劉美蘭，馬福哲，吳昊，桑雪婷，李佳，許穎

（吉林大學(xué)第一醫(yī)院 腎病內(nèi)科，吉林 長春 130021）

狼瘡性腎炎患者血清IL-18、IL-34水平及其意義*

劉美蘭，馬福哲，吳昊，桑雪婷，李佳，許穎

（吉林大學(xué)第一醫(yī)院 腎病內(nèi)科，吉林 長春 130021）

目的探討狼瘡性腎炎患者血清白細(xì)胞介素18（IL-18）和白細(xì)胞介素34（IL-34）水平及其意義。方法收集2013年1月-2016年12月吉林大學(xué)第一醫(yī)院狼瘡性腎炎患者70例作為狼瘡性腎炎組，健康體檢者70例作為對照組；狼瘡性腎炎組患者根據(jù)系統(tǒng)性紅斑狼瘡疾病活動度評分（SLEDAI）-2000分為活動組（SLEDAI評分≥10分）45例和非活動組（SLEDAI評分＜10分）25例。收集兩組患者臨床資料，采用酶聯(lián)免疫吸附法測定血清IL-18和IL-34水平。結(jié)果狼瘡性腎炎組血清IL-18和IL-34水平高于對照組（P＜0.05）。狼瘡性腎炎活動組血清IL-18和IL-34水平高于非活動組（P＜0.05）。狼瘡性腎炎患者血清IL-18和IL-34水平與C反應(yīng)蛋白、24 h尿蛋白、ds-DNA、SLEDAI評分呈正相關(guān)（P＜0.05），狼瘡性腎炎患者血清IL-34水平與補(bǔ)體C3呈負(fù)相關(guān)（P＜0.05）。狼瘡性腎炎患者血清IL-18水平與腎小管上皮細(xì)胞變性、腎小管白細(xì)胞管型、腎小管炎癥細(xì)胞浸潤，腎小球增生性改變、腎小球炎癥細(xì)胞浸潤，腎間質(zhì)纖維化呈正相關(guān)（P＜0.05）。狼瘡性腎炎患者血清IL-34水平與腎小管上皮細(xì)胞變性、腎小管白細(xì)胞管型、腎小管炎癥細(xì)胞浸潤，腎小球增生性改變、腎小球炎癥細(xì)胞浸潤，腎間質(zhì)纖維化、腎間質(zhì)炎癥細(xì)胞浸潤呈正相關(guān)（P＜0.05）。結(jié)論狼瘡性腎炎患者血清IL-18和IL-34水平升高，血清IL-18、IL-34水平與疾病活動性及病理變化呈正相關(guān)。

狼瘡性腎炎；白細(xì)胞介素18；白細(xì)胞介素34。

系統(tǒng)性紅斑狼瘡最嚴(yán)重的并發(fā)癥之一為狼瘡性腎炎。狼瘡性腎炎的主要臨床表現(xiàn)為蛋白尿、血尿，其在系統(tǒng)性紅斑狼瘡中的發(fā)病率和死亡率較高[1]。狼瘡性腎炎的治療主要以免疫抑制劑和激素緩解治療為主，但治療效果欠佳[2]。其腎臟損害機(jī)制尚不十分清楚，巨噬細(xì)胞介導(dǎo)的炎癥損傷在狼瘡性腎炎的發(fā)病中具有重要作用，白細(xì)胞介素18（Interleukin-18，IL-18）屬于IL-1家族成員之一，是新發(fā)現(xiàn)的細(xì)胞因子，主要由巨噬細(xì)胞產(chǎn)生，可激發(fā)多種炎癥反應(yīng)[3-4]；白細(xì)胞介素34（Interleukin-34，IL-34）也為新發(fā)現(xiàn)的細(xì)胞因子，是集落刺激因子-1受體的另一配體，和集落刺激因子-1受體結(jié)合后對巨噬細(xì)胞的增殖、分化具有調(diào)節(jié)作用，并促進(jìn)炎癥因子分泌，在自身免疫疾病的發(fā)病中發(fā)揮重要作用[5-6]。本文對狼瘡性腎炎患者血清IL-18和IL-34水平進(jìn)行研究，探討其在狼瘡性腎炎發(fā)病中的作用。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

