殷德濤，余 坤(鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院甲狀腺外科，河南省高等學(xué)校臨床醫(yī)學(xué)重點學(xué)科開放實驗室，河南鄭州 450052)

◇專家述評◇

結(jié)合2015版ATA指南對甲狀腺微小乳頭狀癌熱點問題的探討

殷德濤，余 坤
(鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院甲狀腺外科，河南省高等學(xué)校臨床醫(yī)學(xué)重點學(xué)科開放實驗室，河南鄭州 450052)

近年來，甲狀腺癌的發(fā)病率越來越高，其中甲狀腺微小乳頭狀癌(papillary thyroid microcarcinoma, PTMC)占了很大的比例。由于PTMC的預(yù)后較好，不斷有新的研究發(fā)表，并提出新的診治觀點，因此關(guān)于PTMC的診斷和治療已成為甲狀腺外科的最熱門話題之一。本文結(jié)合美國甲狀腺學(xué)會2015年發(fā)布的甲狀腺結(jié)節(jié)與分化型甲狀腺癌的診治指南，圍繞PTMC的熱點問題做一探討。

甲狀腺微小乳頭狀癌；診斷；治療

近年來，全球范圍內(nèi)甲狀腺癌的發(fā)病率明顯增加[1]。相關(guān)研究均發(fā)現(xiàn)，在增加的新診斷甲狀腺癌中，甲狀腺微小乳頭狀癌(papillary thyroid microcarcinoma, PTMC)占了很大的比例[2-3]，其中絕大多數(shù)患者接受了外科治療，而其死亡率并未隨之增加。

根據(jù)世界衛(wèi)生組織(World Health Organization, WHO)的定義，PTMC是指腫瘤最大直徑≤10 mm 的甲狀腺乳頭狀癌。隨著甲狀腺診療技術(shù)的進(jìn)步及對PTMC認(rèn)識的不斷增加，我們逐漸認(rèn)識到微小癌并不是早期癌，癌灶的直徑小并不能代表其惡性程度低。有研究表明，PTMC術(shù)后病理發(fā)現(xiàn)中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和頸側(cè)區(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的發(fā)生率較高[4-5]，但是以目前的彩超技術(shù)在術(shù)前只能發(fā)現(xiàn)其中的20%～31%[6]，因此建議對PTMC患者及早手術(shù)；另外，也有研究表明，PTMC本身進(jìn)展較慢，沒有必要手術(shù)處理，而且手術(shù)所帶來的損傷和術(shù)后長期用藥對患者造成較大的負(fù)擔(dān)，建議對低危的PTMC患者積極隨訪即可[7-9]；還有研究表示，由于PTMC的術(shù)后預(yù)后較好，其20年生存率可達(dá)99%，遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率僅有1%～2%，建議術(shù)后不需常規(guī)行放射性碘治療[10]。因此，臨床上對PTMC相關(guān)的診斷和治療策略仍有爭議，一直沒有形成統(tǒng)一的意見。2015年10月，美國甲狀腺學(xué)會(American Thyroid Association, ATA) 發(fā)布了其最新版的成人甲狀腺結(jié)節(jié)與分化型甲狀腺癌指南，為臨床診治提供了一個重要參考。本文結(jié)合ATA最新發(fā)布的指南，對PTMC的診斷和治療過程中的有爭議的熱點問題進(jìn)行探討。

