王紹恒 周平玉

摘 要 人乳頭狀瘤病毒（human papillomavirus， HPV）疫苗不僅可顯著減少高危型HPV相關感染和宮頸癌等惡性腫瘤的發(fā)生，且對尖銳濕疣也有很好的預防作用。HPV疫苗已在美國、澳大利亞和英國推廣接種逾10年，安全性良好，接種后不良事件罕見。HPV疫苗于2017年下半年進入我國大陸市場，對我國防治HPV相關疾病、降低相關惡性腫瘤發(fā)病率將產(chǎn)生積極的影響。然因現(xiàn)有的二價和四價HPV疫苗對我國較流行的HPV52、58型沒有覆蓋，而九價HPV疫苗覆蓋了這2種HPV型別，故九價HPV疫苗更適合于中國大陸女性使用。

關鍵詞 人乳頭狀瘤病毒疫苗 宮頸癌 預防

中圖分類號：R737.33； R752.53； R186.3 文獻標志碼：A 文章編號：1006-1533（2018）23-0031-05

Prophylactic human papillomavirus vaccine and its vaccination recommendations

WANG Shaoheng， ZHOU Pingyu*

（Department of STD， Shanghai Skin Disease Hospital， Tongji University， Shanghai 200443， China）

ABSTRACT The human papillomavirus （HPV） vaccine can not only reduce the HPV-related infections with high risk and the prevalence of malignant tumors such as cervical cancer， but also prevent condyloma acuminatum. It has been vaccinated in the United States， Australia and the United Kingdom for more than 10 years with good safety and rare adverse events after vaccination. The HPV vaccine has possessed a positive impact on the prevention and treatment of HPV-related diseases and the reduction of the incidence of HPV-related malignant tumors in China since marketed in the mainland China in the second half of 2017. However， the existing bivalent and tetravalent HPV vaccines do not cover the relatively popular HPV52 and 58 types in China， while the 9-valent HPV vaccines can cover these two types. Therefore， the 9-valent HPV vaccine will be more suitable to be recommended for the woman population in mainland China.

KEY WORDS human papillomavirus vaccine； cervical cancer； prevention

人乳頭狀瘤病毒（human papillomavirus， HPV）感染可導致多種皮膚黏膜惡性腫瘤，同時也是性傳播疾病尖銳濕疣（生殖器疣）的元兇。已知世界范圍內(nèi)最常見的女性生殖系統(tǒng)惡性腫瘤宮頸癌的直接病原體即為高危型HPV，全球每年有50多萬新發(fā)宮頸癌病例，每年約27萬人因?qū)m頸癌而死亡。超過80%的宮頸癌患者生活在發(fā)展中國家，給相關國家造成了沉重的衛(wèi)生資源壓力。我國更是HPV感染的重疫區(qū)。宮頸癌在我國女性惡性腫瘤發(fā)病率中居第二位。HPV感染導致的男、女生殖器疣還可提高人免疫缺陷病毒（human immunodeficiency virus， HIV）感染的發(fā)生率，而對HPV持續(xù)感染迄今仍無法清除[1]，這些也都在嚴重威脅著人們的健康。

HPV疫苗的出現(xiàn)是女性的福音[2-3]，男性亦能從中獲益。HPV疫苗最早于2006年上市，為四價和二價疫苗，現(xiàn)則已有第二代的九價疫苗，覆蓋了更多的HPV型別。HPV疫苗不僅可顯著減少高危型HPV相關感染，減少宮頸癌等惡性腫瘤的發(fā)生，且對尖銳濕疣也有很好的預防作用，安全性良好，接種后不良事件罕見。HPV疫苗是預防性疫苗，世界各國的接種經(jīng)驗已逾10年，但其進入我國大陸市場遲至2017年下半年。因此，了解目前HPV疫苗在各國的應用情況及其預后，結合我國的HPV感染情況，探討我國HPV疫苗的目標接種人群十分必要。

