趙秀鶴，溫冰，曹麗麗，劉藝鳴，遲兆富

卒中后癲癇是成人常見的癥狀性癲癇病因，大約10%的卒中患者發(fā)生一次發(fā)作，取決于卒中的類型、部位和嚴(yán)重程度[1]。顱內(nèi)靜脈系統(tǒng)血栓形成（cerebral vein and dural sinus thrombosis，CVST）是一種少見的腦血管病，屬于卒中的一種特殊臨床類型，主要是指顱內(nèi)靜脈竇血栓，腦靜脈血栓形成較罕見，且多是靜脈竇血栓形成延續(xù)所致。年發(fā)病率在新生兒和兒童為7/100萬，成人約為（2～5）/100萬[2-4]。臨床癥狀多樣，可表現(xiàn)為頭痛、意識障礙、癲癇發(fā)作及局灶性神經(jīng)功能缺損等，較其他卒中類型更易出現(xiàn)癲癇發(fā)作[5]。本文報道2例伴癲癇發(fā)作的CVST患者。

1 病例資料

1.1 病例1 患者男性，18歲，因“發(fā)熱、頭痛10余天，意識障礙伴抽搐5天”于2016年5月7日入院?；颊哂?0余天前感冒后出現(xiàn)發(fā)熱、頭痛，體溫最高38℃，伴惡心、嘔吐，在當(dāng)?shù)蒯t(yī)院給予抗生素（具體不詳）治療5 d后體溫正常，頭痛緩解。5 d前，晨起后即感頭痛，迅速加重出現(xiàn)惡心、嘔吐，自行口服止痛藥物。當(dāng)天下午出現(xiàn)呼之不應(yīng)，急至當(dāng)?shù)蒯t(yī)院就診，測體溫正常，晚上出現(xiàn)發(fā)作性四肢抽搐，每次持續(xù)數(shù)分鐘，反復(fù)發(fā)作，當(dāng)?shù)蒯t(yī)院給予抗病毒（更昔洛韋）、抗感染（頭孢曲松）、抗癲癇（安定持續(xù)靜脈泵入）等治療，效果不佳，為進一步診治來我院就診。

既往史：出生后8個月診為“Down綜合征”。小學(xué)畢業(yè)，能正常交流，生活自理。

入院查體：體溫36.7℃，脈搏101次/分，呼吸25次/分，血壓149/84 mmHg，青年男性，雙眼距寬，心肺腹部查體未見明顯異常。神經(jīng)系統(tǒng)查體：淺昏迷狀態(tài)，壓眶反應(yīng)遲鈍，雙側(cè)瞳孔等大等圓，光反應(yīng)靈敏。四肢肌張力可，肌回縮反應(yīng)（+），腱反射（+），雙側(cè)巴氏征（-），查多克征（-）。頸部抵抗感，克氏征（-），布氏征（-）。余查體不合作。

輔助檢查：血常規(guī)：WBC 3.44×109/L，單核細(xì)胞比率19.7%（正常為3%～10%），余大致正常。血沉：63 mm/h（正常為0～15 mm/h）。肝腎功、血生化：大致正常。尿常規(guī)：酮體（++），潛血（+），余（-）。胃液潛血（+）。D-二聚體＞20 μg/ml（正常為＜0.5 μg/ml）?？购丝贵w譜、甲狀腺功能、抗中性粒細(xì)胞胞漿抗體、抗心磷脂抗體、蛋白C：（-）。腰穿檢查：壓力170 mmH2O。細(xì)胞學(xué)：WBC 16/mm3，小淋巴細(xì)胞16%，單核細(xì)胞18%，中性粒細(xì)胞66%，色氨酸（-），乳酸2.7 mmol/L；IgG 161 mmol/L（正常為0～34 mol/L），IgA 36.2 mmol/L（正常為0～5 mol/L），IgM 11.8 mmol/L（正常為0～1.3 mmol/L）；Pr 1.13 g/L（正常為＜0.41 g/L）；余正常。胸部計算機斷層掃描（computed tomography，CT）：左肺下葉炎癥。顱腦磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）+磁共振靜脈成像（magnetic resonance venography，MRV）+磁敏感加權(quán)成像（susceptibility weighted imaging，SWI）：雙側(cè)丘腦、雙側(cè)側(cè)腦室周圍白質(zhì)及腦室內(nèi)異常信號，考慮出血性梗死并腦室內(nèi)積血可能；下矢狀竇、大腦大靜脈、直竇及左側(cè)乙狀竇未見顯示，考慮血栓形成（圖1）。

