閆志華 李施清 施辛 蘇玉華 經(jīng)晶 李紀(jì)兵 張婷 徐豐 談星 陳玲玲

215011蘇州市第七人民醫(yī)院皮膚科（閆志華）；南通大學(xué)杏林學(xué)院（李施清）；蘇州大學(xué)附屬第二醫(yī)院皮膚科（施辛、蘇玉華、經(jīng)晶）；蘇州大學(xué)附屬兒童醫(yī)院皮膚科（李紀(jì)兵、張婷）；蘇州市中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院皮膚科（徐豐）；常熟市第一人民醫(yī)院皮膚科（談星）；蘇州市立醫(yī)院本部皮膚科（陳玲玲）

·臨床經(jīng)驗(yàn)·

腫瘤壞死因子α拮抗劑治療別嘌醇所致藥疹后重新發(fā)熱：藥疹未控制？

閆志華 李施清 施辛 蘇玉華 經(jīng)晶 李紀(jì)兵 張婷 徐豐 談星 陳玲玲

215011蘇州市第七人民醫(yī)院皮膚科（閆志華）；南通大學(xué)杏林學(xué)院（李施清）；蘇州大學(xué)附屬第二醫(yī)院皮膚科（施辛、蘇玉華、經(jīng)晶）；蘇州大學(xué)附屬兒童醫(yī)院皮膚科（李紀(jì)兵、張婷）；蘇州市中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院皮膚科（徐豐）；常熟市第一人民醫(yī)院皮膚科（談星）；蘇州市立醫(yī)院本部皮膚科（陳玲玲）

別嘌醇是引起重癥藥疹的首要致敏藥物之一［1］。文獻(xiàn)報(bào)道［2］約2%應(yīng)用別嘌醇的患者可發(fā)生輕度藥疹，0.1%～0.4%可發(fā)生重癥藥疹，死亡率20%～25%。我們?cè)谟媚[瘤壞死因子α（TNF?α）拮抗劑益賽普治療1例別嘌醇所致重癥藥疹時(shí)，患者退熱后再次發(fā)熱，經(jīng)與藥疹控制不良、藥物熱、伴嗜酸粒細(xì)胞增多和系統(tǒng)癥狀的藥疹（DRESS）雙峰熱、病毒、細(xì)菌、免疫、腫瘤等鑒別診斷，最終確診發(fā)熱為痛風(fēng)急性發(fā)作所致。

一、病歷資料

患者男，58歲，因全身皮疹、瘙癢伴發(fā)熱4 d，于2016年2月23日來(lái)蘇州大學(xué)附屬第二醫(yī)院皮膚科就診?；颊咦允鲇型达L(fēng)病史5年，發(fā)病前22 d因痛風(fēng)首次接受別嘌醇100 mg每天2次治療。就診前4 d出現(xiàn)手臂紅色皮疹，眼結(jié)膜紅腫疼痛，口唇糜爛，口腔潰瘍伴分泌物增多，后紅色皮疹逐漸增多，蔓延至全身，伴劇烈瘙癢。發(fā)病過(guò)程中無(wú)咳嗽、咳痰，無(wú)腹痛、腹瀉等。既往有高血壓史8年，控制尚可。否認(rèn)肝炎、結(jié)核、腫瘤病史，否認(rèn)藥物過(guò)敏史。發(fā)病以來(lái)，食欲不佳，厭油膩，睡眠一般，大小便無(wú)明顯異常。為進(jìn)一步診治，以重癥藥疹收入院。

入院體檢：口溫38.7℃，呼吸20次，脈搏85次，血壓140/88 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa），神清，精神萎靡，心、肺、肝、脾無(wú)異常。皮膚科情況（圖1）：全身密布針頭到米粒大小紅色丘疹，占體表面積70%。面部浮腫，雙眼結(jié)膜充血，伴分泌物。雙唇糜爛、滲出、腫脹，口腔黏膜散在多處淺表性潰瘍。關(guān)節(jié)處未見(jiàn)結(jié)節(jié)。

入院時(shí)實(shí)驗(yàn)室檢查：白細(xì)胞6.6×109/L，中性粒細(xì)胞比例0.52，淋巴細(xì)胞比例0.18，嗜酸粒細(xì)胞比例0.002，單核細(xì)胞比例0.30；血紅蛋白113 g/L，血小板366×109/L。C反應(yīng)蛋白55.4 mg/L（參考值0～10.0 mg/L）。尿、糞常規(guī)正常。血生化：尿酸341 μmol/L（參考值89 ～ 420 μmol/L），肌酐143 μmol/L（59 ～ 104 μmol/L），尿素氮14.0 mmol/L（2.8 ～ 7.1 mmol/L），丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶449 U/L（4～43 U/L），天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶63 U/L（7～38 U/L），堿性磷酸酶207 U/L（45～135 U/L），γ谷氨酰轉(zhuǎn)移酶283 U/L（11～ 50 U/L），羥丁酸脫氫酶207 U/L（72～182 U/L），乳酸脫氫酶 252 U/L（109～ 245 U/L），白蛋白33.4 g/L（35 ～ 50.0 g/L），總膽汁酸14.49μmol/L（0～9.67 μmol/L），直接膽紅素9.1μmol/L（0～6.8μmol/L），血糖6.36 mmol/L（3.89～6.11 mmol/L）。抗核抗體陰性。人類(lèi)皰疹病毒6型抗體陰性。B超檢查肝、膽、胰、脾未見(jiàn)異常。皮膚科診斷：重癥藥疹。依據(jù)年齡58歲、皮疹占體表面積70%和血尿素氮14.0mmol/L（＞ 10mmol/L），參考中毒性表皮壞死松解癥（TEN）作SCORTEN評(píng)分［3］，本例為3分。按照DASI評(píng)分，本例評(píng)分為60分。

