黃繽慧，于振劍，馮小鍵，董樹平，褚成靜，馬文有(. 廣東醫(yī)科大學人文管理學院應用心理學系，廣東東莞 53808；. 開灤市精神衛(wèi)生中心，河北唐山 06300)

◇臨床研究◇

自殺行為中5-HT基因和GAD1基因的交互作用

黃繽慧1，于振劍2，馮小鍵1，董樹平1，褚成靜1，馬文有2
(1. 廣東醫(yī)科大學人文管理學院應用心理學系，廣東東莞 523808；2. 開灤市精神衛(wèi)生中心，河北唐山 063001)

目的初步探討5-羥色胺受體2C(5-HTR2C)基因、單胺氧化酶A(MAOA)基因和谷氨酸脫羧酶(GAD1)基因多態(tài)性與自殺行為的關系，并分析基因-基因之間的交互作用。方法對中國人群中21例有自殺行為史病例樣本和50例健康對照者進行基因型分型；采用多因子降維法進行交互作用分析。結果對照組符合哈溫平衡(HWE)檢驗，病例組中5-HTR2C位點不符合HWE檢驗(P<0.05)，經(jīng)過性別矯正檢驗顯示與自殺行為正相關；兩組的5-HTR2C基因型頻率差別有統(tǒng)計學意義(χ2=6.18，P=0.04)；病例組和對照組MAOA、GAD1基因型頻數(shù)差異均無顯著統(tǒng)計學意義(P>0.05)。在MDR模型分析得到最優(yōu)模型組合為rs5953210-rs769391位點構建的交互模型OR=20.19，95%CI4.19～97.38，P<0.01，交互作用顯著。結論5-HTR2C 基因rs3813928、rs518147位點多態(tài)性可能與自殺行為存在關聯(lián)，與GAD1基因rs3749034、rs769391位點和MAOA基因rs5953210、rs979605位點無關聯(lián)。在MDR模型中，5-HTR2C 基因與MAOA基因在自殺行為發(fā)病中具有顯著交互效應，可增加自殺行為的發(fā)病風險。

自殺行為；多因子降維法；5-HT受體2C基因；單胺氧化酶A；γ-氨基丁酸；谷氨酸脫羧酶交互分析

自殺行為是一種有意識的、自愿結束生命的行為，是多因素導致的社會現(xiàn)象。中國衛(wèi)生組織報告城市自殺率約為6.86/100 000，農(nóng)村自殺率為10.01/100 000[1]。關于自殺行為的神經(jīng)生物學基因關聯(lián)研究包括色氨酸羥化酶、5-羥色胺受體和轉運體和腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子(brain-derived neurotrophic factors, BDNFs)，而主要集中在5-羥色胺(5-hydroxytryptamine, 5-HT)系統(tǒng)。5-HT是中樞神經(jīng)系統(tǒng)重要的遞質(zhì)，調(diào)節(jié)5-HT神經(jīng)遞質(zhì)合成、轉運和代謝的相關基因，如5-HT受體基因(已發(fā)現(xiàn)14種)[2]；俞瓊[3]做的Meta分析顯示5-HT1A受體與自殺有關聯(lián)；單胺氧化酶(monoamine oxidase, MAO)[4-5]可降解5-HT為5-羥吲哚乙酸(5-hydroxyindole acetic acid, 5-HIAA)[6]；γ-氨基丁酸(gamma-amino-butyric acid, GABA)系統(tǒng)一直以來被認為與精神分裂癥的發(fā)病密切相關，既往很多研究顯示精神分裂癥患者GABA系統(tǒng)功能異常[7]，國內(nèi)顏因等[8]也發(fā)現(xiàn)GABA的轉運體與抗抑郁藥物作用密切相關，導致蛋白質(zhì)表達下調(diào)。上述基因功能區(qū)位點均有報道，陽性結果居多，但很少有關于其交互分析的報道。