入院診斷：①顱內(nèi)靜脈竇血栓形成；②癲癇發(fā)作；③肺部感染；④Down綜合征。

診療經(jīng)過：給予低分子肝素皮下注射、左乙拉西坦口服（胃管內(nèi)注入）、脫水降顱壓及其他對癥治療措施，入院第2天再次出現(xiàn)全面性強直陣攣發(fā)作1次，持續(xù)大約5～6 min好轉(zhuǎn)，第3天出現(xiàn)左下肢腫脹、青紫，急行下肢血管超聲檢查示左下肢深靜脈廣泛血栓形成，下腔靜脈、髂靜脈電子計算機斷層掃描血管成像（computed tomography angiography，CTA）檢查示左側(cè)髂靜脈、左側(cè)股靜脈栓子形成。請血管外科、血液科等相關(guān)科室會診后，給予人免疫球蛋白及甲強龍治療。病情逐漸穩(wěn)定、好轉(zhuǎn)，1周后意識轉(zhuǎn)清，半個月后復(fù)查顱腦MRI示病灶范圍明顯變?。▓D2）。給予達比加群口服，隨訪至今，病情穩(wěn)定，未再出現(xiàn)癲癇發(fā)作。

1.2 病例2 患者女性，29歲，因“頭痛、右肢無力2 d，伴四肢抽搐1 d”于2016年5月12日入院。患者于2 d前無明顯誘因出現(xiàn)頭痛，以后枕部為著，持續(xù)性脹痛，伴惡心，未嘔吐，并右側(cè)肢體無力，漸加重，不能持物，尚能行走。伴發(fā)熱，體溫最高39℃。在當(dāng)?shù)蒯t(yī)院給予阿昔洛韋、頭孢曲松、甘露醇等，癥狀無明顯好轉(zhuǎn)，1 d前突然出現(xiàn)呼之不應(yīng)、四肢抽搐、雙眼上翻，持續(xù)約2 min左右緩解，共發(fā)作2次，期間出現(xiàn)多次發(fā)作性右上肢不自主抽動發(fā)作，持續(xù)1 min左右。為進一步診治來我院就診。

既往史：23 d前剖宮產(chǎn)手術(shù)史；缺鐵性貧血史8個月。

入院查體：血壓119/71 mmHg，青年女性，精神差，貧血貌，下腹部可見長約7 cm橫向手術(shù)瘢痕，余心肺腹部查體未見明顯異常。神經(jīng)系統(tǒng)查體：神志清，言語流利。顱神經(jīng)查體（-）。右上肢肌力3級，肌張力減低，右下肢肌力4級，肌張力可，左上下肢肌力5級，肌張力可。腱反射（++），雙側(cè)巴氏征（-），查多克征（-）。頸軟，克氏征（-），布氏征（-）。

輔助檢查：血常規(guī)：血紅蛋白8.2 g/L（正常115～150 g/L），余大致正常。肝腎功、血生化：大致正常?？购丝贵w譜、甲狀腺功能、抗中性粒細(xì)胞胞漿抗體、抗心磷脂抗體：（-）。顱腦MRI+MRV+SWI：雙側(cè)額葉、左側(cè)頂葉異常信號，考慮出血性梗死；上矢狀竇頂部、右橫竇、雙側(cè)乙狀竇及直竇顯影不良，考慮血栓形成（圖3）。

圖1 病例1的MRI及MRV成像

圖2 病例1的顱腦磁共振成像

入院診斷：①顱內(nèi)靜脈竇血栓形成；②癲癇發(fā)作；③貧血。

診療經(jīng)過：給予達比加群、左乙拉西坦、脫水降顱壓及其他對癥治療措施，入院初期出現(xiàn)多次右上肢局灶性運動性發(fā)作，持續(xù)短暫，＜1 min。病情逐漸穩(wěn)定、好轉(zhuǎn)。繼續(xù)院外口服達比加群，隨訪至今，病情穩(wěn)定，未再出現(xiàn)癲癇發(fā)作。

