劉軍麟 曾慧明 林岷格 鞠梅 吳智明 李梅嬌 李毓陽(yáng) 殷梅

570311?？?，海南醫(yī)學(xué)院第二附屬醫(yī)院皮膚性病科（劉軍麟），檢驗(yàn)科（吳智明），體檢中心（殷梅）；海南醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院皮膚性病科（曾慧明、林岷格）；中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院 皮膚病研究所理療科（鞠梅）；海南省中醫(yī)院皮膚性病科（李梅嬌）；海南省第三人民醫(yī)院皮膚性病科（李毓陽(yáng)）

·論著·

維生素D受體基因多態(tài)性與尋常性銀屑病易感性及卡泊三醇療效的相關(guān)性

劉軍麟 曾慧明 林岷格 鞠梅 吳智明 李梅嬌 李毓陽(yáng) 殷梅

570311?？?，海南醫(yī)學(xué)院第二附屬醫(yī)院皮膚性病科（劉軍麟），檢驗(yàn)科（吳智明），體檢中心（殷梅）；海南醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院皮膚性病科（曾慧明、林岷格）；中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院 皮膚病研究所理療科（鞠梅）；海南省中醫(yī)院皮膚性病科（李梅嬌）；海南省第三人民醫(yī)院皮膚性病科（李毓陽(yáng)）

目的探討維生素D受體（VDR）基因多態(tài)性與尋常性銀屑病易感性及卡泊三醇軟膏療效的關(guān)系。方法收集110例尋常性銀屑病患者與183例健康對(duì)照，均為海南籍漢族人，采用連接酶檢測(cè)反應(yīng)對(duì)受試者rs2228570、rs731236、rs1544410及rs7975232位點(diǎn)基因分型，進(jìn)行基于單核苷酸多態(tài)性和單倍型的病例-對(duì)照聯(lián)分析。75例銀屑病面積和嚴(yán)重程度指數(shù)（PASI）＜10的患者單用卡泊三醇軟膏治療，6周后評(píng)估其療效，并與個(gè)體的基因型進(jìn)行關(guān)聯(lián)分析。結(jié)果銀屑病組rs7975232位點(diǎn)等位基因A的頻率為39.09%，對(duì)照組為27.05%，攜帶該等位基因的個(gè)體患病風(fēng)險(xiǎn)高于非攜帶者（OR=1.731，95%CI:1.213～2.471，P＜0.05）；AA基因型與AC基因型個(gè)體患病風(fēng)險(xiǎn)高于CC基因型個(gè)體（分別為 OR=2.404，95%CI：1.085 ～ 5.328，P＜ 0.05；OR=2.143，95%CI：1.283 ～ 3.579，P＜0.05）。攜帶CTGA（分別對(duì)應(yīng) rs2228570、rs731236、rs1544410、rs7975232位點(diǎn)）單倍體的個(gè)體患病風(fēng)險(xiǎn)高于非攜帶者（OR=1.907，95%CI：1.132～3.214，P＜ 0.05）。在72例PASI＜10的輕、中度銀屑病患者中，卡泊三醇對(duì)rs7975232位點(diǎn)為CC基因型患者的療效好于AC基因型患者（OR=3.798，95%CI:1.061～13.590，P＜0.05）和AA基因型患者（OR=9.667，95%CI:1.556～60.040，P＜0.05）。結(jié)論尋常性銀屑病患病風(fēng)險(xiǎn)及卡泊三醇療效差異與維生素D受體基因多態(tài)性相關(guān)。

