張 萌，張娟利，黨亮君，鄧永寧，曹紅梅，屈秋民(西安交通大學(xué)第一附屬醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，陜西西安 710061)

心率變異及皮膚交感反應(yīng)對(duì)帕金森病的鑒別診斷價(jià)值

張 萌，張娟利，黨亮君，鄧永寧，曹紅梅，屈秋民
(西安交通大學(xué)第一附屬醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，陜西西安 710061)

目的探討心率變異(heart rate variability, HRV)和皮膚交感反應(yīng)(sympathetic skin response, SSR)對(duì)于帕金森病(Parkinson’s disease, PD)鑒別診斷的價(jià)值。方法選取西安交通大學(xué)第一附屬醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科門(mén)診及住院臨床確診的36例PD、17例特發(fā)性震顫(essential tremor, ET)及59例非典型帕金森癥(Parkinsonism-Plus, PD-plus)患者，測(cè)定平靜呼吸、深呼吸、Vasaval動(dòng)作時(shí)HRV指數(shù)及四肢的SSR潛伏期。結(jié)果①平靜呼吸時(shí)PD組較ET組HRV指數(shù)降低，HRV異常率高，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，PD組與PD-plus組間HRV差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，深呼吸及Vasaval動(dòng)作時(shí)三組間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；②上肢、下肢SSR潛伏期均值及異常率在PD組、PD-plus 組及ET組間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；③HRV指數(shù)區(qū)別PD和PD-plus的靈敏度為82.6%、特異度為22.8%；區(qū)別PD和ET的靈敏度為82.6%、特異度為66.9%。測(cè)定SSR潛伏期區(qū)別PD和PD-plus的靈敏度為52.6%、特異度為39.0%；區(qū)別PD和ET的靈敏度為52.6%、特異度為29.4%。結(jié)論P(yáng)D患者較ET患者HRV降低，HRV異常率高；測(cè)定HRV指數(shù)有助于鑒別PD和ET，但是對(duì)于鑒別PD和PD-plus價(jià)值不大；測(cè)定SSR潛伏期對(duì)于鑒別PD、PD-plus及ET價(jià)值不大。

帕金森??；鑒別診斷；自主神經(jīng)障礙；心率變異；皮膚交感反應(yīng)

帕金森病(Parkinson’s disease, PD)是常見(jiàn)的神經(jīng)系統(tǒng)變性疾病，目前診斷主要依據(jù)臨床表現(xiàn)。研究發(fā)現(xiàn)，70%～80% PD患者存在自主神經(jīng)功能障礙(autonomic nervous system dysfunction, ANSD)，且ANSD可能發(fā)生于運(yùn)動(dòng)癥狀之前[1-3]。在2015年國(guó)際運(yùn)動(dòng)障礙協(xié)會(huì)(International Movement Disorders Association, MDS)PD診斷標(biāo)準(zhǔn)中，MIBG(間碘芐胍，metaiodoenzylguanidine)顯像心臟去交感神經(jīng)支配作為PD支持標(biāo)準(zhǔn)之一，早期嚴(yán)重ANSD(直立性低血壓和排尿障礙)作為PD的警示特征，提示ANSD對(duì)于PD的診斷和鑒別診斷具有重要價(jià)值。既往PD的ANSD研究多采用多汗、便秘、流涎等臨床表現(xiàn)的觀察記錄，受被檢查者主觀因素影響較多，缺乏客觀的檢查指標(biāo)。隨著神經(jīng)電生理技術(shù)的發(fā)展，心率變異(heart rate variability, HRV)、皮膚交感反應(yīng)(sympathetic skin response, SSR)可以客觀、量化地評(píng)價(jià)ANSD，但是HRV和SSR在PD鑒別診斷中的價(jià)值尚不明確。為此，本研究比較了PD、非典型帕金森癥(Parkinsonism-plus, PD-plus)、特發(fā)性震顫(essential tremor, ET)患者HRV指數(shù)及SSR潛伏期的差異，探討HRV、SSR對(duì)于PD鑒別診斷的價(jià)值。

1 資料與方法

1.1病例來(lái)源收集2013年1月至2016年2月在西安交通大學(xué)第一附屬醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科門(mén)診或住院的臨床確診的PD、ET、PD-plus患者作為研究對(duì)象，全部研究對(duì)象由神經(jīng)內(nèi)科兩名教授獨(dú)立作出相應(yīng)診斷。PD診斷符合英國(guó)PD協(xié)會(huì)(UKPDS)診斷標(biāo)準(zhǔn)[4]，且抗PD治療效果明顯；ET和PD-plus的診斷分別參考BAIN[5]和GILMAN等[6]提出的診斷標(biāo)準(zhǔn)。排除繼發(fā)性帕金森綜合征、心律失常及糖尿病患者，所有研究對(duì)象均未服用抗心律失常藥物及影響自主神經(jīng)功能的藥物，自愿參加本研究，并簽署知情同意書(shū)。

