妊娠率可達到90%以上，活產率達86%。而Darai等[7]統(tǒng)計的BOTs患者保守術后行IVF助孕的臨床妊娠率也高達80%[(95%CI(68%，92%)，I2= 57%]。另外，F(xiàn)ortin等[9]對40名采用輔助生殖技術助孕的卵巢腫瘤保守術后患者(其中27名為卵巢交界性腫瘤)進行回顧性分析，其ART助孕的臨床妊娠率為42.5%。本文4例患者，年齡均<35歲，縱觀竇卵泡、基礎FSH和AMH的水平，后3例患者的卵巢儲備情況較好，通過采用拮抗劑方案或長方案助孕，促排卵1個周期后即能獲得臨床妊娠；而第1例患者卵巢儲備欠佳，歷經三個促排卵周期才獲得可用胚胎。這些統(tǒng)計數(shù)據相差甚遠，而且僅4例患者的助孕結局并不能真實反映BOTs患者保守術后ART助孕的成功率，要獲得確切的證據有待BOTs患者保守術后助孕治療的大樣本隨機臨床對照試驗。

目前關于BOTs患者保守術后IVF與腫瘤復發(fā)的關系的研究并不多見。本文的4例患者經過促排卵后暫未出現(xiàn)腫瘤復發(fā)，但由于隨訪時間較短，并不能由此得出準確結論。Suh-Burgmann[10]基于大樣本的長期隨訪結果顯示，BOTs保守術后的復發(fā)率為11%(平均隨訪時間為4.7年)。Fortin等[11]的回顧性研究表明，BOTs患者保守術后應用IVF助孕，腫瘤復發(fā)率為13.3%(平均隨訪時間為93個月)，提示促排卵藥物對于BOTs術后患者是安全的，并不會增加其復發(fā)的風險。國內的回顧性研究[12-13]也報道BOTs患者術后行ART助孕是安全的。但Denschlag等[14]的系統(tǒng)綜述納入了15個研究共64名BOTs保守術后行ART助孕的患者，平均隨訪時間為52個月，統(tǒng)計的BOTs復發(fā)率19.4%，明顯高于11%。但這些研究的基線資料難以均衡，不應該直接進行比較?？傊?，IVF導致腫瘤復發(fā)的風險雖然可能存在，但并不明顯，BOTs患者保守術后IVF與腫瘤復發(fā)兩者并無因果關系，ART助孕并不影響患者總體生存情況。應當注意的是，只有那些腫瘤分期較早的BOTs患者，以及病理結果顯示未出現(xiàn)浸潤生長的BOTs患者才能進行ART助孕[7]。

由于手術對盆腔及輸卵管等造成的影響，對于BOTs術后患者的ART助孕方式一般采用IVF技術，但必須經過腫瘤專家和輔助生殖專家討論和嚴格篩選，在充分考慮腫瘤的復發(fā)風險和預后情況下進行[7]；而BOTs患者保守術后在輔助生殖技術助孕過程中該如何選擇合適的促排卵方案，則需要個體化考慮。對于有極大的復發(fā)風險的患者，或BOTs保守術后需行輔助放化療的患者，建議先進行卵巢組織冷凍保存[15]，但卵巢組織的重新移植也有可能讓患者再次暴露于BOTs細胞[16]，引起腫瘤復發(fā)，因此必須充分告知患者其相關風險，并且嚴格凍存無BOTs細胞殘留的卵巢組織。本文所報道的4例患者有盆腹腔手術史，且術中發(fā)現(xiàn)已有盆腔黏連，均有IVF的指征，其中第2例和第4例患者的腫瘤分期為ⅢC期，并且為復發(fā)后再次行第二次保守手術治療的，經咨詢了婦科腫瘤?？漆t(yī)生，可行IVF助孕，并且已獲得單胎妊娠，后續(xù)仍需緊密隨訪。以往有文獻報道一名ⅢA期BOTs患者經術前行長方案IVF并冷凍兩個胚胎，行雙側卵巢切除術后移植冷凍胚胎，最后生下1名健康男嬰[17]。本文從竇卵泡數(shù)、基礎FSH、AMH水平等方面評估了各位患者的卵巢儲備功能，對于儲備功能良好的后3例患者，選用長方案或拮抗劑方案，均獲得了良好的助孕結局；對于卵巢儲備功能欠佳且出現(xiàn)卵巢低反應的第4例患者，其促排卵過程稍為曲折，提示這部分患者需要經過生殖?？漆t(yī)生綜合衡量，制定個體化助孕方案以獲得良好助孕結局。