1 新指南關(guān)于PTMC部分的變化

1.1PTMC的術(shù)前診斷關(guān)于診斷方面，2015版ATA指南與2009年版類似，均是推薦超聲和細(xì)針抽吸活檢(fine-needle aspiration, FNA)作為PTMC的術(shù)前主要檢查手段。但2015版指南側(cè)重于根據(jù)超聲圖像特征定義結(jié)節(jié)的危險程度，進(jìn)而決定是否對結(jié)節(jié)行FNA檢查，不同于2009版指南規(guī)定發(fā)現(xiàn)高危因素，如家族史、兒童時期頭頸部放射電離暴露史、惡性臨床特征、結(jié)節(jié)直徑大于5 mm需要進(jìn)行FNA檢查。2015版指南推薦如果超聲提示為高度懷疑惡性組，即使結(jié)節(jié)直徑小于1 cm的高危病史患者，謹(jǐn)慎起見也需要行FNA檢查[11-12]。指南提出，有一項來自日本的納入1 235例PTMC患者的研究表明，雖然在隨訪期間尚未出現(xiàn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移和死亡，但小于40歲的患者比年齡大于60歲的患者腫瘤生長快、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移也更常見，因此，是否進(jìn)行FNA檢查需結(jié)合患者的年齡[13]。在分子生物學(xué)方面，有研究證明發(fā)生BRAF突變和TERT啟動子突變可以預(yù)示患者腫瘤更具有侵襲性和較差的預(yù)后[14-15]，后續(xù)的Meta分析也證明了有BRAF突變和TERT啟動子突變的PTMC患者預(yù)后較差[16-17]。但目前為止尚無理想的特異性分子標(biāo)志物應(yīng)用于臨床，期待這方面有更多的研究。

1.2PTMC的手術(shù)方式相對于2009版ATA指南，2015版ATA指南關(guān)于甲狀腺癌手術(shù)治療的范圍有所不同，對低危患者的手術(shù)范圍趨向于保守。2015版ATA指南建議：對無高危因素的1～4 cm分化型甲狀腺癌選擇患側(cè)甲狀腺腺葉切除術(shù)是可以接受的處理策略[11]。相對于2009版指南建議的對于1 cm以上的甲狀腺癌患者，初始手術(shù)應(yīng)該選擇近全切或全切手術(shù)，手術(shù)范圍明顯變小。而我們最近的一項研究表明：術(shù)前診斷為1～4 cm分化良好的甲狀腺癌患者如果僅行單側(cè)甲狀腺腺葉切除術(shù)，面臨行2次手術(shù)的風(fēng)險較高[18]，筆者希望臨床醫(yī)生可以根據(jù)自身的水平、結(jié)合患者的情況綜合考慮，從而對患者進(jìn)行合適的個體化治療。同樣對于PTMC患者，2015版指南建議對無腫瘤腺外侵犯、CN0、無高危因素的PTMC患者“應(yīng)該”選擇甲狀腺單側(cè)腺葉切除術(shù)，而不同于2009版指南對這部分患者建議“可以”選擇甲狀腺單側(cè)腺葉切除術(shù)。所以，對PTMC患者來說，ATA指南趨向于縮小手術(shù)范圍。

對于淋巴結(jié)清掃問題，2015版與2009版相比稍有不同。前者建議如側(cè)區(qū)頸部淋巴結(jié)受累明確，可合理選擇預(yù)防性中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)清掃；而2009版推薦當(dāng)原發(fā)腫瘤為T3或T4級別時需要行頸部淋巴結(jié)清掃。結(jié)合國內(nèi)相關(guān)文獻(xiàn)[19]，筆者建議對PTMC患者至少行甲狀腺腺葉+峽部切除術(shù)，有條件的應(yīng)盡量同期行預(yù)防性中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)清掃，對有淋巴結(jié)腫大或高危因素的患者，結(jié)合患者意愿及醫(yī)院條件，行全/近甲狀腺切除術(shù)及相應(yīng)頸部擇區(qū)淋巴結(jié)清掃。

1.3PTMC患者的術(shù)后管理2015版的指南推薦了相對2009版更詳細(xì)的甲狀腺癌術(shù)后危險度分層系統(tǒng)。相比2009版甲狀腺癌術(shù)后危險分層，將甲狀腺腺內(nèi)PTMC、單灶PTMC、BRAF無突變納入甲狀腺癌低復(fù)發(fā)風(fēng)險組；將多灶性PTMC、甲狀腺腺外侵犯及BRAF突變患者歸為高、中復(fù)發(fā)危險組。與2009版指南類似，不建議對甲狀腺癌低復(fù)發(fā)風(fēng)險組行術(shù)后碘131治療[10-20]，對甲狀腺癌高、中復(fù)發(fā)風(fēng)險組應(yīng)該考慮行術(shù)后碘131治療[21]。