本研究是探討功能區(qū)位點多態(tài)性與自殺行為關聯(lián)，然后采用多因子降維法(multifactor dimensionality reduction, MDR)進行交互作用分析，MDR由RICHIE等[9]提出，是無需明確遺傳模式(顯性或隱形)且對高維數(shù)據(jù)敏感的一種非參數(shù)統(tǒng)計方法，可得到檢驗效能較好的交互模型，評估自殺行為的風險基因，為早期識別和干預自殺行為提供客觀依據(jù)。

1 對象與方法

1.1研究對象病例組：收集自2010年5月至2014年7月，在河北省唐山市各大醫(yī)院急診科因自殺未遂轉入開灤精神衛(wèi)生中心的自殺患者。納入標準：①有自殺行為(包括自殺未遂、自殺意念等)史者；②年齡在20～50歲；③初中及以上文化程度；④同意參加本研究。排除標準：①有藥物濫用史者；②有腦器質(zhì)性疾病或嚴重軀體疾病患者(癌癥、有嚴重并發(fā)癥的慢性病等)；③色盲或色弱者；④有嚴重精神疾病如精神分裂癥；⑤依從性差者。共獲取病例組21人，其中男性12人、女性9人。

對照組：同期同地選擇與病例組年齡、性別、受教育年限匹配人員。入組標準：①本人及家庭成員中無自殺行為史(包括：自殺未遂、自殺意念等)；②本人及家族無重大精神疾病史、重大慢性疾病者、遺傳性疾病。共獲取對照組50人，其中男性24人、女性26人。

全部研究對象均采集外周靜脈血5 mL，并置于-80 ℃的冰箱內(nèi)保存。本研究為橫斷面研究，本方案通過廣東醫(yī)科大學和開灤市精神衛(wèi)生中心醫(yī)學倫理委員會批準，批號：PJ2012134。所有實驗對象均為右利手漢族人，并簽署了實驗知情同意書。

1.2實驗方法DNA提取方法：采用上海天跟生物科技(北京)有限公司提供的血液樣本DNA提取試劑盒(編號Cat.#DP319-02)提取樣本DNA，提取步驟依據(jù)試劑盒的操作指南。

基因型的檢測：將提取并測過濃度的DNA送往公司測序，采用二代測序法SNP檢測實驗技術、PCR-LDR(ligase detection reaction, LDR)技術，利用高溫連接酶實現(xiàn)對基因型進行檢測。結合文獻和NCBI數(shù)據(jù)庫，利用引物設計軟件Primer 3 online version 6.0進行PCR反應上下游引物的設計。PCR反應體系：模板DNA 1 μL，10倍PCR緩沖液0.5 μL，MgCl2(25 mmol/L)1.5 μL，dNTP(10 mmol/L)0.3 μL，Taq酶1.25 U，引物各0.25 μL。PCR系統(tǒng)，20 μL體系為：95 ℃預變性2 min；94 ℃ 30 s，60 ℃ 90 s，65 ℃ 30 s，40個循環(huán)；65 ℃延伸10 min；4 ℃保存。6個位點的引物信息見表1。

表1位點PCR擴增所設計的引物

Tab.1 The PCR amplification primer of each SNP

SNP位點上游引物下游引物rs3749034ACTCCCGCCTTTCCTCTGGAGGGAACTAGCGAGAACGArs3813928GGAGGGGTATGCTATGAATCATGGCACCGGATAGAGAGAGrs518147CAAAGGCAGTATCGGGAAGACAAGAGCGTGGTGCAGATTrs5953210TGAAAGCACTAGGTTGAGAGCCTGGAAACCCTGCCACTGrs769391TTGGCTGACTCACGAGATTGGAAACCAGGTTAGCTGCAAGrs979605AAGAAATGGGGATTTTGACAACGGTATTACGCAAGCACTACGC

