殷德濤，何華楠，馬潤聲，李紅強，王勇飛，江金花，王慶端(. 鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院甲狀腺外科，河南省高等學(xué)校臨床醫(yī)學(xué)重點學(xué)科開放實驗室，河南鄭州 45005；. 河南省醫(yī)藥科學(xué)研究院，河南鄭州 45005)

甲狀腺乳頭狀癌合并代謝綜合征患者的復(fù)發(fā)特點

殷德濤1，何華楠1，馬潤聲1，李紅強1，王勇飛1，江金花2，王慶端2
(1. 鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院甲狀腺外科，河南省高等學(xué)校臨床醫(yī)學(xué)重點學(xué)科開放實驗室，河南鄭州 450052；2. 河南省醫(yī)藥科學(xué)研究院，河南鄭州 450052)

目的分析合并代謝綜合征及其組分的甲狀腺乳頭狀癌患者的復(fù)發(fā)特點。方法回顧性分析鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院2010年1月1日至2015年12月31日，于甲狀腺外科初次手術(shù)后復(fù)發(fā)的甲狀腺乳頭狀癌患者。比較伴與不伴代謝異常的復(fù)發(fā)甲狀腺乳頭狀癌的結(jié)節(jié)大小、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移分區(qū)、復(fù)發(fā)時間及術(shù)后浸潤幾率之間的差異。結(jié)果82例復(fù)發(fā)甲狀腺乳頭狀癌中，男性34例，女性48例，經(jīng)典代謝綜合征分組方法下的兩組差異無統(tǒng)計學(xué)意義。當(dāng)以同時合并2個以上代謝異常為依據(jù)分組時，發(fā)現(xiàn)代謝綜合征組初發(fā)時淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移分級較低，尤其以女性患者顯著(P=0.002)，而且復(fù)發(fā)時間較短，男性差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.036)；分析合并單一代謝異常組分者，男性患者復(fù)發(fā)時間較短(P血糖=0.034，P血脂=0.037，PBMI=0.004)。結(jié)論合并代謝異常的甲狀腺乳頭狀癌患者，尤其是同時合并2種以上代謝綜合征組分，或超重肥胖的患者，甲狀腺癌復(fù)發(fā)風(fēng)險增加。

代謝綜合征；肥胖；甲狀腺乳頭狀癌；復(fù)發(fā)；淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移

代謝綜合征(metabolic syndrome, MetS)由多種常見的營養(yǎng)代謝紊亂組合而成，它包括肥胖、糖代謝紊亂、高血壓、血脂異常等。近年來，MetS的發(fā)病率逐年上升，成為主要威脅大眾健康的疾病之一。越來越多的研究表明，MetS與癌癥的發(fā)生發(fā)展相關(guān)，常見的有肝癌、結(jié)腸癌、胰腺癌及乳腺癌，其中尤以糖代謝異常和肥胖這兩種組分對癌癥的影響為明顯[1]。而近年來甲狀腺癌的發(fā)病率也顯著增加，大部分為甲狀腺乳頭狀癌(papillary thyroid carcinoma, PTC)。ALMQUIST等[2]聯(lián)合奧地利、挪威、瑞典等歐洲醫(yī)學(xué)研究機構(gòu)，就MetS對甲狀腺癌發(fā)病率的影響做了相關(guān)研究，發(fā)現(xiàn)糖代謝異常與身體質(zhì)量指數(shù)(body mass index, BMI)異常與甲狀腺癌發(fā)生有關(guān)。但是，MetS對甲狀腺癌復(fù)發(fā)的關(guān)系尚不清楚。為此，本研究收集了鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院2010年至2015年的82例PTC復(fù)發(fā)的患者資料，回顧性分析伴與不伴MetS的復(fù)發(fā)患者的特點。

