李彪 魏梁鋒 丁陳禹 林昆哲 吳志峰 王守森

(福州總醫(yī)院神經(jīng)外科，福建 福州 350025)

垂體腺瘤術(shù)后垂體激素水平變化趨勢探討

李彪 魏梁鋒 丁陳禹 林昆哲 吳志峰 王守森*

(福州總醫(yī)院神經(jīng)外科，福建 福州 350025)

目的探討垂體腺瘤術(shù)后垂體激素水平的總體變化規(guī)律。方法回顧2011年1月至2013年12月我院經(jīng)蝶入路切除、并經(jīng)病理證實的垂體腺瘤218例，根據(jù)篩選條件選出81例，其中男43例，女38例，根據(jù)免疫組化及臨床內(nèi)分泌學特點進行分組。將術(shù)前1周內(nèi)、術(shù)后第1天、術(shù)后第7天及術(shù)后4個月的激素水平進行記錄和比較。結(jié)果“總體激素”水平在所有病例的術(shù)后第1天、術(shù)后第7天及術(shù)后4個月呈上升趨勢。在各組垂體腺瘤中，術(shù)后第1天與術(shù)后第7天的各單項激素水平均無統(tǒng)計學差異(P>0.05)。結(jié)論經(jīng)蝶入路手術(shù)切除垂體腺瘤后，術(shù)后第7天與術(shù)后第1天的單項激素值大致相仿，腺垂體的總體內(nèi)分泌能力在術(shù)后4個月內(nèi)逐步恢復。

垂體腺瘤; 經(jīng)蝶手術(shù); 腺垂體; 激素水平; 總體激素

在過去的40年中，大部分垂體腺瘤的首選治療是經(jīng)蝶手術(shù)[1-2]。手術(shù)治療的優(yōu)勢是快速緩解激素過多引起的癥狀和體征，降低對靶腺器官的永久性損害[3]。Kristof等[4]報道，功能性垂體腺瘤在手術(shù)后1 w內(nèi)的血清激素水平，雖然低于術(shù)后1個月及3～6個月時的激素水平，但并無統(tǒng)計學差異；還認為手術(shù)后1 w內(nèi)復查的血清激素水平可以反映手術(shù)的切除程度和近期療效。王磊等[5]研究發(fā)現(xiàn)，垂體腺瘤術(shù)后第1天的激素水平與術(shù)前顯著不同，術(shù)后第3天的和第7天的激素水平無明顯差別，認為術(shù)后第1天的激素水平即可反映出腫瘤切除后的激素變化程度。目前對于垂體腺瘤術(shù)前及術(shù)后近期的激素水平變化研究很少，特別是對于無功能性垂體腺瘤(non-functioning pituitary adenoma, NFPA)的激素研究更少。本文通過一組回顧性研究，試圖從腺垂體的總體內(nèi)分泌水平角度，探討術(shù)前、術(shù)后激素水平的動態(tài)變化規(guī)律。

對象與方法

一、一般資料

回顧南京軍區(qū)福州總醫(yī)院神經(jīng)外科2011年1月至2013年12月收治的218例經(jīng)蝶入路手術(shù)患者。入選標準：①具有完整的醫(yī)療記錄(包括術(shù)前、術(shù)后第1天、術(shù)后第7天、術(shù)后4個月的激素狀態(tài)，病理報告，術(shù)前、術(shù)后MRI，手術(shù)記錄及日常病程記錄)；②手術(shù)均由同一位主任醫(yī)師主刀；③年齡大于18歲；④所有資料均為我院提供；⑤免疫組化證實為垂體腺瘤。排除標準：①既往有垂體腺瘤手術(shù)、放療或化療史；②有原發(fā)性內(nèi)分泌疾病(如原發(fā)性甲狀腺功能亢進、腎上腺皮質(zhì)腫瘤導致的庫欣綜合征)；③術(shù)前影像學顯示或手術(shù)證實腫瘤卒中者；④術(shù)前及術(shù)后行激素替代治療者。共入選81例研究對象，其中男43例，女38例；年齡19～75歲，平均(44.81±12.30)歲；腫瘤直徑0.8～4.6 cm，平均(2.34±0.83) cm。