1 HPV及相關疾病

HPV是一類直徑為50 ～ 55 nm、無包膜的雙鏈DNA病毒，是最常見的性傳播病原體之一，可感染皮膚和黏膜，導致感染部位的良性或惡性增生性改變，其持續(xù)感染被公認為是宮頸癌及其癌前病變發(fā)生的必要因素。已確認高危型HPV感染與宮頸癌、陰莖癌、外陰癌、直腸癌和口咽癌相關[2]。世界范圍內(nèi)最常見的引起宮頸癌的HPV型別為HPV16、18型，這2種高危型HPV可在近70%的宮頸癌中被檢測到，其余約30%的宮頸癌則與另外10種高危型HPV相關[3]，但在極少數(shù)宮頸癌中僅發(fā)現(xiàn)低危型HPV[4]。高危型HPV、特別是HPV16型感染除可導致宮頸癌外，還能引起不小比例的陰道、外陰、直腸、陰莖、頭頸（如口咽）部位的惡性腫瘤?？傮w上看，HPV感染導致了全球5%左右的惡性腫瘤，但3% ～ 3.5%的惡性腫瘤是由HPV16型感染引起的[5]。

2 我國的HPV感染情況

我國的HPV型別流行情況有自己的特點，表現(xiàn)為在宮頸HPV感染中HPV52、58型這2種高危型HPV感染所占比例較大[6]。重慶醫(yī)科大學在2009—2014年對當?shù)嘏詫m頸HPV的篩查中發(fā)現(xiàn)，當?shù)嘏詫m頸的HPV陽性率為26.2%，其中較常見的HPV型別依序為HPV16型（占29.9%）、HPV52型（占18.6%）、HPV58型（占17.1%）、HPV18型（占10.1%）、HPV33型（占7.53%）和HPV83型（占6.9%）等[7]。溫州醫(yī)科大學在2012—2016年對臺州37 967名女性宮頸HPV的篩查中發(fā)現(xiàn)，該地區(qū)女性的HPV感染率為22.8%，較常見的HPV型別依序為HPV52型（占19.7%）、HPV16型（占11.9%）、HPV58型（占11.5%）、HPV39型（占7.2%）、HPV18型（占6.6%）和HPV56型（占5.6%）等[8]。我國男-男性行為（men who have sex with men， MSM）人群的HPV型別也有自身的流行特點。一項對上海地區(qū)162例患肛周尖銳濕疣的MSM者的研究發(fā)現(xiàn)，檢出率較高的肛周高危型HPV型別依序為HPV52型（占17.28%）、HPV33型（占17.28%）和HPV16型（占15.42%）等，檢出率較高的口腔高危型HPV型別有HPV16、31型等[9]。

3 HPV疫苗的應用現(xiàn)狀

3.1 HPV疫苗的推廣

2006年，美國FDA批準了默沙東公司研發(fā)的四價HPV疫苗，其針對導致約70%宮頸癌的HPV16、18型和引起約90%尖銳濕疣的HPV6、11型。2007年，美國癌癥協(xié)會推薦9 ～ 18歲的女性常規(guī)接種該四價HPV疫苗[10]。不久，葛蘭素史克公司上市了針對HPV16、18型的二價HPV疫苗，其售價較四價HPV疫苗低，更有利于在低收入國家和地區(qū)推廣應用[11]。

現(xiàn)已上市的HPV疫苗共有3種，分別為二價、四價和九價HPV疫苗（針對HPV6、11、16、18、31、33、45、52和58型）[12]。最新的九價HPV疫苗已獲歐盟和美國批準，其比四價HPV疫苗額外增加了對5種HPV型別的保護，相對于二價和四價HPV疫苗可減少約70%的宮頸癌風險，九價HPV疫苗能使宮頸癌風險減少近90%，而不良反應則相似，僅注射部位不良反應如紅腫、疼痛更為常見[13]。

澳大利亞自2007年始實施政府資助的、基于學校的持續(xù)HPV疫苗接種計劃，對12 ～ 13歲的青春期女性進行四價HPV疫苗接種，并在2007—2009年間對13 ～ 26歲的女性進行HPV疫苗追加接種。結果顯示，12 ～ 13歲女性的3次疫苗接種覆蓋率超過70%，她們的HPV感染率和尖銳濕疣發(fā)病率分別減少77%和90%，同時高級別宮頸異常（CIN 2級以上及原位癌）的出現(xiàn)也減少[14]。對澳大利亞昆士蘭州數(shù)據(jù)進行的研究還表明，按推薦接種3次四價HPV疫苗可使年輕女性減少46%的組織學檢查證實的高級別宮頸異常和34%的其余宮頸異常[15]。

美國于2006年將四價HPV疫苗納入11 ～ 12歲女性常規(guī)免疫接種計劃，并推薦對13 ～ 26歲的女性進行HPV疫苗追加接種。HPV疫苗在美國目標女性人群中的覆蓋率較低（2010年13 ～ 17歲女性中僅有32%的人完成了3次疫苗接種）。與2003—2006年相比，2007—2010年間青少年女性中四價HPV疫苗所覆蓋的HPV型別的HPV感染率下降了56%[16]。