1 資料與方法

1.1一般資料回顧性分析鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院2010年1月1日至2015年12月31日，于甲狀腺外科初次手術(shù)后復(fù)發(fā)的患者，包括曾經(jīng)核醫(yī)學(xué)科確診病情已控制，Tg再次突然升高而行I131治療的患者共193例。資料納入標(biāo)準(zhǔn)：①所有患者均于本院行甲狀腺手術(shù)，有明確的手術(shù)記錄；②所有患者均滿足隨訪1年以上；③于術(shù)后堅持按要求服用左旋甲狀腺素片；④近 5年來患者體質(zhì)量波動在5 kg內(nèi)。排除標(biāo)準(zhǔn)：①患者發(fā)病年齡<18周歲；②家族中2例或2例以上甲狀腺濾泡上皮細(xì)胞起源的甲狀腺癌；③兒童時期有頸部放射史的患者；④數(shù)據(jù)不完整。經(jīng)病歷資料回顧、電話及門診隨訪，結(jié)合納入標(biāo)準(zhǔn)及排除標(biāo)準(zhǔn)共獲得了85例甲狀腺癌復(fù)發(fā)數(shù)據(jù)。經(jīng)病理醫(yī)師復(fù)核病理切片，證實2次手術(shù)病理結(jié)果與術(shù)后診斷一致，結(jié)合核醫(yī)學(xué)科醫(yī)師對比判斷前后碘掃描圖像，最終納入82例PTC復(fù)發(fā)患者。

1.2定義、指標(biāo)檢測及方法目前，關(guān)于MetS的定義不盡相同，我們采用2004年中華醫(yī)學(xué)會糖尿病學(xué)分會的MetS診斷標(biāo)準(zhǔn)，具備以下4項組成成分中的3項或全部者診斷為MetS：①超重和/或肥胖，BMI≥25.0 kg/m2；②高血糖，空腹血糖(fasting blood glucose, FBG)≥6.1 mmol/L，和(或)糖負(fù)荷后2 h血糖≥7.8 mmol/L，和(或)已確診為糖尿病并治療者；③高血壓，血壓≥140/90 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)，和(或)已確診為高血壓并治療者；④血脂紊亂，空腹血TG≥1.7 mmol/L，和(或)空腹血HDL-C<0.9 mmol/L(男)或<1.0 mmol/L(女)。甲狀腺癌的TNM分級及復(fù)發(fā)危險度，均依照2013年中華醫(yī)學(xué)會出版的《甲狀腺結(jié)節(jié)和分化型甲狀腺癌診療指南》評定?；颊叩囊话闱闆r及代謝指標(biāo)由入院時常規(guī)檢查測得，考慮到如血糖、血壓等在治療狀態(tài)下，入院體檢結(jié)果可能正常，故所有患者均電話隨訪核對病情，對有爭議的指標(biāo)再次評估。

所有患者經(jīng)術(shù)前評估后，均至少接受患側(cè)腺葉+峽部切除術(shù)，對有頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的患者，行雙側(cè)腺葉切除術(shù)加行頸清掃術(shù)，并于術(shù)后行I131治療。將資料依據(jù)是否合并MetS分為2組，比較伴MetS復(fù)發(fā)組與不伴MetS復(fù)發(fā)組，在結(jié)節(jié)分級、大小、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移分區(qū)、復(fù)發(fā)時間及術(shù)后浸潤幾率之間的差異。術(shù)后遠(yuǎn)處血行轉(zhuǎn)移，及病理報道有突破包膜，浸潤周圍軟組織標(biāo)記為復(fù)發(fā)浸潤或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。我們也分析了單一組分，以及同時合并MetS其中2個以上組分時的復(fù)發(fā)特點差異。

1.3統(tǒng)計學(xué)方法采用SPSS 21.0統(tǒng)計學(xué)軟件進(jìn)行統(tǒng)計分析。對于正態(tài)分布的定量資料并方差齊的用t檢驗，非正態(tài)分布及等級資料用秩和檢驗，分類資料用χ2檢驗。以P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié) 果

82例復(fù)發(fā)的PTC患者，男性34例，女性48例，約 7∶10。這些復(fù)發(fā)患者的平均初發(fā)年齡為：男(51.47±3.28)歲，女(50.17±3.13)歲，二者差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.78)。其中患糖尿病女性占21%(10/48)，男性占11%(4/34)；高血壓女性占38%(18/48)，男性占47%(16/34)；血脂異常女性占38%(18/48)，男性占29%(10/34)；超重或肥胖女性占50%(24/48)，男性占76%(16/34)。所有觀察指標(biāo)的數(shù)據(jù)均進(jìn)行了以性別和年齡(45歲)為分層因素的差異分析。我們發(fā)現(xiàn)有代謝異常的復(fù)發(fā)PTC患者有癌灶直徑相對較大、復(fù)發(fā)時間較短、初次淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移級別較低的傾向。以MetS分組觀察復(fù)發(fā)PTC特點的結(jié)果見表1。