圖3 病例2的顱腦MRI及MRV成像

2 討論

CVST約占所有卒中的0.5%～1.0%[6-7]，多見于孕婦、口服避孕藥的女性以及＜45歲的年輕人群。病因較多，一般可分為感染性和非感染性兩大類，另有約20%～25%的患者病因未明[8]。Saadatnia等[9]綜合分析了1965-2009年發(fā)表的142篇有關(guān)CVST病因、危險因素的文章，指出感染仍是CVST一個主要的明確病因，但發(fā)生率已明顯下降，感染所致的CVST在兒童中更為常見，而成人CVST更多的與腫瘤、妊娠、產(chǎn)褥、系統(tǒng)性疾病、脫水、顱內(nèi)腫瘤、口服避孕藥及高凝狀態(tài)有關(guān)。腦靜脈和靜脈竇血栓形成國際研究（International Study on Cerebral Vein Thrombosis，ISCVT）報告中，44%患者有一種以上的病因或危險因素，血栓形成傾向存在于22%的患者中[3]。本文2例患者，1例為剖宮產(chǎn)術(shù)后，1例為感染后發(fā)生。

CVST患者臨床表現(xiàn)多樣，按照國際分類分成4型：①單純高顱壓型：表現(xiàn)為頭痛、嘔吐、視盤水腫，部分合并外展神經(jīng)麻痹；②局灶性缺損或/和癲癇型：可表現(xiàn)為肢體無力、癇性發(fā)作等；③亞急性腦病型：表現(xiàn)為意識水平的下降，可伴有癲癇，無明確定位體征或顱內(nèi)壓升高表現(xiàn)；④海綿竇血栓形成。

卒中后癲癇是成人最常見的癥狀性癲癇，特別是老年人。國內(nèi)有學(xué)者報道腦靜脈竇及靜脈血栓患者發(fā)生癲癇占15.38%[10]。Masuhr等[11]報道194例急性靜脈竇血栓患者中有86例合并癲癇發(fā)作，占44.3%。Sidhom等[12]指出29%以癲癇發(fā)作為首發(fā)癥狀，其中59%為全面性發(fā)作。ISCVT是迄今為止關(guān)于該病最大的多中心前瞻性研究，624例患者，平均隨訪16個月，66例（10.6%）出現(xiàn)癲癇發(fā)作，52例（8.3%）死亡[3]。Jalili等[13]分析62例患者的癲癇發(fā)作，發(fā)現(xiàn)16.1%、12.9%、4.8%、1.6%和1.6%的患者分別出現(xiàn)1、2、3、4和5次癲癇發(fā)作，而且死亡患者中全面性發(fā)作顯著高于存活的患者。

研究提示CVST繼發(fā)的癲癇對CVST的遠(yuǎn)期預(yù)后影響不大，但可能是近期死亡的重要危險因素[12，14-15]，因此關(guān)于CVST繼發(fā)癲癇的危險因素評估顯得尤為重要。Masuhr等[11]指出，出現(xiàn)局部運動障礙、皮質(zhì)靜脈竇血栓和顱內(nèi)出血的患者易伴癲癇發(fā)作。