圖1 患者面部浮腫，雙眼結(jié)膜充血，伴分泌物。雙唇糜爛、滲出、腫脹，口腔黏膜散在多處淺表性潰瘍

二、治療經(jīng)過(guò)

停用別嘌醇。結(jié)合病史、體檢及實(shí)驗(yàn)室檢查，初步判斷患者無(wú)腫瘤、結(jié)核、病毒性肝炎和其他重癥感染。經(jīng)患者知情同意后，計(jì)劃給予重組人Ⅱ型腫瘤壞死因子受體-抗體融合蛋白（rhTNFR：Fc，益賽普25 mg/支，上海中信國(guó)健藥業(yè)股份有限公司）皮下注射，25 mg，每3天1次，首劑加倍，預(yù)期注射4～6次。同時(shí)加強(qiáng)眼部、口腔皮膚黏膜護(hù)理。加強(qiáng)支持療法及對(duì)癥治療，補(bǔ)充電解質(zhì)并予以液體治療，高蛋白飲食。治療同時(shí)繼續(xù)完善其他輔助檢查。住院首日皮下首次注射益賽普50 mg后，各項(xiàng)生命體征平穩(wěn)，口溫降至36.4℃，食欲稍有恢復(fù)，不厭油，尿量正常，原有皮疹顏色轉(zhuǎn)暗，無(wú)新發(fā)皮疹，DASI評(píng)分54分。住院第2天體溫正常，皮疹繼續(xù)消退。住院第3天18時(shí)出現(xiàn)發(fā)熱，體溫達(dá)39.2℃（圖2），復(fù)查血常規(guī)：白細(xì)胞7.1×109/L，中性粒細(xì)胞比例0.54，淋巴細(xì)胞比例0.19、單核細(xì)胞比例0.27；原有皮疹未加重，也無(wú)新發(fā)皮疹，DASI評(píng)分50分；給予物理降溫并密切觀察病情變化。住院第4天，食欲繼續(xù)恢復(fù)，仍發(fā)熱，體溫最高達(dá)40.1℃，心率120次；全身原有皮疹色澤明顯變紅鮮艷，但無(wú)水皰和壞死，也無(wú)新發(fā)皮疹，DASI評(píng)分47分；復(fù)查生化全套提示尿酸324 μmol/L，丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶129 U/L，天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶16 U/L，肌酐139 μmol/L，尿素氮9.4 mmol/L，按照原計(jì)劃繼續(xù)注射益賽普25 mg。住院第5天，體溫仍高達(dá)38.8℃；出現(xiàn)左足第一跖趾關(guān)節(jié)、左踝關(guān)節(jié)和左膝關(guān)節(jié)處劇烈疼痛、腫脹、壓痛；原有皮疹仍紅，有稍許消退，DASI評(píng)分40分。依據(jù)皮疹DASI持續(xù)降低、肝腎損害持續(xù)減輕，不考慮初次注射益賽普后重新發(fā)熱是藥疹未得到控制導(dǎo)致；且無(wú)感染指征，發(fā)熱過(guò)程中無(wú)咳嗽、咳痰、腹痛、腹瀉。增加診斷為痛風(fēng)急性發(fā)作，給予口服秋水仙堿1 mg，計(jì)劃每4 h 1次。第1次用藥后患者關(guān)節(jié)疼痛減輕，體溫降至37.5℃，至第3次用藥，患者關(guān)節(jié)疼痛消失，腫脹消退，體溫降至36.5℃。住院第6天，食欲恢復(fù)正常，全身紅色皮疹較前有所消退，皮疹顏色變淡、變暗；雙唇腫脹較前消退，分泌物明顯減少，伴結(jié)痂；口腔黏膜潰瘍好轉(zhuǎn)；DASI評(píng)分32分。住院第7天，皮疹繼續(xù)好轉(zhuǎn)，DASI評(píng)分24分，丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶59 U/L，天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶27 U/L，肌酐111 μmol/L，尿素氮6.6 mmol/L，尿酸323 μmol/L。繼續(xù)注射益賽普25 mg。住院第10天，全身皮疹明顯消退，雙眼結(jié)膜無(wú)充血、無(wú)分泌物；雙唇腫脹消退，痂皮脫落；口腔黏膜潰瘍消退，DASI評(píng)分14分；復(fù)查肝腎功能恢復(fù)正常；繼續(xù)注射益賽普25 mg后出院。住院期間凡體溫超過(guò)38.5℃時(shí)，所做3次血培養(yǎng)均陰性。住院10 d，期間共注射益賽普4次，總劑量125 mg。出院隨訪2周，DASI評(píng)分6分，痊愈。因尿酸582 μmol/L，囑患者風(fēng)濕科隨訪降尿酸。