1.2HRV及SSR檢測(cè)HRV和SSR檢測(cè)采用美國(guó)Medtronic公司生產(chǎn)的Keypoint臺(tái)式肌電-誘發(fā)電位儀。HRV檢測(cè)分別記錄受試者平靜呼吸、深呼吸、Vasaval動(dòng)作時(shí)的HRV指數(shù)。異常結(jié)果判斷：正常呼吸HRV指數(shù)<10%，深呼吸HRV指數(shù)<20%，Vasaval動(dòng)作時(shí)HRV指數(shù)<1.00。SSR檢測(cè)，受試者仰臥放松，室溫25 ℃，上肢記錄點(diǎn)擊置于手心，參考電極置于手背；下肢記錄電極置于足心，參考電極置于足背，每名受試者記錄4次，每次刺激間隔時(shí)間在1 min以上，觀察出波情況并測(cè)量其潛伏期。異常結(jié)果判斷：上肢潛伏期>1 600 ms、下肢潛伏期>2 200 ms或波形未引出。

2 結(jié) 果

2.1PD、PD-plus、ET組間患者一般資料的比較共納入PD患者36例，其中男性18例(50.0%)，年齡30～76歲(60.0±2.3歲)。PD-plus患者59例，其中男性28例(47.5%)，年齡29～80歲[(52.1±1.3)歲]。ET患者17例，男性8例(47.1%)，年齡33～76歲[(55.9±2.9)歲]。3組性別、年齡比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05，表1)。

表1PD、PD-plus、ET組間患者一般資料的比較

Tab.1 Comparison of general data among PD, PD-plus and ET groups

組別例數(shù)男性[n(%)]年齡(歲)PD組3618(50．0)60．0±2．3PD?plus組5928(47．5)52．1±1．3ET組178(47．1)55．9±2．9

2.2PD、PD-plus、ET組間HRV指數(shù)的比較平靜呼吸時(shí)ET組HRV指數(shù)顯著高于PD組(P=0.017)，PD組和PD-plus組相比HRV指數(shù)差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；深呼吸及Vasaval動(dòng)作時(shí)3組間HRV指數(shù)差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。HRV異常率ET組較PD組顯著降低(P=0.001)，PD組及PD-plus組間HRV異常率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(表2)。

表2PD、PD-plus、ET組間HRV指數(shù)的比較

與PD組比較，*P<0.05。

2.3PD、PD-plus、ET組間SSR的比較SSR潛伏期在PD組、PD-plus組及ET組間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。SSR潛伏期異常率在3組間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(表3)。

表3PD、PD-plus、ET組間SSR潛伏期的比較

2.4HRV、SSR對(duì)PD、PD-plus及ET鑒別診斷的敏感性、特異性分析HRV指數(shù)區(qū)別PD和PD-plus的靈敏度為82.6%、特異度為22.8%、約登指數(shù)為0.05；區(qū)別PD和ET的靈敏度為82.6%、特異度為66.9%、約登指數(shù)為0.5。測(cè)定SSR潛伏期區(qū)別PD和PD-plus的靈敏度為52.6%、特異度為39.0%；區(qū)別PD和ET的靈敏度為52.6%、特異度為29.4%(表4、表5)。

表4HRV、SSR對(duì)PD、PD-plus鑒別診斷的價(jià)值

Tab.4 Value of HRV and SSR in differential diagnosis of PD and PD-plus

檢測(cè)方法靈敏度(%)特異度(%)準(zhǔn)確性陽(yáng)性預(yù)測(cè)值(%)陰性預(yù)測(cè)值(%)HRV82．6122．810．0556．4452．00SSR52．6338．98-0．0852．6338．98

表5HRV、SSR對(duì)PD、ET鑒別診斷的價(jià)值

Tab.5 Value of HRV and SSR in differential diagnosis of PD and ET

檢測(cè)方法靈敏度(%)特異度(%)準(zhǔn)確性陽(yáng)性預(yù)測(cè)值(%)陰性預(yù)測(cè)值(%)HRV82．6166．910．5090．4847．83SSR52．6329．41-0．1876．9212．20