選取2013年1月-2016年12月吉林大學(xué)第一醫(yī)院狼瘡性腎炎患者70例作為狼瘡性腎炎組；選取年齡、性別相匹配的健康體檢者70例作為對照組；狼瘡性腎炎組患者根據(jù)系統(tǒng)性紅斑狼瘡疾病活動度評分（systemic lupus erythematosusdisease activity score，SLEDAI）-2000分為活動組（SLEDAI評分≥10分）45例和非活動組（SLEDAI評分＜10分）25例。狼瘡性腎炎患者24 h尿蛋白、補(bǔ)體C3、補(bǔ)體C4、ds-DNA、SLEDAI評分分別為（4532.57±324.15）mg/ L、（527.58±241.27）mg/L、（173.24±158.48）mg/L、（562.17±132.76）IU/L、（12.43±6.58）分。140例研究對象知情同意，經(jīng)本院倫理委員會審批。

1.1.1 納入標(biāo)準(zhǔn)狼瘡性腎炎組患者為系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者，經(jīng)腎活檢證實(shí)為狼瘡性腎炎。對照組患者為健康體檢者。兩組患者均資料完整。

1.1.2 排除標(biāo)準(zhǔn)重疊綜合征、原發(fā)性干燥綜合征、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎等其他自身免疫性疾病，原發(fā)性或其他繼發(fā)性腎臟疾病，嚴(yán)重心肝腎等臟器疾病，血液系統(tǒng)疾病，精神疾病，妊娠及哺乳期患者，高血壓、糖尿病等，近期感染，近期行激素或免疫抑制劑治療者。

1.2 方法

收集患者的性別、年齡、實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)、腎臟病理結(jié)果等資料。血清IL-18和IL-34水平測定：抽取兩組患者空腹外周靜脈血4 ml，3 000 r/min離心5 min，留取血清，采用酶聯(lián)免疫吸附法測定血清IL-18和IL-34水平。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 狼瘡性腎炎組與對照組患者臨床資料比較

狼瘡性腎炎組和對照組的年齡、性別、白細(xì)胞計(jì)數(shù)與對照組比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），兩組C反應(yīng)蛋白比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），狼瘡性腎炎組高于對照組。見表1。

2.2 狼瘡性腎炎組與對照組血清IL-18、IL-34水平比較

狼瘡性腎炎組與對照組的血清IL-18和IL-34水平比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），狼瘡性腎炎組高于對照組。見表2。

表1 狼瘡性腎炎組與對照組患者臨床資料比較 （n =70）

表2 狼瘡性腎炎組與對照組血清IL-18、IL-34水平比較（n =70，ng/L，±s）

表2 狼瘡性腎炎組與對照組血清IL-18、IL-34水平比較（n =70，ng/L，±s）

組別 IL-18 IL-34狼瘡性腎炎組 356.47±121.34 58.76±13.24對照組 121.64±64.27 19.85±8.79 t值 12.324 20.315 P值 0.000 0.000

2.3 狼瘡性腎炎活動組與非活動組血清IL-18、IL-34水平比較

狼瘡性腎炎活動組與非活動組血清IL-18和IL-34水平比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），狼瘡性腎炎活動組高于非活動組。見表3。

2.4 狼瘡性腎炎患者血清IL-18、IL-34水平與實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)的相關(guān)性

狼瘡性腎炎患者血清IL-18、IL-34水平與C反應(yīng)蛋白、24 h尿蛋白、ds-DNA、SLEDAI評分呈正相關(guān)（P＜0.05），狼瘡性腎炎患者血清IL-34水平與補(bǔ)體C3呈負(fù)相關(guān)（P＜0.05）。見表4。

2.5 狼瘡性腎炎患者血清IL-18、IL-34水平與病理結(jié)果的相關(guān)性

狼瘡性腎炎患者血清IL-18水平與腎小管上皮細(xì)胞變性、腎小管白細(xì)胞管型、腎小管炎癥細(xì)胞浸潤，腎小球增生性改變、腎小球炎癥細(xì)胞浸潤，腎間質(zhì)纖維化呈正相關(guān)（P＜0.05）。狼瘡性腎炎患者血清IL-34水平與腎小管上皮細(xì)胞變性、腎小管白細(xì)胞管型、腎小管炎癥細(xì)胞浸潤，腎小球增生性改變、腎小球炎癥細(xì)胞浸潤，腎間質(zhì)纖維化、腎間質(zhì)炎癥細(xì)胞浸潤呈正相關(guān)（P＜0.05）。見表5。