2015版ATA指南相對2009版指南內(nèi)容更加豐富、細(xì)化，更側(cè)重個體化及考慮患者的長期管理。其中更側(cè)重于超聲的檢查、對低危患者推薦甲狀腺腺葉切除術(shù)、推薦了預(yù)防性中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)清掃、更詳細(xì)的甲狀腺癌術(shù)后動態(tài)危險分層系統(tǒng)。新版的ATA指南為甲狀腺?？漆t(yī)師提供了很好的參考依據(jù)，但是筆者還是建議在臨床工作中，應(yīng)該參考ATA指南和國內(nèi)相關(guān)指南建議，結(jié)合患者具體情況和醫(yī)師自身經(jīng)驗為患者制定個體化的治療策略，從而為患者采取合適的治療。

2 PTMC的其他治療方式

2.1對PTMC患者的積極隨訪由于絕大多數(shù)PTMC患者的腫瘤進(jìn)展很慢[22]，雖然近年來PTMC的發(fā)病率有較大升高，但是其死亡率卻并沒有隨之上升[23]。為患者行甲狀腺手術(shù)特別是全甲狀腺切除術(shù)，對于經(jīng)驗不豐富的術(shù)者，容易造成喉返神經(jīng)、喉上神經(jīng)以及甲狀旁腺損傷等嚴(yán)重并發(fā)癥[24]，并且術(shù)后需要長期服藥，為患者的術(shù)后生活帶來很大的不便。2013年日本Kuma醫(yī)院發(fā)表了一項對162例低風(fēng)險PTMC患者的隨訪研究表明，其中超過70%的PTMC患者的每年腫瘤大小與開始積極監(jiān)測時的大小相比沒有變化甚至降低[25]。該機(jī)構(gòu)后續(xù)的研究也得到了類似的結(jié)果[22]。另外一項對1 235例低風(fēng)險PTMC患者隨訪10年后的結(jié)果表明，隨訪期內(nèi)只有8%的PTMC患者與監(jiān)測開始時相比腫瘤直徑擴(kuò)大了3 mm，只有3.8% 的患者出現(xiàn)了新的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移[13]。近期，發(fā)表在《Thyroid》上的一篇研究，在綜合相關(guān)研究結(jié)果的基礎(chǔ)上針對PTMC患者推出了一種結(jié)合腫瘤和頸部超聲、患者情況和醫(yī)療團(tuán)隊技術(shù)的隨訪危險分層系統(tǒng)。根據(jù)此系統(tǒng)方法，將PTMC患者分為理想、合適、不合適3個隨訪級別進(jìn)行相應(yīng)處理[26]。隨著越來越多的相關(guān)研究發(fā)表，針對PTMC患者積極隨訪是否可以取代手術(shù)成為了一個熱點問題。

筆者認(rèn)為，現(xiàn)在就確定積極隨訪可以取代手術(shù)治療PTMC為時尚早。其中有幾點非常重要的疑問需要解決：首先是甲狀腺癌的生存周期比較長，而目前的研究，隨訪時間均較短，并不能很好地說明甲狀腺癌的長期生存情況；其次是臨床工作中如何高效、準(zhǔn)確地分辨哪些PTMC患者是高風(fēng)險還是低風(fēng)險？有沒有明確的金標(biāo)準(zhǔn)？再次是考慮患者的情況和醫(yī)療環(huán)境，患者能否接受長時間隨訪過程中可能出現(xiàn)的腫瘤轉(zhuǎn)移及進(jìn)展，患者在隨訪期間的心理問題以及長期的帶癌生存會不會對患者產(chǎn)生其他的影響？筆者認(rèn)為，在上述問題解決之前，根據(jù)腫瘤治療的“三早”原則，我們目前仍需堅持對PTMC的早發(fā)現(xiàn)、早診斷、早治療。