至于BOTs患者保守術后多久可進行ART助孕仍存在較大爭議。既往有文獻強調，在BOTs手術治療后，至少需要等待1～2年才可接受ART 助孕治療[11，18]，主要是考慮在術后前兩年自然懷孕以及腫瘤復發(fā)的可能性，還有促排卵對BOTs復發(fā)的潛在風險。Trope等[19]的研究也建議應在術后兩年再嘗試ART助孕。一項回顧性分析了7例BOTs患者保留生育功能術后體外受精-胚胎移植治療及結局的研究[20]顯示，BOTs術后與首次IVF-ET助孕相距平均時間為4．7年(1～11年)，平均隨訪時間為(3.5±2.1)年，未見腫瘤復發(fā)。本文4例患者，均為未產婦，術前均有2～4年的原發(fā)性不孕史，術后經評估卵巢功能，采用不同促排方案，最終獲得妊娠，且至今亦尚未出現(xiàn)腫瘤復發(fā)跡象，因而建議有生育需求的術前不孕BOTs患者，術后應在?？漆t(yī)生的指導下盡早行ART助孕。

目前4例患者中已有2例成功分娩，另2例仍處于繼續(xù)妊娠狀態(tài)，均無腫瘤復發(fā)。盡管BOTs的預后良好，但由于其高復發(fā)率，保守手術治療后應長期密切隨訪[21-22]。研究表明[19，23-24]，BOTs患者保守術后腫瘤復發(fā)大多出現(xiàn)在術后兩年，提示在術后兩年的隨訪尤為重要。但也有研究顯示腫瘤復發(fā)的時間間隔可能較大[25]，可能長達15年，所以長期隨訪更為重要。年齡<40歲的年輕患者腫瘤復發(fā)的預后優(yōu)于年齡大的患者[26](年輕患者復發(fā)的仍舊是BOTs，而年老患者復發(fā)的卻更有可能進展為惡性病變)，因此對>40歲的BOTs患者的隨訪應該更加密切。建議隨訪間隔依次為術后2年內每個月1次，3年內每6個月1次，之后每年隨訪1次[19]。對于已實現(xiàn)生育意愿的BOTs復發(fā)患者，可考慮行根治手術。隨訪應該包括系統(tǒng)的全身查體、盆腔檢查、經陰道超聲檢查，以及血清腫瘤標記物(如CA125)的檢查[27]。

BOTs發(fā)病較早，預后較好，對于有生育意愿的年輕女性，應積極評估保留生育功能手術的可能性，術后對不孕患者盡早評估卵巢儲備，對于有ART指征的患者，選擇適當時機和助孕方案進行ART助孕，并且術后應長期密切隨訪，一旦發(fā)現(xiàn)腫瘤復發(fā)，應及時處理。

[1] Akeson M，Zetterqvist BM，Dahllof K，et al. Population-based cohort follow-up study of all patients operated for borderline ovarian tumor in western Sweden during an 11-year period[J]. Int J Gynecol Cancer，2008，18：453-459.

[2] Skirnisdottir I，Garmo H，Wilander E，et al. Borderline ovarian tumors in Sweden 1960-2005：trends in incidence and age at diagnosis compared to ovarian cancer[J]. Int J Cancer，2008，123：1897-1901.

[3] Heintz AP，Odicino F，Maisonneuve P，et al. Carcinoma of the ovary. FIGO 26th Annual Report on the Results of Treatment in Gynecological Cancer[J]. Int J Gynaecol Obstet，2006，95(Suppl 1)：S161-S192.

[4] Huang Y，Zhang W，Wang Y. The feasibility of fertility-sparing surgery in treating advanced-stage borderline ovarian tumors：A meta-analysis[J]. Taiwan J Obstet Gynecol，2016，55：319-325.

[5] Uzan C，Muller E，Kane A，et al. Fertility sparing treatment of recurrent stage I serous borderline ovarian tumours[J]. Hum Reprod，2013，28：3222-3226.

[6] 楊菁，徐英，邢輝. 交界性卵巢腫瘤保留生育功能手術的臨床研究[J]. 生殖醫(yī)學雜志，2016，25：336-340.

[7] Darai E，F(xiàn)auvet R，Uzan C，et al. Fertility and borderline ovarian tumor：a systematic review of conservative management，risk of recurrence and alternative options[J]. Hum Reprod Update，2013，19：151-166.