英國推行接種的是二價HPV疫苗。自2008年開始，英國對12 ～ 13歲女性免費提供該疫苗，且追加覆蓋到年齡至18歲的女性。12 ～ 13歲女性的疫苗接種覆蓋率超過80%。有研究顯示，2008—2011年間在相關診所中被診斷為尖銳濕疣的青少年患者數(shù)減少，其中在17 ～ 19歲女性中減少了13.3%，在17歲女性中減幅最大，減少了20.8%[17]。隨著2012年英國改為推行接種四價HPV疫苗，預計青少年人群的尖銳濕疣發(fā)病率將進一步下降。

南非是世界上HIV感染患者數(shù)最多的國家，而HIV陽性的女性感染高危型HPV的幾率顯著高于HIV陰性女性，導致宮頸癌成為南非女性的最常見惡性腫瘤[18]。二價和四價HPV疫苗進入南非市場后，僅有20% ～ 25%的適用女性能通過個人的醫(yī)療保險承擔相關費用，而最需要HPV疫苗的目標女性卻無法從中受益。為了解決該問題，南非政府決定從2014年始為低收入家庭的9 ～ 10歲女性提供免費的HPV疫苗[19]。

3.2 HPV疫苗的效果比較和安全性

一些HPV型別可能與現(xiàn)有HPV疫苗所針對的HPV型別有共同的抗原表位，因此可能存在交叉免疫反應。研究發(fā)現(xiàn)，抗HPV16、18型的二價HPV疫苗對HPV31、33、45和51型的感染有一定的抵抗作用，特別是對HPV31和45型[15]。二價HPV疫苗的這種交叉保護作用高于四價HPV疫苗，但差異不明顯，可能與研究設計有關[20]。

Einstein等[21]發(fā)現(xiàn)，雖然二價和四價HPV疫苗都針對HPV16、18型，但對接種HPV疫苗5年后人群的血清抗體檢查發(fā)現(xiàn)，二價HPV疫苗組人群的血清抗HPV16型抗體陽性率（100%）略高于四價HPV疫苗組（95.7% ～ 97.5%），抗HPV18型抗體陽性率（98.1% ～ 100%）則顯著高于四價HPV疫苗組（61.1% ～ 76.9%）；總體來說，二價HPV疫苗組人群的抗HPV16、18型抗體滴度都高于四價HPV疫苗組。基于尖銳濕疣是良性增生性疾病和四價HPV疫苗售價更貴，因此盡管四價HPV疫苗能預防90%的尖銳濕疣，但從宮頸癌預防角度看，應用二價還是四價HPV疫苗尚存爭議。

在加拿大安大略省開展的調(diào)查統(tǒng)計表明，2007—2010年間共對在校八年級女性接種691 994次HPV疫苗，僅出現(xiàn)133例不良事件，發(fā)生率為1.9例/1萬人，其中皮膚及黏膜過敏反應占25%，皮疹占22%，注射部位反應占20%，無特異性事件占26%，出現(xiàn)的10例嚴重不良事件中包括2例全身過敏反應、2例癲癇發(fā)作、1例血小板減少癥、1例死亡（死于原有的心臟疾?。22]。

3.3 HPV疫苗接種的建議

基因突變可導致病毒發(fā)生變化，從而影響疫苗接種的效果。然而，HPV是一類在遺傳學上穩(wěn)定的病毒，不易發(fā)生基因突變，因此大規(guī)模HPV疫苗接種的保護作用也是穩(wěn)定的[23]。HPV疫苗的有效成分為相關HPV型別的病毒樣顆粒，不含病毒DNA，其可使接種者發(fā)生很強的體液免疫反應，由此產(chǎn)生的抗相關HPV型別的抗體滴度遠高于自然感染狀態(tài)，且接種2次HPV疫苗后的抗體滴度顯著高于接種1次后，接種3次后的抗體滴度則與接種2次后差異不大。因此，最好保證接種2次HPV疫苗，但接種1次也有長期的保護作用[24]。

研究發(fā)現(xiàn)，當女性人群中接種四價HPV疫苗的比例足夠高時（至少50%），不僅女性的尖銳濕疣發(fā)病率大幅降低，且該地區(qū)未接種HPV疫苗的男性的尖銳濕疣發(fā)病率也顯著降低，但在女性接種四價HPV疫苗比例較低的地區(qū)，僅女性的尖銳濕疣發(fā)病率降低，該地區(qū)男性的尖銳濕疣發(fā)病率則沒有顯著變化[25]。然而，MSM人群無法從女性人群高HPV疫苗接種率中獲益?？紤]到MSM人群的生殖器及肛周HPV感染的部分HPV型別可被現(xiàn)有的HPV疫苗所覆蓋[26]，因此建議MSM人群接種HPV疫苗。