CVST后癲癇發(fā)作可以分為早發(fā)性（發(fā)病2周內(nèi)）和遲發(fā)性癲癇發(fā)作。在CVST確診前，大約1/3患者出現(xiàn)局灶性或全面性癲癇發(fā)作。盡管這種發(fā)作對長期預(yù)后沒有獨立的影響性，卻可能是早期死亡的原因，伴癲癇發(fā)作的CVST死亡率是沒有癲癇發(fā)作的3倍[3，12，14]。ISCVT進一步將早發(fā)性發(fā)作分為：首發(fā)發(fā)作（presenting seizures），在CVST確診前出現(xiàn)；早發(fā)發(fā)作（early seizures），在腦靜脈血栓形成（cerebral venous thrombosis，CVT）確診后（2周內(nèi)）發(fā)生[3]。624例患者中255例（39.3%）出現(xiàn)首發(fā)發(fā)作，其中9.3%是局灶性發(fā)作，19.7%為全面性發(fā)作，10.3%同時有局部和全面性發(fā)作，0.5%出現(xiàn)癲癇持續(xù)狀態(tài)。43例（6.9%）出現(xiàn)早發(fā)發(fā)作[3]。幕上損害、皮層靜脈血栓、矢狀竇血栓、產(chǎn)后CVST與首發(fā)發(fā)作有關(guān)，而幕上損害和首發(fā)發(fā)作預(yù)示早發(fā)發(fā)作。預(yù)防性應(yīng)用抗癲癇藥物顯著降低發(fā)作風(fēng)險[16]。CVT患者伴幕上損害發(fā)生早發(fā)性發(fā)作的風(fēng)險高，而伴首發(fā)發(fā)作2周內(nèi)再發(fā)抽搐的風(fēng)險更高。本文2例患者均為急性發(fā)作，屬于首發(fā)發(fā)作，均為幕上損害且合并出血，其中1例合并靜脈血栓形成。有學(xué)者報道46例CVST患者，發(fā)病2周內(nèi)發(fā)生急性癲癇發(fā)作的相關(guān)因素包括意識狀態(tài)改變（格拉斯哥昏迷量表評分＜8分），局灶性體征，出血性梗死，額葉受累，上矢狀竇受累伴D-二聚體增高。出血性梗死和高D-二聚體獨立預(yù)測急性發(fā)作[17]。

有研究表明，遲發(fā)性癲癇發(fā)作的發(fā)生率約5%～32%，大部分發(fā)生在隨訪的第1年內(nèi)[16]。在ISCVT研究中，11%的患者出現(xiàn)了遲發(fā)性癲癇發(fā)作。發(fā)生遲發(fā)性癲癇發(fā)作的危險因素包括入院CT/MRI有出血病灶，有早發(fā)性癲癇和癱瘓。大約有5%的患者有多于一次的遲發(fā)性癲癇發(fā)作，也可稱為CVT后癲癇。Davoudi等[18]報道僅12.6%出現(xiàn)遠(yuǎn)隔發(fā)作（發(fā)病2周后），其中7.6%發(fā)生在1年內(nèi)。幾乎所有遠(yuǎn)隔發(fā)作患者均有急性期發(fā)作。另一方面，幕上-實質(zhì)性損害與急性期和遠(yuǎn)隔發(fā)作均密切相關(guān)。

卒中后癲癇的處理，仍然是有爭議的，因為沒有足夠的證據(jù)支持在該群體中常規(guī)使用抗癲癇藥物。對僅有一次癲癇發(fā)作及有危險因素的CVST患者是否預(yù)防性使用抗癲癇藥物，及抗癲癇藥物的選擇方面，目前國際上仍沒有達成共識。ISCVT的研究數(shù)據(jù)表明，對于伴有癲癇發(fā)作或癲病發(fā)作風(fēng)險較高的患者應(yīng)用抗癲癇藥物能獲益[3]。Tecellio?lu等[19]支持該觀點。多數(shù)臨床試驗建議，對伴有腦實質(zhì)病灶的單次癲癇發(fā)作的CVT患者，推薦早期啟動抗癲癇藥物治療，對于沒有癲癇發(fā)作的患者，預(yù)防性使用抗癲癇藥物可能是有害的[20]。有研究證據(jù)表明，加巴噴丁可以使81%的患者在30個月的隨訪內(nèi)無復(fù)發(fā)[21]。拉莫三嗪和卡馬西平可以作為卒中后部分性發(fā)作的一線藥物，一項前瞻性、隨機臨床試驗納入出現(xiàn)首次癲癇發(fā)作的64例卒中老年患者，其結(jié)果表明拉莫三嗪的耐受性優(yōu)于卡馬西平，而兩者療效差異無顯著性[22]。本文的2例患者服用左乙拉西坦后臨床控制均良好，但需要長期隨訪研究。

癲癇發(fā)作是CVST的常見并發(fā)癥，但目前關(guān)于預(yù)防性抗癲癇藥物的使用、藥物的選擇、治療的療程方面還沒有共識，這方面也是今后CVST臨床研究的重點之一。

1 Gilad R. Management of seizures following a stroke：what are the options?[J]. DrugsAging，2012，29：533-538.

2 Saposnik G，Barinagarrementeria F，Brown RD Jr，et al. Diagnosis and management of cerebral venous thrombosis：a statement for healthcare professionals from the American Heart Association/American Stroke Association[J]. Stroke，2011，42：1158-1192.

