胡 楠，郝志明，呂曉虹，何 嵐(西安交通大學第一附屬醫(yī)院風濕免疫科，陜西西安 710061)

多發(fā)性大動脈炎患者應(yīng)用抗白介素-6受體抗體(托珠單抗)治療后出現(xiàn)疼痛反應(yīng)的臨床報告

胡 楠，郝志明，呂曉虹，何 嵐
(西安交通大學第一附屬醫(yī)院風濕免疫科，陜西西安 710061)

本文報道了3例多發(fā)性大動脈炎(takayasu arteritis, TA)患者應(yīng)用抗白介素-6受體抗體托珠單抗(tocilizumab, TCZ)治療后發(fā)生的疼痛反應(yīng)。經(jīng)過大劑量糖皮質(zhì)激素聯(lián)合免疫抑制劑治療失敗后，換用TCZ治療。3例患者在首次TCZ輸注后均出現(xiàn)了疼痛癥狀。我們回顧了相關(guān)文獻，探討解釋這種癥狀的可能機制。

多發(fā)性大動脈炎；抗白介素-6受體抗體；疼痛

托珠單抗(tocilizumab, TCZ)是一種全人源化的抗白介素-6(interleukin-6, IL-6)受體抗體，其在類風濕關(guān)節(jié)炎(rheumatoid arthritis, RA)治療中的效果和安全性已得到驗證。多發(fā)性大動脈炎(takayasu arteritis, TA)[1]患者的血清和主動脈中表達高強度的IL-6，因此，近年來TCZ也成為治療TA的新選擇。而隨著越來越多TA患者在TCZ治療中獲益[2]，也陸續(xù)發(fā)現(xiàn)了一些與TCZ相關(guān)的不良反應(yīng)。

本文報道了3例TA患者應(yīng)用TCZ治療后發(fā)生的疼痛反應(yīng)，并回顧文獻，探討該不良反應(yīng)的可能機制。

1 病例描述

本文觀察了4例女性患者，平均年齡26.7歲，均符合1990年美國風濕病學學會TA的分類標準，血管超聲和CT血管成像(computer tomography angiography, CTA)檢查具有典型的大動脈炎血管受累表現(xiàn)。4例TA患者在最初接受大劑量糖皮質(zhì)激素聯(lián)合足劑量、足療程免疫抑制劑(如來氟米特、嗎替麥考酚酯等)治療失敗后，換用了生物制劑TCZ治療。每例患者均接受了每月1次、每次8 mg/kg、至少3次的TCZ輸注治療，其中3例在首次輸注后數(shù)天(第2～4天)即出現(xiàn)了疼痛反應(yīng)，持續(xù)至少10 d，并在第2次TCZ輸注后疼痛再次發(fā)生，其部位及性質(zhì)同前。我們對這3例患者進行了詳細的問診及查體，發(fā)現(xiàn)：背部(3/3)是最常受累的部位，3位患者均有累及；其次是頸部(2/3)和上腹部(1/3)。

在這些TA患者中，最長隨訪6個月，疾病活動度的監(jiān)測包括血清學炎癥反應(yīng)標志物紅細胞沉降率(erythrocyte sedimentation rate, ESR)和C反應(yīng)蛋白(C reactive protein, CRP)，以及治療前后血管超聲和CTA監(jiān)測血管局部炎癥(平均半年1次)。3位患者首次接受TCZ輸注后，ESR和CRP均很快降至正常水平(表1)。

表1托珠單抗(TCZ)治療前后的炎性指標變化

Tab.1 Inflammatory markers before and after Tocilizumab therapy

TCZ應(yīng)用例1ESR(mm/h)CRP(mg/L)hs?CRP(mg/L)PLT(×109/L)例2ESR(mm/h)CRP(mg/L)hs?CRP(mg/L)PLT(×109/L)例3ESR(mm/h)CRP(mg/L)hs?CRP(mg/L)PLT(×109/L)基線水平119．0131．00>10．2060116．043．40>10．2057960．074．80>10．20478第一次輸注16．0<3．280．393357．0<3．280．2629010．0<3．280．43342第二次輸注12．0<3．280．423388．0<3．280．252859．0<3．280．28297第三次輸注中斷治療12．0<3．280．5127611．0<3．280．37263

每次接受TCZ輸注后，3位患者發(fā)生疼痛的嚴重程度相似，呈持續(xù)性劇烈疼痛，影響睡眠，口服阿片類止痛藥或非甾體消炎藥對癥處理后，疼痛可得到一定程度的控制，但未完全緩解；若不加用止痛藥物對癥治療、并延遲下一次輸注，則該疼痛持續(xù)約10～30 d 后可逐漸自行緩解。

3例患者中，1位患者在2次TCZ輸注后因難以忍受的背部疼痛和繼發(fā)性感染(肺炎)而中斷了TCZ的治療；1例患者在第3次TCZ輸注后疼痛程度逐漸減輕；1例患者經(jīng)過4次TCZ輸注后疼痛完全緩解。

2 討 論

TCZ是一個全人源化的抗IL-6受體單克隆抗體，最早被應(yīng)用于傳統(tǒng)DMARDs和TNF-α抑制劑療效不佳的難治性RA患者的治療。2008年開始陸續(xù)有關(guān)于TCZ成功治療難治性TA患者的報道。報道中主要的副作用是感染和高脂血癥，而有關(guān)疼痛反應(yīng)的報道極少，在中國TA患者中尚未見相關(guān)報道。