3 討 論

PD是一種常見(jiàn)于中老年的神經(jīng)變性疾病，臨床癥狀主要包括靜止性震顫、運(yùn)動(dòng)遲緩、肢體僵硬、姿勢(shì)平衡障礙等運(yùn)動(dòng)癥狀及嗅覺(jué)減退、便秘、睡眠行為異常、抑郁等非運(yùn)動(dòng)癥狀。非運(yùn)動(dòng)癥狀在PD患者中十分常見(jiàn)，其發(fā)生率、發(fā)生類(lèi)型與性別、年齡相關(guān)[7]。研究者發(fā)現(xiàn)PD患者的運(yùn)動(dòng)癥狀越重，其自主神經(jīng)癥狀就越明顯。許多疾病臨床表現(xiàn)出現(xiàn)運(yùn)動(dòng)障礙，需要與PD鑒別診斷。如ET表現(xiàn)為手、頭部及身體其他部位的姿位性和運(yùn)動(dòng)性震顫，PD-plus表現(xiàn)為靜止性震顫，這些疾病與原發(fā)性PD的臨床特點(diǎn)相似，尤其在疾病早期，造成原發(fā)性PD確診具有一定困難[8]。

HRV作為近年來(lái)比較受關(guān)注的非侵入性檢查方法，很多臨床研究結(jié)果顯示其對(duì)研究自主神經(jīng)功能及其調(diào)節(jié)具有重要意義，如冠心病、高血壓、心肌梗死、糖尿病等疾病研究[9]。HRV是反映竇性心搏逐次之間的變異程度，可反映心臟自主神經(jīng)的調(diào)節(jié)功能。HRV的變化可作為健康受損的早期監(jiān)控指標(biāo)：HRV升高是健康人自主神經(jīng)調(diào)節(jié)功能強(qiáng)的表現(xiàn)，HRV降低常常提示自主神經(jīng)調(diào)節(jié)功能受損[9]。研究者發(fā)現(xiàn)，PD患者HRV各指標(biāo)顯著低于健康對(duì)照組[10-11]。本研究結(jié)果顯示，在平靜呼吸情況下，PD組較ET組間HRV指數(shù)明顯降低，HRV異常率升高，提示PD患者存在自主神經(jīng)功能損害。結(jié)合靈敏度、特異度分析結(jié)果，HRV指數(shù)對(duì)于鑒別PD和ET具有一定價(jià)值，但是對(duì)于鑒別PD和PD-plus價(jià)值不大。

SSR是中樞神經(jīng)系統(tǒng)參與下的催汗反應(yīng)，涉及中樞神經(jīng)系統(tǒng)，主要反映泌汗體表電壓的變化情況，是一種無(wú)創(chuàng)、易操作的檢查自主神經(jīng)的電生理方式，因其較少受情緒、藥物等因素的影響，被認(rèn)為結(jié)果能較為客觀反應(yīng)周?chē)窠?jīng)或中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷而引起的自主神經(jīng)功能障礙。既往研究者發(fā)現(xiàn)，PD患者與正常對(duì)照組相比，SSR潛伏期延長(zhǎng)、波幅降低，且PD患者SSR變化與患者年齡、病情嚴(yán)重程度、病程相關(guān)[12]，均提示PD患者存在一定的自主神經(jīng)功能損害，SSR可作為判斷患者自主神經(jīng)調(diào)節(jié)功能的參考指標(biāo)。本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，SSR潛伏期在PD組、PD-plus組及ET組間差異不具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。且SSR潛伏期對(duì)于區(qū)別PD、PD-plus及ET患者的靈敏度、特異度不高，提示SSR潛伏期對(duì)于鑒別PD、PD-plus及ET價(jià)值不大。

PD的病理基礎(chǔ)是中腦黑質(zhì)致密部多巴胺能神經(jīng)元減少50%以上，導(dǎo)致產(chǎn)生的多巴胺減少，與其拮抗的遞質(zhì)-乙酰膽堿相對(duì)增多，功能亢進(jìn)。自主神經(jīng)功能損害是PD的非運(yùn)動(dòng)癥狀重要表現(xiàn)之一。其原因可能是：PD病變除位于黑質(zhì)、藍(lán)斑外，還可累及到丘腦背部、迷走神經(jīng)背核、交感神經(jīng)節(jié)、腎上腺髓質(zhì)等，出現(xiàn)Lewy小體、神經(jīng)細(xì)胞脫失及膠質(zhì)細(xì)胞增生等病理變化，神經(jīng)元的廣泛損傷則會(huì)導(dǎo)致自主神經(jīng)功能的障礙，導(dǎo)致相應(yīng)的自主神經(jīng)功能障礙[13]。