銀屑?。皇荏w，骨化三醇；多態(tài)性，單核苷酸；單倍型；卡泊三醇

銀屑病是常見(jiàn)遺傳性疾病，其特征是角質(zhì)形成細(xì)胞的過(guò)度增殖和角化不全［1］。1，25二羥維生素D3是維生素D受體（vitamin D receptor，VDR）的配體。激素-受體復(fù)合體結(jié)合激素反應(yīng)元件后，可抑制培養(yǎng)的角質(zhì)形成細(xì)胞增殖，誘導(dǎo)其分化，并通過(guò)多種途徑調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng)［2］。VDR基因位于12q13.11，約有200多個(gè)單核苷酸多態(tài)（single nucleotide polymorphisms，SNP）［3］。迄今為止，有多個(gè)研究探索VDR基因與銀屑病的關(guān)系，其中大部分研究集中在rs2228570：C＞T（外顯子2起始編碼區(qū)）、rs1544410：G ＞ A（內(nèi)含子8）、rs7975232：T ＞ G（內(nèi)含子8）和rs731236：T ＞ C（外顯子9）位點(diǎn)。這4個(gè)位點(diǎn)可通過(guò)限制性片段長(zhǎng)度多態(tài)性的方法分別用內(nèi)切酶FokⅠ、BsmIⅠ、ApaⅠ和TaqⅠ進(jìn)行酶切識(shí)別，因而又習(xí)慣性分別命名為FokⅠ、BsmⅠ、ApaⅠ和TaqⅠ位點(diǎn)［4］。本研究探討VDR基因rs2228570：C ＞ T、rs1544410：G ＞ A、rs7975232：T ＞ G 和rs731236：T＞C位點(diǎn)與尋常性銀屑病發(fā)病以及維生素D類(lèi)似物卡泊三醇軟膏療效的相關(guān)性。

對(duì)象與方法

一、對(duì)象

海南醫(yī)學(xué)院第二附屬醫(yī)院、海南醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院皮膚科門(mén)診和病房的海南籍漢族尋常性銀屑病患者110例，其中男67例，女43例，年齡8～75（35.27±14.96）歲。從海南醫(yī)學(xué)院第二附屬醫(yī)院體檢中心收集海南籍漢族健康體檢人員183例（男104例，女79例）作為健康對(duì)照，年齡10～ 67（33.83± 13.26）歲，健康對(duì)照及其家庭成員均無(wú)銀屑病史，且與入選的銀屑病患者無(wú)血緣關(guān)系。兩組的性別和年齡差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P值分別為0.493、0.392）。本研究通過(guò)海南醫(yī)學(xué)院第二附屬醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，研究對(duì)象均簽署知情同意書(shū)。

二、方法

1.SNP分型：采用連接酶檢測(cè)反應(yīng)（ligase detection reactions，LDR）進(jìn)行SNP分型。采集受試者外周靜脈血，用基因組DNA提取試劑盒（美國(guó)Axygene公司）提取基因組DNA進(jìn)行多重PCR擴(kuò)增，反應(yīng)體系（20 μl）：50 ng/L模板DNA 1 μl，1 × 緩沖液 2 μl，3 mmol/L MgCl20.6 μl，2 mmol/L dNTP 2 μl，Taq酶1 U，0.5 μmol/L混合引物2 μl，不足部分用雙蒸水補(bǔ)充；反應(yīng)程序：95℃預(yù)變性2 min，94℃變性30 s，65℃退火30 s，65℃延伸30 s，40個(gè)循環(huán)后65℃延伸10 min。擴(kuò)增后進(jìn)行連接反應(yīng)，反應(yīng)體系（10 μl）：1 × 緩沖液1 μl，2 μmol/L混合探針各1 μl，Taq酶2 U，PCR產(chǎn)物4 μl，不足部分用雙蒸水補(bǔ)充；反應(yīng)程序：95℃預(yù)變性2 min，94℃變性15 s，50℃延伸25 s，共40個(gè)循環(huán)。由ABI 377測(cè)序儀完成SNP分型，并用Genemapper軟件分析。為保證分型結(jié)果的正確性，隨機(jī)抽取每種基因型的樣本進(jìn)行直接測(cè)序驗(yàn)證。PCR反應(yīng)引物、LDR探針由上海翼和應(yīng)用生物技術(shù)有限公司合成，序列見(jiàn)表1、2。

表1 維生素D受體基因4個(gè)位點(diǎn)的PCR引物序列

2.銀屑病病情評(píng)估及治療：對(duì)110例患者進(jìn)行銀屑病面積和嚴(yán)重程度指數(shù)（psoriasis area and severity index，PASI）評(píng)分，PASI＜ 10且符合下列條件的輕、中度銀屑病患者納入卡泊三醇軟膏治療組：①初發(fā)患者，近1個(gè)月未因銀屑病或其他疾病接受糖皮質(zhì)激素類(lèi)、維生素D類(lèi)似物或維A酸類(lèi)等對(duì)銀屑病具有治療作用的藥物外用治療；②近1個(gè)月未使用且之后6周不需系統(tǒng)應(yīng)用糖皮質(zhì)激素類(lèi)、維A酸類(lèi)藥物、復(fù)方甘草酸苷、甘草酸二銨、雷公藤多苷或免疫抑制劑。治療方法：皮損處外用卡泊三醇軟膏2次/d，若有必要可加用保濕劑，不系統(tǒng)使用或外用其他對(duì)銀屑病有治療作用的藥物。6周后評(píng)估療效，PASI評(píng)分改善75%及以上評(píng)定為有效。