表3 狼瘡性腎炎活動組與非活動組血清IL-18、IL-34水平比較 （ng/L，±s）

表3 狼瘡性腎炎活動組與非活動組血清IL-18、IL-34水平比較 （ng/L，±s）

組別 IL-18 IL-34活動組（n =45） 412.34±133.52 67.58±12.14非活動組（n =25） 325.47±117.68 44.23±9.68 t值 2.536 8.795 P值 0.021 0.000

表4 狼瘡性腎炎患者實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)與血清IL-18、IL-34水平的相關(guān)性

表5 狼瘡性腎炎患者病理結(jié)果與血清IL-18、IL-34水平的相關(guān)性

3 討論

IL-18由活化的巨噬細(xì)胞產(chǎn)生，具有多種生物學(xué)活性，可促進(jìn)NK細(xì)胞、T細(xì)胞的增殖和活化，可激發(fā)多種炎癥反應(yīng)，使Th細(xì)胞分化、增殖形成Th1細(xì)胞。IL-18可刺激外周血單個(gè)核細(xì)胞和T細(xì)胞產(chǎn)生干擾素-γ，可刺激Th2細(xì)胞產(chǎn)生各種細(xì)胞因子，可增加NK細(xì)胞上FasL的表達(dá)，導(dǎo)致其介導(dǎo)的細(xì)胞毒性反應(yīng)[7-8]，因此IL-18在免疫反應(yīng)中具有重要作用，IL-18在免疫性疾病的發(fā)病中具有重要作用[9-10]。本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，狼瘡性腎炎患者血清IL-18水平升高，狼瘡性腎炎活動組IL-18水平較非活動組高，血清IL-18水平與C反應(yīng)蛋白、24 h尿蛋白、ds-DNA、SLEDAI評分呈正相關(guān)，與腎小管上皮細(xì)胞變性、腎小管白細(xì)胞管型、腎小管炎癥細(xì)胞浸潤、腎小球增生性改變、腎小球炎癥細(xì)胞浸潤、腎間質(zhì)纖維化呈正相關(guān)。IL-18參與狼瘡性腎炎的發(fā)病，可反應(yīng)狼瘡性腎炎的活動性，可通過炎癥反應(yīng)加重腎臟的損害，其機(jī)制可能與IL-18促進(jìn)NK細(xì)胞、T細(xì)胞的增殖和活化，刺激外周血單個(gè)核細(xì)胞和T細(xì)胞產(chǎn)生干擾素-γ，刺激Th2細(xì)胞產(chǎn)生細(xì)胞因子，激發(fā)炎癥反應(yīng)等有關(guān)[11]。

IL-34為集落刺激因子-1受體的配體之一，獨(dú)立于集落刺激因子-1發(fā)揮作用，可活化巨噬細(xì)胞，促進(jìn)巨噬細(xì)胞活化、增殖、分化和聚集，促進(jìn)相應(yīng)細(xì)胞活性因子分泌[12-13]；IL-34對巨噬細(xì)胞的作用與集落刺激因子-1存在差異，IL-34對集落刺激因子-1受體的絲裂原活化蛋白激酶、受體下游黏附斑激酶、絡(luò)氨酸位點(diǎn)的激活較集落刺激因子-1強(qiáng)，對巨噬細(xì)胞分泌單核細(xì)胞趨化因子的作用較集落刺激因子-1弱，對細(xì)胞膜趨化因子受體和補(bǔ)體3a受體表達(dá)的促進(jìn)作用較集落刺激因子-1強(qiáng)[14-15]。研究發(fā)現(xiàn)，IL-34在狼瘡小鼠的腎臟中表達(dá)升高[16]。本文對狼瘡性腎炎患者血清IL-34水平進(jìn)行研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，狼瘡性腎炎患者血清IL-34水平升高，狼瘡性腎炎活動組IL-34水平較非活動組高，血清IL-34水平與C反應(yīng)蛋白、24 h尿蛋白、ds-DNA、SLEDAI評分呈正相關(guān)，與補(bǔ)體C3呈負(fù)相關(guān)，與腎小管上皮細(xì)胞變性、腎小管白細(xì)胞管型、腎小管炎癥細(xì)胞浸潤、腎小球增生性改變、腎小球炎癥細(xì)胞浸潤、腎間質(zhì)纖維化、腎間質(zhì)炎癥細(xì)胞浸潤呈正相關(guān)。可見，狼瘡性腎炎患者存在明顯的炎癥反映，血清IL-34水平可反應(yīng)狼瘡性腎炎的活動性，血清IL-34水平升高加重患者的臨床癥狀，IL-34可能通過炎癥反應(yīng)加重腎小管、腎小球及腎間質(zhì)的損傷。系統(tǒng)性紅斑狼瘡由于大量循環(huán)免疫復(fù)合物的形成，大量補(bǔ)體被消耗，其補(bǔ)體的下降程度和病情活動程度相關(guān)，免疫復(fù)合物沉積腎小球引起狼瘡腎炎的發(fā)生，臨床上補(bǔ)體C3下降程度常作為狼瘡腎炎活動度的判斷指標(biāo)，而狼瘡腎炎患者血清IL-34水平升高，與血清補(bǔ)體C3水平呈負(fù)相關(guān)。原始巨噬細(xì)胞具有比較強(qiáng)的可塑性，活化性巨噬細(xì)胞在狼瘡性腎炎中發(fā)揮直接損傷作用，巨噬細(xì)胞是腎組織轉(zhuǎn)化生長因子-β的主要來源之一，轉(zhuǎn)化生長因子-β對上皮細(xì)胞死亡和成纖維細(xì)胞的增生具有促進(jìn)作用。由此推測，IL-34通過活化巨噬細(xì)胞，參與狼瘡性腎炎的發(fā)病，且在狼瘡性腎炎的腎臟慢性病變中發(fā)揮重要作用，可能對狼瘡性腎炎腎臟的纖維化和增生具有促進(jìn)作用[17]。