3 Ferro JM，Canh?o P，Stam J，et al. Prognosis of cerebral vein and dural sinus thrombosis：results of the International Study on Cerebral Vein and Dural Sinus Thrombosis (ISCVT)[J]. Stroke，2004，35：664-670.

4 Stam J. Thrombosis of the cerebral veins and sinuses[J]. N Engl J Med，2005，352：1791-1798.

5 Conrad J，Pawlowski M，Dogan M，et al. Seizures after cerebrovascular events：risk factors and clinical features[J]. Seizure，2013，22：275-282.

6 Bousser MG，F(xiàn)erro JM. Cerebral venous thrombosis：an update[J]. Lancet Neurol，2007，6：162-170.

7 Einh?upl K，Stam J，Bousser MG，et al. EFNS guideline on the treatment of cerebral venous and sinus thrombosis in adult patients[J]. Eur J Neurol，2010，17：1229-1235.

8 Bousser MG. Cerebral venous thrombosis：nothing，heparin，or local thrombolysis?[J]. Stroke，1999，30：481-483.

9 Saadatnia M，F(xiàn)atehi F，Basiri K，et al. Cerebral venous sinus thrombosis risk factors[J]. Int J Stroke，2009，4：111-123.

10 馮璞，黃旭升，郎森陽，等. 影響顱內(nèi)靜脈竇和腦靜脈血栓形成正確診斷的因素與診斷探討[J]. 中華神經(jīng)科雜志，2001，34：148-149.

11 Masuhr F，Busch M，Amberger N，et al. Risk and predictors of early epileptic seizures in acute cerebral venous and sinus thrombosis[J]. Eur J Neurol，2006，13：852-856.

12 Sidhom Y，Mansour M，Messelmani M，et al.Cerebral venous thrombosis：clinical features，risk factors，and long-term outcome in a Tunisian cohort[J]. J Stroke Cerebrovasc Dis，2014，23：1291-1295.

13 Jalili M，Ghourchian S，Shahidi GA，et al. A study of factors associated with cerebral venous thrombosis[J].Neurol Sci，2013，34：321-326.

14 Ferro JM，Correia M，Rosas MJ，et al. Seizures in cerebral vein and dural sinus thrombosis[J].Cerebrovasc Dis，2003，15：78-83.

15 Ylikotila P，Ketola RA，Timonen S，et al. Early pregnancy cerebral venous thrombosis and status epilepticus treated with levetiracetam and lacosamide throughout pregnancy[J]. Reprod Toxicol，2015，57：204-206.

16 Ferro JM，Canh?o P，Bousser MG，et al. Early seizures in cerebral vein and dural sinus thrombosis：risk factors and role of antiepileptics[J]. Stroke，2008，39：1152-1158.

17 Mahale R，Mehta A，John AA，et al. Acute seizures in cerebral venous sinus thrombosis：What predicts it?[J]. Epilepsy Res，2016，123：1-5.

18 Davoudi V，Keyhanian K，Saadatnia M. Risk factors for remote seizure development in patients with cerebral vein and dural sinus thrombosis[J]. Seizure，2014，23：135-139.

19 Tecellio?lu M，Kam??l??，KablanY，et al. Cerebral venous sinus thrombosis-related epileptic seizures and their clinical features[J]. J Tur Oza Med Cen，2016，23：49-52.

20 Giorgi L，Gomez G，O'Neill F，et al. The tolerability of lamotrigine in elderly patients with epilepsy[J].Drugs Aging，2001，18：621-630.

21 Alvarez-Sabín J，Montaner J，PadróL，et al.Gabapentin in late-onset Post-stroke seizures[J].Neurology，2002，59：1991-1993.

22 Gilad R，Sadeh M，Rapoport A，et al. Monotherapy of lamotrigine versus carbamazepine in patients with Post-stroke seizure[J]. Clin Neuropharmacol，2007，30：189-195.