3.統(tǒng)計(jì)分析：采用PLINK 1.07軟件，進(jìn)行基于SNP和單倍型的病例-對(duì)照關(guān)聯(lián)分析，在對(duì)照人群中進(jìn)行Hardy?Weinberg平衡檢驗(yàn)?？ú慈架浉鄬?duì)VDR不同基因型患者療效的比較采用χ2檢驗(yàn)。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

表2 維生素D受體基因4個(gè)位點(diǎn)的連接酶檢測(cè)反應(yīng)探針序列

表3 維生素D受體基因4個(gè)位點(diǎn)在尋常性銀屑病患者組和健康對(duì)照組中的基因型和等位基因頻率［n（%）］

結(jié) 果

一、SNP和單倍型的病例-對(duì)照關(guān)聯(lián)分析結(jié)果

兩組rs731236、rs1544410、rs7975232、rs2228570位點(diǎn)基因型和等位基因頻率見(jiàn)表3。隨機(jī)抽取每種基因型各1例進(jìn)行直接測(cè)序驗(yàn)證，其結(jié)果與LDR分型結(jié)果一致。對(duì)照組中4個(gè)位點(diǎn)的基因型均符合Hardy?Weinberg平衡（HWEP值分別為 0.647、0.080、0.328、0.369）。rs7975232（C ＞ A）位點(diǎn)上，攜帶等位基因A的個(gè)體，其尋常性銀屑病的患病風(fēng)險(xiǎn)高于非攜帶者（P=0.003 3）；攜帶AA基因型與AC基因型的個(gè)體尋常性銀屑病的患病風(fēng)險(xiǎn)高于攜帶CC基因型者（P值分別為 0.0340、0.0045）。在rs2228570（T ＞ C）、rs1544410（G ＞ A）、rs731236（C ＞T）位點(diǎn)上，不同基因型和等位基因的個(gè)體之間尋常性銀屑病的患病風(fēng)險(xiǎn)差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見(jiàn)表3。

基于單倍型的分析結(jié)果顯示，頻率＞5%的單倍型有4種，分別為T(mén)TGA（分別對(duì)應(yīng)rs2228570、rs731236、rs1544410、rs7975232位點(diǎn)）、CTGA、TTGC、CTGC型，其中CTGA型在患者組和對(duì)照組中的頻率分別為14.78%和8.47%，攜帶CTGA單倍型的個(gè)體患病風(fēng)險(xiǎn)高于非攜帶者，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（OR=1.907，95%CI：1.132 ～ 3.214，P=0.019 5）。

二、卡泊三醇軟膏對(duì)尋常性銀屑病的療效

110例尋常性銀屑病患者中，75例PASI＜10，為輕、中度銀屑病患者，單用卡泊三醇軟膏治療6周，72例完成隨訪，其中53例有效，19例無(wú)效。在4個(gè)位點(diǎn)中，rs7975232位點(diǎn)基因型CC、AC、AA的頻率在有效和無(wú)效患者中的分布差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），且攜帶rs7975232 CC基因型的患者（22例）對(duì)卡泊三醇軟膏的療效好于攜帶AC基因型（32例，P=0.042）和AA基因型（7例，P=0.020）患者。而其他3個(gè)位點(diǎn)不同基因型患者的療效差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。見(jiàn)表4。