1.3統(tǒng)計學分析使用SPSS 20.0統(tǒng)計軟件進行相應的數(shù)據(jù)分析。對病例組及對照組兩組間年齡、性別、受教育年限、抽煙等人口學資料進行比較，符合正態(tài)分布資料，采用獨立樣本t檢驗，不符合正態(tài)分布的計數(shù)資料采用獨立樣本非參數(shù)χ2檢驗(Fisher精確檢驗)。用遺傳學軟件Plink1.07進行Hardy-Weinberg平衡檢驗、組間基因型頻率差異檢驗，設P=0.05為顯著性閾值；用MDR軟件進行基因-基因之間的交互作用分析，在所有等級的最佳模型中，選擇符號檢驗顯示為有統(tǒng)計學意義(P<0.05)的模型，且為交叉驗證一致性越大越好的模型。

2 結 果

2.1兩組一般人口學資料的比較病例組和對照組在年齡(P=0.34)、性別(P=0.11)上比較均無統(tǒng)計學差異；，其中有12例自殺未遂患者有過兩次或以上的自殺行為，9例一次自殺行為史，均未造成身體嚴重損傷。兩組間教育年限差異顯著(P<0.01)，兩組吸煙人數(shù)差異具有統(tǒng)計學意義(表2)。

2.2Hardy-Weinberg平衡檢驗和基因型頻率關聯(lián)分析所有對照組中的位點基因型分布均符合Hardy-Weinberg平衡檢驗(P>0.05)，對照組中MAOA和GAD1基因型也符合HWE平衡檢驗(P>0.05)，而病例組5-HTR2C基因rs3813928、rs518147位點基因型分布不符合HWE平衡檢驗(P<0.01)，此位點在經(jīng)過性別校正的加性和隱形模型分析中，顯示與自殺行為正相關。

采用Plink軟件進行基因型與自殺之間的關聯(lián)分析，結果顯示：5-HTR2C 基因rs3813928、rs518147位點基因型頻率差異性具有統(tǒng)計學意義(χ2=6.18，P=0.04；OR=4.14；95%CI1.00～17.32)；其余基因位點基因型頻率在病例組與對照組的差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05，表3)。

表2病例組和對照組一般情況的比較

Tab.2 Demographic characteristics of the cases and the controls

組別例數(shù)性別(男/女)年齡(歲)受教育時間(年)吸煙(是/否)病例組2112/946．95±14．889．32±3．1410/11對照組5024/2636．64±11．1814．8±3．7116/34P0．340．110．000．03

表3SNP位點H-WE平衡檢驗和基因型頻率的關聯(lián)分析

Tab.3 Association between H-WE equilibrium test of SNP and genotype frequencies

基因SNP位點基因型(頻率)[n(%)]P值H?WE平衡OR(95%可信區(qū)間)5?HTR2Crs3813928病例對照 AA4(19)2(4．0) AG1(4．8)10(20．0) GG16(76．2)38(76．0)0．04 <0．050．233 4．14(1．00～17．32)rs518147病例對照 CC16(76．2)38(76．0) CG1(4．8)10(20．0) GG4(19．0)2(4．0)0．04 <0．050．2334．14(1．00～17．32)MAOArs5953210病例對照 AA6(31．6)10(20．4) AG2(10．5)12(24．5) GG11(57．9)27(55．1)0．63 0．2360．1871．23(0．52～2．88)rs979605病例對照 CC7(33．3)38(18．0) CT2(9．5)10(32．0) TT12(57．2)2(50．0)0．55 0．1780．3151．30(0．55～3．04)GAD1rs769391病例對照 CC6(28．6)22(44．0) CT11(52．4)20(40．0) TT4(19．0)8(16．0)0．43 0．7930．3511．35(0．64～2．87)rs3749034病例對照 CC14(66．7)33(66．0) CT7(33．3)13(26．0) TT04(8．0)0．90 0．3590．1261．33(0．52～3．41)