根據(jù)美國疾病控制與預防中心2015年發(fā)布的性傳播疾病治療指南[27]，所有HPV疫苗都應按推薦在6個月內(nèi)完成3次接種，其中第2和第3次接種應分別在首次接種后的1 ～ 2個月和第6個月完成，且3次接種應使用相同的HPV疫苗。建議女性應常規(guī)在11 ～ 12歲時接種一種HPV疫苗，也可提前至9歲接種。13 ～ 26歲的女性，如果沒有接種或按規(guī)定接種HPV疫苗，也建議接種HPV疫苗。建議男性應常規(guī)在11 ～ 12歲時接種四價或九價HPV疫苗，也可提前至9歲接種。13 ～ 21歲的男性，如果沒有接種或按規(guī)定接種HPV疫苗，也應接種HPV疫苗。對免疫功能受損和MSM人群，接種HPV疫苗的推薦年齡至26歲。對孕婦，目前不推薦接種HPV疫苗。

4 結語

HPV疫苗是已上市的第一種針對惡性腫瘤的疫苗，這在人類醫(yī)學史上有著跨時代的意義。HPV疫苗面世11年后，終于在2017年獲準進入中國大陸銷售，對我國防治HPV相關疾病、降低某些惡性腫瘤發(fā)病率將產(chǎn)生積極的影響。不過，現(xiàn)有的二價和四價HPV疫苗對我國較流行的HPV52、58型沒有覆蓋，而九價HPV疫苗覆蓋了這2種HPV型別，故九價HPV疫苗更適合于中國大陸人群，但目前中國大陸尚未批準九價HPV疫苗上市。由于可及的HPV疫苗不能覆蓋所有HPV型別，因此對接種了HPV疫苗的女性，體檢時進行宮頸細胞學檢查仍是有價值的。

參考文獻

[1] Wang CJ， Palefsky JM. Human papillomavirus （HPV） infections and the importance of HPV vaccination [J]. Curr Epidemiol Rep， 2015， 2（2）： 101-109.

[2] Grulich AE， Jin F， Conway EL， et al. Cancers attributable to human papillomavirus infection [J]. Sex Health， 2010， 7（3）： 244-252.

[3] de Sanjose S， Quint WG， Alemany L， et al. Human papillomavirus genotype attribution in invasive cervical cancer： a retrospective cross-sectional worldwide study [J].Lancet Oncol， 2010， 11（11）： 1048-1056.

[4] Guimerà N， Lloveras B， Lindeman J， et al. The occasional role of low-risk human papillomaviruses 6， 11， 42， 44， and 70 in anogenital carcinoma defined by laser capture microdissection/PCR methodology： results from a global study [J]. Am J Surg Pathol， 2013， 37（9）： 1299-1310.

[5] Forman D， de Martel C， Lacey CJ， et al. Global burden of human papillomavirus and related diseases [J]. Vaccine， 2012， 30（Suppl 5）： F12-F23.

[6] Li Y， Huang K， Ji PL， et al. Cervical infection of oncogenic human papillomavirus （HPV） types in Beijing， China [J]. Biomed Environ Sci， 2016， 29（10）： 734-741.

[7] Tang Y， Zheng L， Yang S， et al. Epidemiology and genotype distribution of human papillomavirus （HPV） in Southwest China： a cross-sectional five years study in non-vaccinated women [J/OL]. Virol J， 2017， 14（1）： 84 [2018-10-27]. doi： 10.1186/s12985-017-0751-3.

[8] Xu HH， Lin A， Chen YH， et al. Prevalence characteristics of cervical human papillomavirus （HPV） genotypes in the Taizhou area， China： a cross-sectional study of 37 967 women from the general population [J/OL]. BMJ Open， 2017， 7（6）： e014135 [2018-10-27]. doi： 10.1136/bmjopen-2016-014135.

[9] 成媛媛， 石梅， 錢伊弘， 等. 上海地區(qū)男男性行為者肛門部位尖銳濕疣HPV型別特征及口腔部位HPV感染情況研究[J]. 中國男科學雜志， 2017， 31（2）： 22-28.