在性別分層下比較不同的代謝異常，對于超重或肥胖的女性PTC復(fù)發(fā)患者，她們相較于體質(zhì)量正常的患者癌灶較大(P=0.001)；男性患者雖然癌灶直徑均數(shù)較大，二者差異卻無統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.816)。比較這些復(fù)發(fā)患者首次就診時淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況，同時合并2個以上代謝異常的復(fù)發(fā)PTC，初發(fā)時淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移分級較低，尤其在女性患者(P=0.002)，其差異有統(tǒng)計學(xué)意義；血壓高的患者也分級較低，男性患者(P=0.046)，女性患者(P=0.006)；比較復(fù)發(fā)時浸潤或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移情況，發(fā)現(xiàn)合并超重或肥胖患者，與正常體質(zhì)量患者的侵襲率有差異(P=0.001)，同時合并兩種以上代謝異常的男性患者的侵襲率也不同 (P=0.002)。比較復(fù)發(fā)時間發(fā)現(xiàn)，除合并高血壓的患者外，大部分代謝異常的患者復(fù)發(fā)時間較短，差異有統(tǒng)計學(xué)意義。首次發(fā)現(xiàn)PTC時的癌灶大小及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移特點詳見表2。復(fù)發(fā)PTC的侵襲性及復(fù)發(fā)的時間見表3。在年齡分層下，發(fā)現(xiàn)同時合并兩個以上代謝異常的復(fù)發(fā)PTC患者，其初發(fā)時評估的復(fù)發(fā)危險度較低，尤其在<45歲的患者中，其差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.019)。其他指標(biāo)差異無統(tǒng)計學(xué)意義。

表1伴與不伴代謝綜合征的82例PTC復(fù)發(fā)患者的臨床特點比較

3 討 論

甲狀腺癌是常見的頸部惡性腫瘤，近年來發(fā)病率逐年上升，2003-2007年間我國甲狀腺癌發(fā)病率以14.51%的速度上升。城市的發(fā)病率比農(nóng)村增長較快，女性是男性的3.38倍[3]。本組復(fù)發(fā)數(shù)據(jù)女性是男性1.43倍。甲狀腺癌的預(yù)后差異較大，其中以PTC發(fā)病率最高且預(yù)后最好[4]。由于其他病理類型的甲狀腺癌病例較少，因此我們的分析主要立足于PTC。MetS診斷方法尚未統(tǒng)一，但多以中心性肥胖和胰島素分泌異常為主要指標(biāo)[5]。我們以經(jīng)典的MetS診斷標(biāo)準(zhǔn)分組的研究顯示，觀察指標(biāo)均無統(tǒng)計學(xué)意義。當(dāng)我們分析同時合并兩個以上組分的MetS(≥2)時發(fā)現(xiàn)，男性復(fù)發(fā)時，遠(yuǎn)處血行轉(zhuǎn)移或周圍浸潤率相較于MetS(<2)低。但這并不能說明合并MetS(≥2)的PTC侵襲性低。這可能與MetS(≥2)提高了本身侵襲能力并不高的PTC復(fù)發(fā)的可能性有關(guān)。因而在統(tǒng)計學(xué)上降低了MetS組侵襲性高的PTC患者的比例，而這也有待于以PTC病理亞型分層進(jìn)行進(jìn)一步的比較。女性的侵襲性比較雖然在統(tǒng)計學(xué)上無差異，但在初次淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移區(qū)域上的差別有意義。也就是說，合并有MetS(≥2)的女性患者，即使無轉(zhuǎn)移或近處轉(zhuǎn)移PTC的復(fù)發(fā)率也提高了。我們在評估復(fù)發(fā)危險度分層時也同樣得到了類似的結(jié)果。我們發(fā)現(xiàn)復(fù)發(fā)PTC的MetS(≥2)組本身的復(fù)發(fā)危險度是相對較低的，尤其在年齡<45歲組。

表2合并不同代謝異常的復(fù)發(fā)PTC患者在初發(fā)時的腫瘤大小及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況