2.3基因-基因交互作用分析MDR方法基于貝葉斯分類理論，具有評估因子組合、預測疾病狀態(tài)的能力，用于選擇合適的環(huán)境變量、基因型變量及環(huán)境基因變量交互的組合，并報告最佳分類的組合，最后通過多重交叉驗證，在所有等級的模型中選擇交叉驗證一致性最大且檢驗樣本的準確度最高模型，即因子間最佳作用模型。本研究6個位點最佳交互作用模型如表4所示，經(jīng)總樣本置換檢驗均顯示差異具有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。經(jīng)過模型分析，最優(yōu)二階模型為rs5953210-rs769391位點構建的交互模型，其交叉檢驗一致性(9/10)、檢驗樣本準確度最高(0.74)且P<0.01，即MAOA基因與GAD1基因兩者交互作用最佳。

表4MDR分析基因-基因交互作用模型

Tab.4 Models of gene-gene interactions

基因型訓練樣本準確度檢驗樣本準確度交叉檢驗一致性χ2(P)OR(95%CI)rs9796050．610．478/103．95(0．05)4．47(0．93～21．57)rs5953210，rs7693910．790．749/1020．23(<0．001)20．19(4．19～97．38)rs518147，rs5953210，rs7693910．820．739/1024．47(<0．005)∞

結果為用fisher精確檢驗后的P值。

MDR檢驗結果由圖1可知：攜帶MAOA基因rs5953210位點的AA基因型且攜帶GAD1基因rs769391位點的AA基因型的個體發(fā)生自殺行為的風險高；攜帶MAOA基因rs5953210位點的GG基因型且攜帶GAD1基因rs769391位點的AG基因型的個體發(fā)生自殺行為的風險高；攜帶MAOA基因rs5953210位點的GG基因型且攜帶GAD1基因rs769391位點GG基因型的個體發(fā)生自殺行為的風險高。

圖1rs5953210位點和rs769391位點交互效應的基因型組合表

Fig.1 Interaction between different genotypes of rs769391 and rs5953210 polymorphisms

11=AA，13=AG，33=GG。左側條帶為病例組，右側條帶為對照組，病例組與對照組例數(shù)之比>1為高危(深灰色)，提示高風險，<1為低危(淺灰色)，提示低風險。

MDR分析樹狀圖在模型組合P<0.05有意義。由樹狀圖可知：MAOA基因 rs5953210位點和GAD1基因rs769391位點之間距離更近，可能存在強協(xié)同的交互作用，可能提示MAOA基因rs5953210(AG)與GAD1基因rs769391(CT)的共同存在會增加中國人群發(fā)生自殺行為的風險(圖2)。

圖2最佳模型樹狀圖

Fig.2 Tree diagram of the best genotype models

距離越近的位點，交互作用越強，連線顏色越深，位點間的交互作用越接近協(xié)同作用，若連線為淺色，則表示無交互作用。

3 討 論

自殺是多因素導致的結果，多基因分析方法在分子遺傳學的研究中越來越受到重視，交互作用分析為復雜疾病的發(fā)病和預后判斷提供了新方法[10]。本研究聯(lián)合分析了5-HT受體、單胺類遞質(zhì)及γ-氨基丁酸(GABA)能抑制性系統(tǒng)相關基因，并觀察各自對自殺行為發(fā)病風險的獨立作用。

本研究5-HTR2C基因位點多態(tài)性兩組差異顯著表明：該基因rs3813928、rs518147位點SNP與自殺行為可能存在關聯(lián)。5-HTR2C屬于G蛋白偶聯(lián)受體，其受體的基因位于Xq24，位點rs518147位于5-HTR2C 基因5′端非編碼區(qū)(5′UTR)，rs3813928位于基因5-HTR2C上游5′端2KB處，上游功能區(qū)位點基因型的不同會影響基因功能的表達[11]。YUCEL[12]研究發(fā)現(xiàn)5-HTR2C功能性多態(tài)位點rs3813929(-759C/T)會增加自殺行為的風險；BRUMMETT[13]的研究認為5-HTR2C基因功能區(qū)位點的多態(tài)性會增加女性患上抑郁的風險；有Meta分析證實世界范圍內(nèi)5-HTR2C與自殺行為的關聯(lián)[14]。有相關白種族人口研究數(shù)據(jù)表明rs518147符合HWE平衡[15]，由于本研究該基因位點不符合HWE平衡，其原因可能一是該位點可能與疾病的發(fā)生有關聯(lián)或是與疾病易感基因連鎖，二是樣本量的不足，還需要增加樣本量進一步證實。其他基因位點無明顯關聯(lián)，推測該位點可能與自殺無明顯獨立作用，也可能是樣本量所限，需進一步證實。