表4 72例PASI＜10的輕、中度銀屑病患者VDR基因4個(gè)位點(diǎn)基因型與卡泊三醇軟膏療效的關(guān)系［例（%）］

討 論

1997年，Kontula等［5］通過(guò)對(duì)VDR基因與銀屑病發(fā)病的關(guān)聯(lián)分析發(fā)現(xiàn)rs1544410不是銀屑病的易感位點(diǎn)。之后，Park等［6］報(bào)道，rs7975232可能是韓國(guó)人尋常性銀屑病的易感位點(diǎn)；而Lee等［7］報(bào)道，rs1544410不是韓國(guó)人尋常性銀屑病的易感位點(diǎn)。來(lái)自日本的一項(xiàng)研究顯示，rs1544410、rs731236是銀屑病的易感位點(diǎn)［8］；另一個(gè)來(lái)自日本的研究則排除了rs7975232、rs1544410和rs731236位點(diǎn)［9］。來(lái)自中國(guó)的研究顯示，在華東人群中，rs7975232、rs1544410是銀屑病的易感位點(diǎn)［10］；而在東北人群中，只有rs7975232是銀屑病的易感位點(diǎn)［11］。本研究中，尋常性銀屑病患者rs7975232等位基因A頻率高于對(duì)照組，攜帶等位基因A的個(gè)體患病風(fēng)險(xiǎn)高于不攜帶者；相對(duì)于CC基因型，AC或AA基因型個(gè)體銀屑病患病風(fēng)險(xiǎn)更高。本研究與前述的國(guó)內(nèi)研究結(jié)果類(lèi)似。但在東亞或世界范圍內(nèi)，針對(duì)同一個(gè)基因甚至同一個(gè)SNP的關(guān)聯(lián)分析，其結(jié)果可能不完全一致。

本研究還進(jìn)行了基于單倍型的關(guān)聯(lián)分析，結(jié)果顯示，攜帶CTGA（rs2228570、rs731236、rs1544410、rs7975232位點(diǎn)）單倍型的個(gè)體尋常性銀屑病的患病風(fēng)險(xiǎn)更高。此結(jié)果與Zhou等［11］的報(bào)道即3個(gè)位點(diǎn)構(gòu) 建 的 單 倍 型 GCT（rs1544410、rs7975232、rs731236）攜帶者銀屑病患病風(fēng)險(xiǎn)降低類(lèi)似；另一項(xiàng)德國(guó)研究證實(shí)，該單倍型與重度特應(yīng)性皮炎關(guān)聯(lián)［12］。克羅地亞的研究則顯示，任何包含rs1544410、rs7975232或rs731236的單倍型均與銀屑病發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)［13］。上述結(jié)果提示，不同國(guó)家間單倍型的研究結(jié)果也不完全一致，因而，需要進(jìn)行功能研究，以探索等位基因或單倍型變異是否可能對(duì)VDR基因的生物學(xué)功能產(chǎn)生影響。

Morrison等［14］報(bào)道，等位基因b可能降低VDR mRNA的表達(dá)。另有報(bào)道稱(chēng)，等位基因F的轉(zhuǎn)錄效率比等位基因f更高［15］。Colin等［16］報(bào)道，在植物血凝素刺激的外周血單核細(xì)胞生長(zhǎng)阻斷實(shí)驗(yàn)中，用1，25-二羥維生素D3刺激時(shí)，F(xiàn)F基因型個(gè)體的半數(shù)有效量低于Ff基因型。而對(duì)于單倍型，有報(bào)道認(rèn)為，baT和BAt與等位基因的特異表達(dá)、VDR mRNA降解、巨噬細(xì)胞功能以及Th1/Th2細(xì)胞因子分化均有關(guān)［17?19］。Heine等［12］研究亦顯示，在嚴(yán)重特應(yīng)性皮炎患者中（rs1544410/rs7975232/rs731236）GCT純合子較AAC攜帶者對(duì)骨化三醇所致的VDR激活過(guò)程更敏感，VDR mRNA水平更高。本研究證實(shí)，rs7975232等位基因A是尋常性銀屑病的風(fēng)險(xiǎn)等位基因。rs7975232位于內(nèi)含子8，推測(cè)其可能通過(guò)改變RNA剪接、編輯或通過(guò)影響受體蛋白折疊以及與DNA反應(yīng)元件的親和力而改變其功能，從而導(dǎo)致個(gè)體對(duì)銀屑病易感。在rs7975232位點(diǎn)上，對(duì)CC基因型的尋常性銀屑病患者，卡泊三醇軟膏的療效好于攜帶其他基因型的個(gè)體。本研究的結(jié)果提示，rs7975232等位基因A是銀屑病的風(fēng)險(xiǎn)等位基因，而等位基因C則可能是銀屑病的保護(hù)基因。維生素D類(lèi)似物對(duì)具有rs7975232 CC基因型的個(gè)體具有更好的療效這一現(xiàn)象與等位基因C是銀屑病的保護(hù)基因這一結(jié)果是否緣于同一機(jī)制尚不清楚，確切的機(jī)制尚需后續(xù)的實(shí)驗(yàn)探索。