[10] Saslow D， Castle PE， Cox JT， et al. American Cancer Society Guideline for human papillomavirus （HPV） vaccine use to prevent cervical cancer and its precursors [J]. CA Cancer J Clin， 2007， 57（1）： 7-28.

[11] Monie A， Hung CF， Roden R， et al. Cervarix： a vaccine for the prevention of HPV 16， 18-associated cervical cancer [J]. Biologics， 2008， 2（1）： 97-105.

[12] Forster AS， Waller J. Taking stock and looking ahead： behavioural science lessons for implementing the nonavalent human papillomavirus vaccine [J]. Eur J Cancer， 2016， 62： 96-102.

[13] Joura EA， Giuliano AR， Iversen OE， et al. A 9-valent HPV vaccine against infection and intraepithelial neoplasia in women [J]. N Engl J Med， 2015， 372（8）： 711-723.

[14] Garland SM. The Australian experience with the human papillomavirus vaccine [J]. Clin Ther， 2014， 36（1）： 17-23.

[15] Crowe E， Pandeya N， Brotherton JM， et al. Effectiveness of quadrivalent human papillomavirus vaccine for the prevention of cervical abnormalities： case-control study nested within a population based screening programme in Australia [J/OL]. BMJ， 2014， 348： g1458 [2018-10-27]. doi： 10.1136/bmj. g1458.

[16] Markowitz LE， Hariri S， Lin C， et al. Reduction in human papillomavirus （HPV） prevalence among young women following HPV vaccine introduction in the United States， National Health and Nutrition Examination Surveys， 2003-2010 [J]. J Infect Dis， 2013， 208（3）： 385-393.

[17] Howell-Jones R， Soldan K， Wetten S， et al. Declining genital warts in young women in england associated with HPV 16/18 vaccination： an ecological study [J]. J Infect Dis， 2013， 208（9）： 1397-1403.

[18] De Vuyst H， Ndirangu G， Moodley M， et al. Prevalence of human papillomavirus in women with invasive cervical carcinoma by HIV status in Kenya and South Africa [J]. Int J Cancer， 2012， 131（4）： 949-955.

[19] Katz IT， Nkala B， Dietrich J， et al. A qualitative analysis of factors influencing HPV vaccine uptake in Soweto， South Africa among adolescents and their caregivers [J/OL]. PLoS One， 2013， 8（8）： e72094 [2018-10-27]. doi： 10.1371/journal. pone.0072094.

[20] Mu？oz N， Kjaer SK， Sigurdsson K， et al. Impact of human papillomavirus （HPV）-6/11/16/18 vaccine on all HPVassociated genital diseases in young women [J]. J Natl Cancer Inst， 2010， 102（5）： 325-339.

[21] Einstein MH， Takacs P， Chatterjee A， et al. Comparison of long-term immunogenicity and safety of human papillomavirus （HPV）-16/18 AS04-adjuvanted vaccine and HPV-6/11/16/18 vaccine in healthy women aged 18-45 years： end-of-study analysis of a phase III randomized trial [J]. Hum Vaccin Immunother， 2014， 10（12）： 3435-3445.

[22] Harris T， Williams DM， Fediurek J， et al. Adverse events following immunization in Ontarios female school-based HPV program [J]. Vaccine， 2014， 32（9）： 1061-1066.

[23] Tota JE， Ramanakumar AV， Jiang M， et al. Epidemiologic approaches to evaluating the potential for human papillomavirus type replacement postvaccination [J]. Am J Epidemiol， 2013， 178（4）： 625-634.

[24] Safaeian M， Porras C， Pan Y， et al. Durable antibody responses following one dose of the bivalent human papillomavirus L1 virus-like particle vaccine in the Costa Rica Vaccine Trial [J]. Cancer Prev Res （Phila）， 2013， 6（11）： 1242-1250.

[25] Drolet M， Bénard é， Boily MC， et al. Population-level impact and herd effects following human papillomavirus vaccination programmes： a systematic review and meta-analysis [J]. Lancet Infect Dis， 2015， 15（5）： 565-580.

[26] Zou H， Tabrizi SN， Grulich AE， et al. Early acquisition of anogenital human papillomavirus among teenage men who have sex with men [J]. J Infect Dis， 2014， 209（5）： 642-651.

[27] Workowski KA， Bolan GA， Centers for Disease Control and Prevention. Sexually transmitted diseases treatment guidelines， 2015 [J]. MMWR Recomm Rep， 2015， 64（RR- 03）： 1-137.