MAOA主要參與5-羥色胺和去甲腎上腺素的降解，從而降低去甲腎上腺素和多巴胺的釋放，導致抑郁、沖動暴力行為和精神分裂。本研究中MDR交互作用模型顯示MAOA基因rs979605與5-HTR2C基因rs518147交互不顯著，這與DE LUCA等[16]的研究相似，他認為這兩個基因與自殺行為沒有關聯(lián)。國內(nèi)外目前關于單胺類遞質(zhì)的研究主要是MAOA基因通過轉錄MAOA酶，降解突觸間隙里的5-HT，進而調(diào)節(jié)5-HT[17-19]，沒有發(fā)現(xiàn)MAOA影響5-HTR2C功能的途徑，因此此相關研究有待繼續(xù)。

諸多5-HT受體信號通路的研究依舊不能闡明5-HT受體是如何起作用的，越來越多研究關注大腦谷氨酸(glutamic acid, Glu)能和GABA能的作用[20]。對于MAOA基因rs5953210位點與GAD1基因rs769391位點的交互模型表明二者存在協(xié)同作用。我們認為，已有研究表明5-HT對Glu能興奮性突觸調(diào)節(jié)異常，是興奮性突觸過度激活所致，從而導致認知紊亂[21]；BARBON研究表明5-HTR2C受體在γ-氨基丁酸能神經(jīng)元和谷氨酸能神經(jīng)元上表達[22]，而5-HT降解主要需要的就是MAOA酶，推測可能MAOA酶的增加導致5-HT的減少而影響谷氨酸和γ-氨基丁酸的作用機制，GABA水平變化或過高的谷氨酸水平是導致抑郁的直接原因之一[23]。藥物研究認為5-HTR2C 受體拮抗劑可以使GABA降低，通過GABAB受體介導而參與增加腦內(nèi)5-HT含量增加的機制，這經(jīng)常作為抗抑郁和精神疾病藥物的靶點[24-25]。

綜上所述，本研究采用病例對照設計，運用MDR分析方法揭示了上述基因-基因之間的交互作用與自殺行為的關聯(lián)，MDR可以大大降低建模所需的自由度，有效減少統(tǒng)計學中的Ⅱ類錯誤，有助于發(fā)現(xiàn)與自殺行為相關作用基因的通路，為發(fā)現(xiàn)導致自殺行為的易感基因提供線索，探索自殺行為基因-基因交互作用的神經(jīng)生物學發(fā)病機制。

本研究存在局限性：①由于自殺未遂史樣本收集難度較大，樣本量較小，代表性不足，可能存在偏倚。②MDR模型分析常存在不足：降維的同時丟失信息；不能分析主效應；因子間無法明確相互作用的具體模型。③引起自殺的原因極其復雜，除了遺傳因素外，還有環(huán)境因素和心理因素等。期待下一步能夠擴大樣本量與地區(qū)，研究上述基因與自殺的關聯(lián)。同時，有必要對影響自殺相關危險因素在患者群體中開展類似的研究。

[1] GATTONE PM. Preventing death by suicide[J]. Epilepsy Behav, 2016, 61:292-293.

[2] DONALDSON ZR, NAUTIYAL KM, AHMARI SE, et al. Genetic approaches for understanding the role of serotonin receptors in mood and behavior[J]. Curr Opin Neurobiol, 2013, 23(3):399-406.

[3] 俞瓊，付穎利，馮佳，等. 5-羥色胺1A受體基因多態(tài)性與自殺關聯(lián)性的Meta分析[J]. 吉林大學學報(醫(yī)學版), 2010, 36(3):1134-1137.