綜上所述，rs7975232可能是尋常性銀屑病的易感位點(diǎn)，rs2228570/rs731236/rs1544410/rs7975232 CTGA是銀屑病的風(fēng)險(xiǎn)單倍型，卡泊三醇對(duì)rs7975232位點(diǎn)為CC基因型的個(gè)體療效更好。但是，本研究樣本量有限，后續(xù)研究應(yīng)增加樣本量，以使結(jié)果更具說(shuō)服力。

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Association of vitamin D receptor polymorphisms with susceptibility to psoriasis vulgaris and clinical response to calcipotriol in patients with psoriasis vulgaris

Liu Junlin,Zeng Huiming,Lin Min′ge,Ju Mei,Wu Zhiming,Li Meijiao,Li Yuyang,Yin Mei
Department of Dermatology and Venereology,The Second Affiliated Hospital of Hainan Medical University,Haikou 570311,China（Liu JL）;Clinical Laboratory,The Second Affiliated Hospital of Hainan Medical University,Haikou 570311,China（Wu ZM）;Health Examination Center,The Second Affiliated Hospital of Hainan Medical University,Haikou 570311,China（Yin M）;Department of Dermatology and Venereology,The First Affiliated Hospital of Hainan Medical University,Haikou 570102,China（Zeng HM,Lin MG）;Department of Physical Therapy,Institute of Dermatology,Chinese Academy of Medical Sciences and Peking Union Medical College,Nanjing 210042,China（Ju M）;Department of Dermatology and Venereology,Chinese Medicine Hospital of Hainan Province,Haikou 570203,China（Li MJ）;Department of Dermatology and Venereology,The Third People′s Hospital of Hainan Province,Sanya 572000,China（Li YY）

Liu Junlin,Email:liujunlin0759@163.com

ObjectiveTo investigate association of vitamin D receptor（VDR）polymorphisms with susceptibility to psoriasis vulgaris and clinical response to calcipotriol in patients with psoriasis vulgaris.MethodsA total of 110 patients with psoriasis vulgaris and 183 healthy controls were enrolled into this study,and they were all of Han nationality from Hainan province.Ligase detection reaction（LDR）was conducted to determine the genotypes of VDR gene polymorphisms rs2228570,rs731236,rs1544410 and rs7975232.Single nucleotide polymorphism（SNP）?based association analysis in genotypic and allelic models,and haplotype?based association analysis were then performed.Then,75 patients with psoriasis area and severity index（PASI）scores less than 10 were topically treated with calcipotriol ointment alone.After 6?week treatment,the efficacy of calcipotriol ointment was evaluated,and the correlation between the efficacy and individual genotypes was analyzed.ResultsThe frequency of A allele of rs7975232 in the psoriasis group and control group was 39.09%and 27.05%respectively,and the risk of developing psoriasis in rs7975232 A allele carriers was significantly higher than that in non?carriers（OR=1.731,95%CI:1.213-2.471,P＜ 0.05）.Additionally,the risk of developing psoriasis in individuals with AA genotype（OR=2.404,95%CI:1.085-5.328,P＜ 0.05）,as well as in individuals with AC genotype（OR=2.143,95%CI:1.283-3.579,P＜ 0.05）,was significantly higher than that in patients with CC genotype.CTGA haplotype carriers（rs2228570,rs731236,rs1544410,rs7975232,respectively）had significantly higher risk of developing psoriasis compared with non?carriers（OR=1.907,95%CI:1.132-3.214,P＜ 0.05）.Among 72 patients with mild?to?moderate psoriasis whose PASI scores were less than 10,patients with CC genotype of rs7975232 showed better response to calcipotriol ointment compared with those with AC genotype（OR=3.798,95%CI:1.061-13.590,P＜ 0.05）and those with AA genotype（OR=9.667,95%CI:1.556-60.040,P＜ 0.05）.ConclusionVDR polymorphisms are associated with psoriasis susceptibility and clinical response to calcipotriol in patients with psoriasis individuals.

Psoriasis;Receptors,calcitriol;Polymorphism,single nucleotide;Haplotypes;Calcipotriol

Fund program:Natural Science Foundation of Hainan Province of China（814344）

劉軍麟，Email：liujunlin0759@163.com

10.3760/cma.j.issn.0412?4030.2017.12.007

海南省自然科學(xué)基金（814344）

2017?05?31）

朱思維 顏艷）