ET表現(xiàn)為手、頭部及身體其他部位的姿位性和運(yùn)動(dòng)性震顫，是緩慢進(jìn)展的，在注意力集中、精神緊張、疲勞、饑餓時(shí)加重，多數(shù)病例在飲酒后暫時(shí)消失，次日加重；可能是與家族遺傳相關(guān)的復(fù)雜性疾病。目前確切病因仍不清楚，病理解剖沒(méi)有特異性改變[14]。PD-plus又稱非典型性帕金森樣病，是一種慢性進(jìn)行性神經(jīng)變性疾病，常見(jiàn)的類(lèi)型包括進(jìn)行性核上性麻痹(progressive supranuclear palsy, PSP)、多系統(tǒng)萎縮(multiple system atrophy, MSA)以及皮質(zhì)基底節(jié)變性(corticobasal degeneration, CBD)。PSP表現(xiàn)為核上性眼球運(yùn)動(dòng)障礙、假性球麻痹、構(gòu)音障礙、頸部肌張力障礙、癡呆等；腦部形態(tài)變化是中腦、小腦上腳萎縮和頂葉皮質(zhì)萎縮。MSA散發(fā)、進(jìn)展快速，病理上主要以黑質(zhì)、紋狀體、腦干、小腦核、脊髓中間外側(cè)束的膠質(zhì)細(xì)胞和神經(jīng)元內(nèi)嗜銀α-突觸核蛋白陽(yáng)性包涵體為特征。CBD罕見(jiàn)，表現(xiàn)為不對(duì)稱性肢體運(yùn)動(dòng)癥狀，伴有不同程度的認(rèn)知功能障礙或癡呆；常規(guī)頭顱MRI表現(xiàn)為不對(duì)稱額葉或額頂葉萎縮[15-16]?？傊?，PD、PD-plus及ET患者的病因、發(fā)病機(jī)制、臨床表現(xiàn)均不同，導(dǎo)致其自主神經(jīng)損害不同。

綜上所述，HRV及SSR作為PD的自主神經(jīng)功能檢測(cè)的有價(jià)值的、可被量化的、客觀的檢查手段，其中HRV可被用于PD、ET的鑒別診斷，對(duì)于早期診斷PD，指導(dǎo)早期的治療，有重要的意義。HRV對(duì)于鑒別PD和PD-plus價(jià)值不大，SSR潛伏期對(duì)于鑒別PD、PD-plus及ET價(jià)值不大，故尚需研究發(fā)現(xiàn)其他手段作為PD早期鑒別診斷的有力工具。

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ValueofheartratevariabilityandsympatheticskinresponseindifferentialdiagnosisofParkinson’sdisease

ZHANG Meng, ZHANG Juan-li, DANG Liang-jun, DENG Yong-ning,CAO Hong-mei, QU Qiu-min
(Department of Neurology, the First Affiliated Hospital of Xi’an Jiaotong University, Xi’an 710061, China)

ObjectiveTo evaluate the value of heart rate variability (HRV) and sympathetic skin response (SSR) in differential diagnosis of Parkinson’s disease (PD).MethodsWe selected 36 PD, 17 essential tremor (ET) and 59 Parkinsonism-Plus (PD-plus) patients diagnosed in our department. We recorded HRV during the period of quiet breath, deep breath and Vasaval as well as SSR incubation period of the upper limbs and lower limbs.Results① During the period of quiet breath, HRV decreased significantly in PD group compared with that in ET group (P<0.05), and abnormality rate of HRV in PD group was higher than that in ET group. HRV did not significantly differ between PD and PD-plus. HRV did not significantly differ among the three groups during the period of deep breath and Vasaval. ② SSR incubation period showed no significant difference among PD, PD-plus and ET groups. ③ The specificity and sensibility of HRV in PD and PD-plus differential diagnosis were 22.8% and 82.6%, while for PD and ET differential diagnosis the values were 66.9% and 82.6%. The specificity and sensibility of SSR in PD and PD-plus differential diagnosis were 39.0% and 52.6%, 29.4% and 52.6%, respectively, for PD and ET differential diagnosis.ConclusionCompared with those in ET patients, HRV in PD patients decreases and HRV abnormality rate increases. HRV is of great value in differential diagnosis of PD and ET but not in differential diagnosis of PD and PD-plus. Determining SSR incubation period does not have much value in differential diagnosis of PD, PD-plus and ET.

Parkinson’s disease; differential diagnosis; autonomic nervous system dysfunction; heart rate variability; sympathetic skin response

2017-07-09

2017-09-27

國(guó)家自然科學(xué)基金資助項(xiàng)目(No.81301097)

Supported by the National Natural Science Foundation of China (No.81301097)

屈秋民，主任醫(yī)師. E-mail: quqiumin@medmail.com.cn；張娟利為共同第一作者.

優(yōu)先出版：http://kns.cnki.net/kcms/detail/61.1399.R.20171205.1533.012.html(2017-12-05)

R742.5

A

10.7652/jdyxb201801020

(編輯 韓維棟)