[4] KOLLA NJ, CHIUCCARIELLO L, WILSON AA, et al. Elevated monoamine oxidase-A distribution volume in borderline personality disorder is associated with severity across mood symptoms, suicidality, and cognition[J]. Biol Psychiatry, 2016, 79(2):117-126.

[5] ANTYPA N, SERRETTI A, DAN R, et al. Serotonergic genes and suicide: A systematic review[J]. Eur Neuropsychopharmacol, 2013, 23(10):1125-1142.

[6] ANDREOU D, SODERMAN E, AXELSSON T, et al. Polymorphisms in genes implicated in dopamine, serotonin and noradrenalin metabolism suggest association with cerebrospinal fluid monoamine metabolite concentrations in psychosis[J]. Behav Brain Funct, 2014, 10:26.

[7] DAVIS KN, TAO R, LI C, et al. GAD2 alternative transcripts in the human prefrontal cortex, and in schizophrenia and affective disorders[J]. PLoS One, 2016, 11(2):e0148558.

[8] 顏因，曹莉莎，李敏，等. 氟西汀作用于慢性溫和不可預見性應激大鼠海馬組織前后的差異蛋白質(zhì)組學研究[J]. 川北醫(yī)學院學報, 2016, 31(3):336-341.

[9] LI CF, LUO FT, ZENG YX, et al. Weighted risk score-based multifactor dimensionality reduction to detect gene-gene interactions in nasopharyngeal carcinoma[J]. Int J Mol Sci, 2014，15(6): 10724-10737.

[10] 袁芳，劉盼盼，徐進，等. 基因-基因(環(huán)境)交互作用分析方法的比較[J]. 寧波大學學報(理工版), 2012, 25(4):115-119.

[11] QUILTER CR, BAGGA M, MOINIE A, et al. Gene structure and expression of serotonin receptor 5-HTR2C in hypothalamic samples from infanticidal and control sows[J]. BMC Neurosci, 2012, 13:37.

[12] YUCEL Y, COSKUN S, CENGIZ B, et al. Association of polymorphisms within the serotonin receptor genes 5-HTR1A, 5-HTR1B, 5-HTR2A and 5-HTR2C and migraine susceptibility in a Turkish population[J]. Clin Psychopharmacol Neurosci, 2016, 14(3):250-255.

[13] BRUMMETT BH, BABYAK MA, WILLIAMS RB, et al. A putatively functional polymorphism in the HTR2C gene is associated with depressive symptoms in white females reporting significant life stress[J]. PLoS One, 2014, 9.12.

[14] THELMA BEATRIZ GC, ISELA R, ALMA G, et al. Association between 5-HTR2C gene variants and suicidal behaviour: A protocol for the systematic review and meta-analysis of genetic studies[J]. BMJ Open, 2014. 4(9):e005423.

[15] BANLAKI Z, ELEK Z, NANASI T, et al. Polymorphism in the serotonin receptor 2a (HTR2A) gene as possible predisposal factor for aggressive traits [J]. PLoS One, 2015, 10(2):e0117792.

[16] DE LUCA V, THARMALIGAN S, STRAUSS J, et al. 5-HT2C receptor and MAO-A interaction analysis: No association with suicidal behaviour in bipolar patients[J]. Eur Arch Psychiatry Clin Neurosci, 2008, 258(7):428-433.

[17] CERVERA-JUANES R, WILHEM LJ, PARK B, et al. MAOA expression predicts vulnerability for alcohol use[J]. Mol Psychiatry, 2016, 21(4):472-479.

[18] FAN M, LIU B, JIANG X, et al. Meta-analysis of the association between the monoamine oxidase-A gene and mood disorders [J]. Psychiatr Genet, 2010, 20(1):1-7.

[19] LUNG FW, TZENG DS, HUANG MF, et al. Association of the MAOA promoter uVNTR polymorphism with suicide attempts in patients with major depressive disorder[J]. BMC Med Genet, 2011, 12:74.