2.2微創(chuàng)療法包括射頻消融療法的微創(chuàng)療法起初主要用于治療身體條件無法耐受手術(shù)或者甲狀腺癌術(shù)后局部淋巴結(jié)復(fù)發(fā)的患者[27-28]，這其實是一種姑息處理。然而，由于PTMC體積較小、進(jìn)展較慢，相對來說患者的預(yù)后較好，也有部分醫(yī)療機(jī)構(gòu)在嘗試用微創(chuàng)療法治療PTMC。由于這些研究納入的治療例數(shù)較少、治療后隨訪時間短，尚未得到循證醫(yī)學(xué)證據(jù)的支持，并沒有得到推廣使用。同時，由于PTMC早期中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移發(fā)生率可達(dá)43%[29]，其多灶性的可能性也較高[30]，包括射頻消融療法在內(nèi)的微創(chuàng)療法由于并不是腫瘤根治療法，僅僅處理原發(fā)病灶，容易掩蓋隨訪復(fù)查時可能存在的腫瘤進(jìn)展情況，容易導(dǎo)致復(fù)發(fā)，所以2012版甲狀腺結(jié)節(jié)和分化型甲狀腺癌診治指南(中國版)不支持對惡性腫瘤尤其是具有手術(shù)指征的PTMC行非手術(shù)治療[31]。

2.3TSH抑制治療促甲狀腺激素(thyroid stimulation hormone, TSH)抑制治療主要用于分化型甲狀腺癌術(shù)后抑制治療，防止其復(fù)發(fā)。目前，TSH抑制治療在非手術(shù)治療PTMC方面的研究較少。SUGITANI[32]研究表明，TSH抑制與PTMC的進(jìn)展并無相關(guān)性。也有研究表明，在對低危PTMC患者密切隨訪期間，經(jīng)TSH抑制治療的PTMC患者，病情無明顯進(jìn)展[13]，但該研究并未說明TSH抑制在其中所起的作用。所以，該療法在非手術(shù)治療PTMC患者中的作用，還需更多進(jìn)一步的研究證實。

3 結(jié) 語

隨著影像及檢驗技術(shù)的進(jìn)步，PTMC的檢出率會越來越高，由于其較好的預(yù)后，關(guān)于其治療策略如何選擇肯定會是甲狀腺診療熱點問題之一。2015版ATA指南的發(fā)布，給了我們一個很重要的參考，希望將來能有更多高質(zhì)量的相關(guān)研究、指南和相關(guān)循證醫(yī)學(xué)證據(jù)支持，使PTMC的治療更加規(guī)范化，從而可以結(jié)合患者情況制定個體化的治療策略，使更多的PTMC患者獲益。

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ThehotissuesinPTMCbasedon2015ATAGuidelines

YIN De-tao, YU Kun
(Department of Thyroid Surgery, the First Affiliated Hospital of Zhengzhou University; Key Discipline Laboratory of Clinical Medicine of Higher Learning Institutions in Henan Province, Zhengzhou 450052, China)

In recent years, the incidence of thyroid cancer has been increasing, and papillary thyroid microcarcinoma (PTMC) has become a major component in newly diagnosed thyroid cancers. Since the prognosis of PTMC is favorable, new viewpoints in diagnosis and treatment of PTMC have been constantly put forward by new research. Therefore, diagnosis and treatment of PTMC has become one of the most popular topics in thyroid surgery. In this article, we discuss the hot issues in PTMC based on the 2015 American Thyroid Association Management Guidelines for Adult Patients with Thyroid Nodules and Differentiated Thyroid Cancer.

papillary thyroid microcarcinoma; diagnosis; treatment

2017-06-22

2017-07-12

國家自然科學(xué)基金資助項目(No.81372863)；鄭州市科技領(lǐng)軍人才項目(No.131PLJRC676)

Supported by the National Natural Science Foundation of China (No.81372863) and the Leading Talents in Science and Technology Project of Zhengzhou City (No.131PLJRC676)

殷德濤，教授，博士生導(dǎo)師. E-mail: detaoyin@zzu.edu.cn

優(yōu)先出版：http://kns.cnki.net/kcms/detail/61.1399.R.20171204.1639.002.html(2017-12-04)

R736.1

A

10.7652/jdyxb201801001

(編輯 卓選鵬)