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Levels of serum IL-18 and IL-34 in patients with lupus nephritis and their significance*

Mei-lan Liu, Fu-zhe Ma, Hao Wu, Xue-ting Sang, Jia Li, Ying Xu
(Department of Nephrology, the First Hospital of Jilin University, Changchun, Jilin 130021, China)

ObjectiveTo investigate the levels of serum interleukin 18 (IL-18) and interleukin 34 (IL-34) in patients with lupus nephritis and their significance.MethodsSeventy cases of patients with lupus nephritis were collected as lupus nephritis group, and 70 healthy subjects were collected as control group in the First Hospital of Jilin University from January 2013 todecember 2016. The patients with lupus nephritis weredivided into active group (SLEDAI ≥10) and inactive group (SLEDAI ＜10) according to Systemic Lupus Erythematosusdisease Activity Score (SLEDAI) -2000 score, each group had 25 cases. The clinicaldata of the two groups were collected. The serum IL-18 and IL-34 levels were measured by ELISA.ResultsThe levels of serum IL-18 and IL-34 in the lupus nephritis group were higher than those in the control group (P＜ 0.05). The levels of serum IL-18 and IL-34 in the active group were higher than those in the inactive group (P＜ 0.05). The levels of serum IL-18 and IL-34 in the patients with lupus nephritis were positively correlated with C-reactive protein, 24-h urinary protein,ds-DNA and SLEDAI score (P＜ 0.05). There was a negative correlation between serum IL-34 level and complement C3 level in the patients with lupus nephritis (P＜ 0.05). The serum IL-18 level was positively correlated with renal tubular epithelial celldegeneration, renal tubular leukocyte casts, in flammatory cell in filtration in renal tubules, glomerular hyperplasia, glomerular in flammatory cell in filtration and renal interstitial fibrosis in the patients with lupus nephritis (P＜ 0.05). The serum IL-34 level in the patients with lupus nephritis was positively correlated with renal tubular epithelial celldegeneration, leukocyte casts, renal tubular in flammatory cell in filtration, glomerular hyperplasia, glomerular in flammatory cell in filtration, renal interstitial fibrosis and in flammatory cell in filtration (P＜ 0.05).ConclusionsThe serum IL-18 and IL-34 levels are elevated in the patients with lupus nephritis, and in positive correlation withdisease activity and pathological changes.

lupus nephritis; interleukin 18; interleukin 34

10.3969/j.issn.1005-8982.2018.02.010

1005-8982（2018）02-0053-04

R593.242

A

2016-07-20

國家自然科學(xué)基金（No：81641064）；吉林省省級產(chǎn)業(yè)創(chuàng)新專項(xiàng)資金項(xiàng)目（No：2016C041-2）；吉林省教育廳“十三五”科學(xué)技術(shù)研究規(guī)劃項(xiàng)目（No：JJKH20170841KJ）

許穎，E-mail：mccxy@163.com

（童穎丹 編輯）