[20] TAO R, DAVIS KN, LI C, et al. GAD1 alternative transcripts and DNA methylation in human prefrontal cortex and hippocampus in brain development, schizophrenia[J]. Mol Psychiatry, 2017，105.

[21] MANN JJ, OQUENDO MA, WATSON KT, et al. Anxiety in major depression and cerebrospinal fluid free gamma-aminobutyric acid[J]. Depress Anxiety, 2014, 31(10):814-821.

[22] BARBON A, ORLANDI C, LA VL, et al. Antidepressant treatments change 5-HT2C receptor mRNA expression in rat prefrontal/frontal cortex and hippocampus[J]. Neuropsychobiology, 2011, 63(3):160-168.

[23] SMILEY JF, HACKEET TA, BLEIWAS C, et al. Reduced GABA neuron density in auditory cerebral cortex of subjects with major depressive disorder[J]. J Chem Neuroanat, 2016, 76(Pt B):108-121.

[24] ASAOKA N, NISHITANI N, KINOSHITA H, et al. Chronic antidepressant potentiates spontaneous activity of dorsal raphe serotonergic neurons by decreasing GABAB receptor-mediated inhibition of L-type calcium channels[J]. Sci Rep, 2017, 7(1):13609.

[25] SOKOLOWSKI M, BEN YJ, WASSERMAN J, et al. Glutamatergic GRIN2B and polyaminergic ODC1 genes in suicide attempts: associations and gene-environment interactions with childhood/adolescent physical assault[J]. Mol Psychiatry, 2013, 18(9):985-992.

Gene-geneinteractionsofsuicidalbehaviorbymultifactordimensionalityreductionanalysis:Doboth5-HTandGAD1work?

HUANG Bin-hui1, YU Zhen-jian2, FENG Xiao-jian1,DONG Shu-ping1, CHU Cheng-jing1, MA Wen-you2
(1. Psychology Department, School of Humanity and Management of Guangdong Medical University,Dongguan 523808; 2. Mental Health Center of Kailuan City, Tangshan 063001, China)

ObjectiveTo investigate gene-gene interactions of suicidal behavior with single-nucleotide-polymorphism (SNP) in MAOA, GAD1 and 5-HTR2C by multifactor dimensionality reduction.MethodsFor this case-control study, six SNPs were captured in related genes and detected in blood samples obtained from 21 patients with suicidal behavior and 50 healthy individuals. The genotype frequency and allele frequency as well as the Hardy-Weinberg equilibrium (HWE), tests were performed and compared by plink software. The gene-gene interactions models were built by the MDR software.ResultsThe HWE test for case group showed that rs3813928 rs518147 of 5-HTR2C gene was not in line with HWE (P<0.05). However, the additive model analysis after adjustment by gender indicated that the polymorphism had a positive correlation with suicidal behavior in case group. The case and control groups differed significantly only in genotype frequencies of 5-HTR2C gene (χ2=6.18,P=0.04). There was no significant difference in allele and genotype frequencies of the other genes (P>0.05). The best combination model of MDR was rs5953210-rs769391OR=20.19, 95%CI4.19-97.38,P<0.01, with significant interaction.ConclusionThe 5-HTR2C gene rs3813928 and rs518147 polymorphisms may play an important role in the susceptibility to suicidal behavior. The combination of MAOA with GAD1 has a significant interaction which may increase the risk of suicidal behavior.

suicidal behavior; multifactor dimensionality reduction (MDR); 5-HTR2C; MAOA; γ-GABA; GAD1; gene-gene interaction

2016-09-25

2017-07-19

國家自然科學基金資助項目(No.81101021)

Supported by the National Natural Science Foundation of China (No.81101021)

褚成靜. E-mail: chchj2004@163.com；馬文有. E-mail: mawenyou163@163.com

優(yōu)先出版：http://kns.cnki.net/kcms/detail/61.1399.R.20171205.1514.006.html(2017-12-05)

R749.3

A

10.7652/jdyxb201801014

(編輯 韓維棟)