Tab.2 The primary tumor size and lymphatic metastasis level in different metabolic disorders

參數(shù)腫瘤大小(cm， x±s)男P女P淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移a(秩均值)男P女P血糖正常高1．99±1．191．50±0．710．4171．88±1．021．44±0．850．2078．909．750．73613．299．500．109血壓正常高2．38±1．181．36±0．830．0081．65±0．762．02±1．290．19810．617．190．04614．539．110．006血脂正常異常1．86±1．272．08±0．870．6191．99±1．971．44±0．760．0578．3310．600．23812．9011．800．591BMI≥25kg/m2無有1．85±0．931．96±1．230．8161．25±0．672．33±0．970．0018．889．040．95213．7111．290．209MetS2b無有2．20±1．211．66±1．060．1771．63±0．871．95±1．100．2519．138．890．90515．549．460．002MetS3c無有2．07±1．201．33±0．580．3301．83±1．051．67±0．820．6249．148．330．74113．449．670．089

a：淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移按等級資料分4級，0：無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移；1：中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移；2：(Ⅲ、Ⅳ)頸側(cè)區(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移；3：(Ⅰ、Ⅱ、Ⅴ)遠(yuǎn)處淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移；

b：≥2個MetS組分的代謝異常；c：≥3個MetS組分的代謝異常，即經(jīng)典診斷標(biāo)準(zhǔn)的MetS。

表3合并不同代謝異常的復(fù)發(fā)PTC患者的復(fù)發(fā)時間及侵襲情況

MetS的中心發(fā)病環(huán)節(jié)是胰島素抵抗(insulin resistance, IR)。IR通過影響糖、脂肪、蛋白質(zhì)等物質(zhì)代謝和血管壁等組織生長影響機體運作[6]。因此，IR也是肥胖、糖尿病等代謝紊亂的特點。關(guān)于高胰島素血癥與甲狀腺癌關(guān)系的研究鮮有報道，但是卻有很多研究發(fā)現(xiàn)胰島素受體在甲狀腺癌組織中過表達(dá)，可能與甲狀腺癌的早期的發(fā)生發(fā)展有關(guān)。PITOIA等[7]研究了IR與甲狀腺癌復(fù)發(fā)的關(guān)系，發(fā)現(xiàn)IR增加了甲狀腺癌的復(fù)發(fā)率。其中影響較大的是胰島素樣生長因子(insulin-like growth factor-I, IGF-I)，它在癌組織中起到促進(jìn)有絲分裂和抗凋亡的作用[8]，與之相應(yīng)的受體IGF-IR也在甲狀腺癌組織中高表達(dá)。胰島素和IGF有著共同的信號通路，其混合受體IR/IGF-IR通過MAPK與PI3K-AKT信號傳導(dǎo)通路，介導(dǎo)促進(jìn)細(xì)胞的生長與分化。

在代謝綜合征組分的比較中，我們發(fā)現(xiàn)超重或肥胖的甲狀腺癌患者的癌灶直徑較大且復(fù)發(fā)時間較短。這與之前的研究結(jié)果相似，雖然2010年P(guān)AES等[9]發(fā)現(xiàn)BMI雖然與甲狀腺癌發(fā)病率相關(guān)但與預(yù)后無關(guān)。但在之后的研究中，DIERINGER等[10]分析了1 077例PTC患者。KIM等[11]分析了2 057例PTC患者的病理特點，均發(fā)現(xiàn)有較高BMI的PTC患者的癌灶更大，TNM分期更高。HARARI等[12]分析了443例PTC患者，發(fā)現(xiàn)高BMI值甚至與PTC 的病理亞型相關(guān)。超重肥胖與甲狀腺癌關(guān)系的機制尚不明確，可能是因為初次手術(shù)時，脂肪組織較多影響了對淋巴結(jié)清掃范圍的判斷，從而使復(fù)發(fā)率增加，也可能與脂肪細(xì)胞分泌的脂聯(lián)素和瘦素有關(guān)。已有研究表明這些由脂肪細(xì)胞分泌的細(xì)胞因子，可能影響著TSH受體的表達(dá)和甲狀腺自身免疫[13]，從而在甲狀腺癌的發(fā)生發(fā)展中起到一定作用。MARCELLO等[14]首次嘗試研究了瘦素蛋白表達(dá)的相關(guān)基因LEP，LEPR的多態(tài)性，這些基因的多態(tài)性已經(jīng)被證實與乳腺癌、胰腺癌、肺癌等多種類型的惡性腫瘤相關(guān)。他們發(fā)現(xiàn)，基因LEP rs7799039和rs2167270的多態(tài)性，影響了DTC患者血清瘦素濃度和DTC的進(jìn)展。此外，已有研究表明糖尿病與甲狀腺癌的發(fā)病相關(guān)。但是，本研究結(jié)果顯示糖尿病與甲狀腺癌的復(fù)發(fā)無關(guān)，這可能因為本研究中共7例糖尿病患者，5例接受了治療，且治療藥物中均有二甲雙胍。而二甲雙胍可能降低甲狀腺癌的發(fā)病率和復(fù)發(fā)率[15-16]。