[8] Palomba S，F(xiàn)albo A，Del NS，et al. Ultra-conservative fertility-sparing strategy for bilateral borderline ovarian tumours：an 11-year follow-up[J]. Hum Reprod，2010，25：1966-1972.

[9] Fortin A，Hazout A，Thoury A，et al. Assisted reproductive technologies after conservative management of borderline or invasive ovarian tumours[J]. Gynecol Obstet Fertil，2005，33：488-497.

[10] Suh-Burgmann E. Long-term outcomes following conservative surgery for borderline tumor of the ovary：a large population-based study[J]. Gynecol Oncol，2006，103：841-847.

[11] Fortin A，Morice P，Thoury A，et al. Impact of infertility drugs after treatment of borderline ovarian tumors：results of a retrospective multicenter study[J]. Fertil Steril，2007，87：591-596.

[12] 劉程，金仁桃，胡美紅，等. 13例卵巢上皮性腫瘤術后患者行IVF-ET治療臨床結局分析[J]. 中國婦幼健康研究，2016，27：1506-1509.

[13] 施敏鳳，魏思達，趙偉娥，等. 卵巢腫瘤經保守性手術后進行IVF/ICSI治療的安全性及有效性探討——附23例病例分析與總結[J]. 生殖與避孕，2013，33：128-132.

[14] Denschlag D，von Wolff M，Amant F，et al. Clinical recommendation on fertility preservation in borderline ovarian neoplasm：ovarian stimulation and oocyte retrieval after conservative surgery[J]. Gynecol Obstet Invest，2010，70：160-165.

[15] Fain-Kahn V，Poirot C，Uzan C，et al. Feasibility of ovarian cryopreservation in borderline ovarian tumours[J]. Hum Reprod，2009，24：850-855.

[16] von Wolff M，Montag M，Dittrich R，et al. Fertility preservation in women--a practical guide to preservation techniques and therapeutic strategies in breast cancer，Hodgkin’s lymphoma and borderline ovarian tumours by the fertility preservation network FertiPROTEKT[J]. Arch Gynecol Obstet，2011，284：427-435.

[17] Gallot D，Pouly JL，Janny L，et al. Successful transfer of frozen-thawed embryos obtained immediately before radical surgery for stage IIIa serous borderline ovarian tumour：case report[J]. Hum Reprod，2000，15：2347-2350.

[18] Fauvet R，Poncelet C，Boccara J，et al. Fertility after conservative treatment for borderline ovarian tumors：a French multicenter study[J]. Fertil Steril，2005，83：284-290，525-526.

[19] Trope CG，Kaern J，Davidson B. Borderline ovarian tumours[J]. Best Pract Res Clin Obstet Gynaecol，2012，26：325-336.

[20] 張少娣，張平，路錦，等. 7例交界性卵巢腫瘤術后患者體外受精-胚胎移植治療及結局[J]. 生殖醫(yī)學雜志，2014，23：323-325.

[21] Uzan C，Muller E，Kane A，et al. Fertility sparing treatment of recurrent stage I serous borderline ovarian tumours[J]. Hum Reprod，2013，28：3222-3226.

[22] Uzan C，Muller E，Kane A，et al. Prognostic factors for recurrence after conservative treatment in a series of 119 patients with stage I serous borderline tumors of the ovary[J]. Ann Oncol，2014，25：166-171.

[23] Cadron I，Leunen K，Van Gorp T，et al. Management of borderline ovarian neoplasms[J]. J Clin Oncol，2007，25：2928-2937.

[24] Trope C，Davidson B，Paulsen T，et al. Diagnosis and treatment of borderline ovarian neoplasms "the state of the art"[J]. Eur J Gynaecol Oncol，2009，30：471-482.

[25] Uzan C，Zanini-Grandon AS，Bentivegna E，et al. Outcome of patients with advanced-stage borderline ovarian tumors after a first peritoneal noninvasive recurrence：impact on further management[J]. Int J Gynecol Cancer，2015，25：830-836.

[26] Trillsch F，Mahner S，Woelber L，et al. Age-dependent differences in borderline ovarian tumours(BOT)regarding clinical characteristics and outcome：results from a sub-analysis of the Arbeitsgemeinschaft Gynaekologische Onkologie(AGO)ROBOT study[J]. Ann Oncol，2014，25：1320-1327.

[27] Franchi D，Boveri S，Radice D，et al. Ultrasonographic diagnosis and longitudinal follow-up of recurrences after conservative surgery for borderline ovarian tumors[J]. Am J Obstet Gynecol，2016，215：751-756.