疼痛是一種非特異性的臨床癥狀，可發(fā)生在TA病程中的任何階段。在NOVIKOV[3]的回顧性研究中，10位TA患者接受了TCZ的治療，劑量為8 mg/kg，每4周輸注1次。其中有3位患者在TCZ輸注后數(shù)天出現(xiàn)了頸動脈痛。頸動脈痛是一種頸部疼痛癥狀，可能是TA和其他大血管炎的非典型臨床癥狀[4]，在TA患者中的發(fā)生率達32%[5]。探究其中可能的機制，TA典型的病理表現(xiàn)是大血管外膜和中膜中炎性細胞浸潤，而大多數(shù)血管的神經(jīng)恰好分布在外膜-中膜邊界。因此，炎癥活動時，炎性介質(zhì)刺激血管外膜和中膜的神經(jīng)，從而引起疼痛反應(yīng)。TA其他相關(guān)的疼痛癥狀還包括肢端疼痛，通常由于炎癥晚期階段受累動脈的節(jié)段性狹窄、梗阻、擴張和動脈瘤所致。

根據(jù)上述機制推論，TA來源的疼痛多是由于受累動脈的炎癥活動而導致局部產(chǎn)生相應(yīng)的癥狀，那么隨著治療的進行，炎癥得到有效的控制，這種疼痛會逐漸減輕。然而我們的報道中，TA患者所經(jīng)歷的疼痛是TCZ治療后新出現(xiàn)的，與上述炎癥性疼痛完全不同。首先，它與每次TCZ輸注有明確的相關(guān)性，均在輸注后迅速發(fā)生，即使在血清學炎癥指標得到控制、治療持續(xù)進行的情況下也未減輕。其次，所有3位 患者在接受傳統(tǒng)治療時病情均未得到良好的控制，炎癥指標均未完全正常，但卻未經(jīng)歷類似的疼痛反應(yīng)。這些現(xiàn)象提示，TA患者新發(fā)生的疼痛是由于輸注TCZ、而非TA疾病本身所致。

UDA等[6]的報道與我們觀察到的現(xiàn)象有相似之處。他納入了79例接受TCZ治療的RA患者，其中高達36.7%的患者在TCZ輸注后數(shù)天即出現(xiàn)了關(guān)節(jié)疼痛，這些新出現(xiàn)的關(guān)節(jié)疼痛與常見的風濕性關(guān)節(jié)痛在受累部位、關(guān)節(jié)表現(xiàn)等方面均不同，他稱之為“非風濕性關(guān)節(jié)痛”(non-rheumatoid arthralgia)。

我們隨后復習了相關(guān)文獻、探究TA患者接受TCZ治療后出現(xiàn)疼痛反應(yīng)的可能機制。IL-6是一個作用廣泛的細胞因子，在炎癥反應(yīng)中，通過與不同的受體結(jié)合而起雙向調(diào)節(jié)作用。當IL-6與細胞膜上的膜結(jié)合受體結(jié)合時，通過受體蛋白gp-130啟動經(jīng)典信號通路、刺激靶細胞發(fā)生抗炎作用。僅有很少一部分細胞表達膜結(jié)合型IL-6受體，而所有細胞表面都表達gp-130。僅表達gp-130的細胞可以跟IL-6與其可溶性受體的復合物起作用，極大地擴大了IL-6的作用范圍，通過反式信號通路、刺激靶細胞發(fā)生更強的促炎作用[7]。血清中IL-6和炎癥標志物水平與疼痛敏感性呈正相關(guān)，在疼痛反應(yīng)的發(fā)生和維持中扮演了促進的作用。

TCZ以劑量依賴的模式與可溶性IL-6受體結(jié)合，當其血藥濃度達到4 mg/mL時競爭性抑制IL-6與其可溶性受體結(jié)合，從而阻斷了促炎的反式信號通路、發(fā)揮抗炎作用。此外，長期應(yīng)用TCZ可能抑制Th17細胞的發(fā)育，同時誘導調(diào)節(jié)性T細胞，導致血清IL-6水平下降[8]。

根據(jù)上述IL-6信號通路引發(fā)炎癥和疼痛的機制，我們推測，起初幾次輸注TCZ后，其血藥濃度尚未達到穩(wěn)定的治療水平，致使IL-6依然可以通過與其可溶性受體的結(jié)合而發(fā)揮促炎作用，甚至可能通過復雜的細胞因子信號通路導致細胞因子失衡、IL-6水平進一步升高，從而誘導疼痛反應(yīng)產(chǎn)生。UDA等[6]在RA患者中也發(fā)現(xiàn)，首次輸注TCZ后4周，發(fā)生“非風濕性關(guān)節(jié)痛”的患者其DAS28評分水平和血清IL-6水平顯著高于未發(fā)生疼痛的患者組。而且，TCZ可能通過某些機制導致中性粒細胞活化，這也可導致疼痛的發(fā)生。

然而，由于沒有檢測TCZ治療前后血清中IL-6水平，因此TCZ治療后TA患者的疼痛是否與IL-6水平相關(guān)尚不明確，需要今后進一步的研究。本報道有3個不足之處：①所報道的病例數(shù)太少；②觀察期過短；③除臨床表現(xiàn)及主要的炎性指標外，缺乏TCZ治療前后相關(guān)血清及組織中細胞因子的檢測。今后需要納入更多類似的病例，并進行深入的基礎(chǔ)研究以探討其可能的發(fā)生機制。

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R593.2

B

10.7652/jdyxb201801032

2017-07-04

2017-11-11

何嵐，教授，主任醫(yī)師. E-mail: xajdljn@126.com

優(yōu)先出版：http://kns.cnki.net/kcms/detail/61.1399.R.20171220.1540.006.html(2017-12-20)

(編輯 卓選鵬)