本研究為回顧性研究，且為了保證資料的完整性，排除了首次于外院就診的患者，因而納入的樣本數(shù)量有限。雖然BMI可評估肥胖的類型，但并不能嚴(yán)格代表。甲狀腺乳頭狀癌本身病理亞型與預(yù)后密切相關(guān)。因此，在病例足夠的情況下將病理亞型的侵襲性考慮在內(nèi)將會得到更為可靠的結(jié)果。

綜上所述，代謝異常可能增加了甲狀腺乳頭狀癌患者的復(fù)發(fā)風(fēng)險。同時合并2個以上代謝綜合征組分時，應(yīng)再評估淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況，做出最佳的清掃范圍。對于超重或肥胖的甲狀腺癌患者，即使初次手術(shù)評估侵襲性不高，也應(yīng)嚴(yán)格按時隨訪，甚至增加早期隨訪頻率。

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Characteristicsofrecurrentpapillarythyroidcancerinmetabolicsyndromepatients

YIN De-tao1, HE Hua-nan1, MA Run-sheng1, LI Hong-qiang1,WANG Yong-fei1, JIANG Jin-hua2, WANG Qing-duan2
(1. Department of Thyroid Surgery, the First Affiliated Hospital of Zhengzhou University; Key Discipline Laboratory of Clinical Medicine of Higher Learning Institutions in Henan Province, Zhengzhou 450052;2. Medical Science Institute of Henan Province, Zhengzhou 450052, China)

ObjectiveTo explore the characteristics and components of recurrent papillary thyroid cancer in patients with metabolic syndrome.MethodsWe retrospectively reviewed the information of the patients with recurrent papillary thyroid cancer after initial surgery during January 1st, 2010 and December 31st, 2015 in the First Affiliated Hospital of Zhengzhou University. We compared tumor size, lymph node metastasis, recurrence time and postoperative invasion rate in metabolic syndrome and non-metabolic syndrome groups.ResultsTotally 82 patients were included with 34 men and 48 women. There was no significant difference between patients with and those without metabolic syndrome grouped by the classic diagnosis approach. However, the lymph node metastasis grade of recurrent papillary thyroid cancer patients who also suffered from at least two metabolic disorders, was lower, especially in women (P=0.002). Moreover, patients with metabolic disorders had shorter recurrence time (Pdiabetes=0.034,Pdyslipidemia=0.037,PBMI=0.004,PMetS2=0.036).ConclusionPapillary thyroid cancer patients with metabolic disorder, especially with two or more components of metabolic syndrome and overweight and/or obesity, may have an increasing risk of recurrence.

metabolic syndrome; obesity; papillary thyroid cancer; recurrence; lymphatic metastasis

2017-05-31

2017-11-15

國家自然科學(xué)基金資助項目(No.81372863)；河南省科技攻關(guān)項目(No.162102310514)

Supported by the National Natural Science Foundation of China (No.81372863) and the Scientific and Technological Project of Henan Province (No.162102310514)

殷德濤，教授，博士生導(dǎo)師. E-mail: detaoyin@zzu.edu.cn

優(yōu)先出版：http://kns.cnki.net/kcms/detail/61.1399.R.20171219.1935.006.html(2017-12-19)

R736.1

A

10.7652/jdyxb201801005

(編輯 韓維棟)