圖2 不同時(shí)間患者體溫的變化圖

三、討論

別嘌醇所致重癥藥疹診斷依據(jù)文獻(xiàn)［4］：①有別嘌醇用藥史；②有2種主要癥狀如皮疹、腎功能損害、肝功能損害，或有1種上述主要癥狀及1種次要癥狀如發(fā)熱、白細(xì)胞增多、嗜酸粒細(xì)胞增多；③未用可引起上述臨床癥狀的其他藥物。

本例患者為中年男性，痛風(fēng)為基礎(chǔ)病，口服別嘌醇18 d后全身出現(xiàn)密布針頭到米粒大小紅色丘疹伴劇烈瘙癢，累及眼部、口腔黏膜。入院初，SCORTEN評(píng)分為3分，DASI評(píng)分高達(dá)60分，空腹血糖偏高，伴肝腎功能損害等內(nèi)臟受損；治療前和治療過(guò)程中無(wú)白細(xì)胞及嗜酸性粒細(xì)胞升高。結(jié)合患者病史及臨床表現(xiàn)，可診斷為重癥藥疹。本例以麻疹樣表現(xiàn)起病，不能歸為重癥藥疹中的TEN、Stevens?Johnson綜合征（SJS）和剝脫性皮炎型藥疹（ED）。較易混淆的是DRESS，目前DRESS的診斷標(biāo)準(zhǔn)有3個(gè)：Bocquet標(biāo)準(zhǔn)［5］、日本J?SCAR標(biāo)準(zhǔn)［6］、歐洲RegiSCAR標(biāo)準(zhǔn)［7］。因本例無(wú)嗜酸性粒細(xì)胞升高和淋巴結(jié)增大，故不符合Bocquet標(biāo)準(zhǔn)和日本J?SCAR標(biāo)準(zhǔn)；RegiSCAR評(píng)分2分，為疑似病例。停用別嘌醇后，考慮血糖6.36 mmol/L及高血壓史8年，本例首選TNF?α拮抗劑治療。該例初次注射益賽普即迅速獲效，口溫降至36.4℃，各項(xiàng)生命體征平穩(wěn)，治療反應(yīng)良好。但初次注射益賽普后第3天（入院第3天）患者體溫突升高至39.2℃并持續(xù)發(fā)熱，無(wú)咳嗽、咳痰、腹痛、腹瀉，原皮疹未見(jiàn)水皰和壞死，也無(wú)新發(fā)皮疹，體溫繼續(xù)爬升之際，食欲持續(xù)恢復(fù)。復(fù)查肝酶下降，腎功能指標(biāo)好轉(zhuǎn)。最終考慮發(fā)熱為痛風(fēng)急性發(fā)作所致。

本例診療經(jīng)過(guò)提示：①病程中再次發(fā)熱，需重新做病史采集、體檢和必要的輔助檢查，不宜簡(jiǎn)單歸因?yàn)樵l(fā)病未控制；②既往激素治療方案對(duì)痛風(fēng)有一定的緩解和退熱作用，可能掩蓋類(lèi)似該例的情況；生物制劑對(duì)痛風(fēng)本身無(wú)治療作用，對(duì)痛風(fēng)發(fā)作引起的發(fā)熱無(wú)退熱作用，因此，需特別注意類(lèi)似病例發(fā)熱情況鑒別處理；③發(fā)熱對(duì)皮疹顏色有影響，重點(diǎn)宜著眼于原有皮疹有無(wú)惡化，本例連續(xù)的DASI評(píng)分有益于精確判斷皮膚黏膜損害的變化；④本例治療前及治療過(guò)程中無(wú)白細(xì)胞和嗜酸性粒細(xì)胞升高，提示不能簡(jiǎn)單依據(jù)嗜酸性粒細(xì)胞改變排除藥疹；⑤以麻疹樣表現(xiàn)起病，不能歸為常見(jiàn)重癥藥疹中的ED、SJS、TEN、DRESS中的任何一類(lèi)，但有內(nèi)臟損傷，仍應(yīng)歸為重癥藥疹，而不能僅從皮膚的疹型定輕重。重癥藥疹的臨床診斷有時(shí)不能簡(jiǎn)單套用經(jīng)典文獻(xiàn)分類(lèi)，需要臨床靈活處理；⑥由于別嘌醇誘導(dǎo)相關(guān)的重癥藥疹與HLA?B*58:01的強(qiáng)相關(guān)性，建議患痛風(fēng)且服用別嘌醇患者檢測(cè)HLA?B*58:01等位基因，以降低相關(guān)重癥藥疹的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)，提高用藥安全性。

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蘇玉華，Email：su84008@163.com；陳玲玲，Email：chenlingling031@126.com

10.3760/cma.j.issn.0412?4030.2017.12.015

2017?02?03）

吳曉初）