根據(jù)免疫組化分型[6]，催乳素(prolactin, PRL)型腺瘤18例，生長激素(growth hormone, GH)型腺瘤9例，多激素型腺瘤9例，促性腺細胞(gonadotropic hormone, GnH)型腺瘤18例，促甲狀腺激素(thyroid stimulating hormone, TSH)型腺瘤2例，促腎上腺皮質(zhì)激素(adrenocorticotropic hormone, ACTH)型腺瘤4例，零細胞瘤21例。根據(jù)臨床內(nèi)分泌診斷(即一級水平診斷)，其中NFPA 47例(零細胞瘤21例，促性腺細胞型腺瘤18例，靜默型細胞腺瘤8例)。

二、影像學檢查

采用德國Siemens 3.0T MAGNETOM Trio Tim磁共振掃描儀，術(shù)前對所有研究對象行T1WI的矢狀位和軸位、T2WI的冠狀位和軸位、Flair冠狀位及增強等序列掃描。

三、激素水平的檢測

分別于患者入院后第2天、術(shù)后第1天及術(shù)后第7天晨8時，在安靜狀態(tài)下采集肘正中靜脈血，統(tǒng)一由我院檢驗科進行激素全套檢測，包括：GH、ACTH、游離三碘甲狀腺原氨酸、游離甲狀腺素、睪酮、雌二醇、TSH、PRL、卵泡刺激素(follicle stimulating hormone, FSH)、黃體生成素(luteotropic hormone, LH)、皮質(zhì)醇。術(shù)后4個月的激素由門診醫(yī)生開檢驗單，第2天上午8時門診抽血。全套激素均采用化學發(fā)光法在西門子ADVIA Centaur XP 機進行檢測。

四、“總體激素”的計算

為排除基礎值和單一激素水平波動的影響，本研究提出了“總體激素”的概念，用以體現(xiàn)腺垂體的總體內(nèi)分泌水平。針對每一種垂體激素，采用術(shù)后某時間點激素值與術(shù)前激素值的比值作為術(shù)后較術(shù)前的變化率；各激素的比值相加所得總和，即為手術(shù)后某時間點的“總體激素”值。例如：術(shù)后第1天的“總體激素”值=術(shù)后第1天GH/術(shù)前GH+術(shù)后第1天ACTH/術(shù)前ACTH+術(shù)后第1天TSH/術(shù)前TSH+術(shù)后第1天PRL/術(shù)前PRL+術(shù)后第1天FSH/術(shù)前FSH+術(shù)后第1天LH/術(shù)前LH)，術(shù)前的“總體激素”值記為6。

五、手術(shù)治療

均采用經(jīng)單側(cè)鼻孔-蝶竇入路垂體腺瘤切除術(shù)?；颊呷⊙雠P位，頸部過伸15°～20°，均選擇右側(cè)鼻孔入路，以0.01%的腎上腺素鹽水棉條置入雙側(cè)鼻腔3 min，以收縮鼻黏膜血管。顯微鏡下，取鼻中隔中部切口，自右側(cè)黏骨膜與篩骨垂直板之間達到蝶竇前壁。打開蝶竇前壁，到達鞍底，鞍底作適當開窗，“ⅹ”型切開硬膜。用環(huán)形刮圈、取瘤鑷和吸引器等分塊切除腫瘤，切除順序為先后方再兩側(cè)，最后為前上方。鞍隔塌陷滿意后，瘤腔適當填充明膠海綿。術(shù)畢，雙鼻腔填塞凡士林紗條，4 d后拔除。

六、腫瘤組織的病理檢查

所有的手術(shù)標本均由我院病理科執(zhí)行病理檢查。將腫瘤組織固定于福爾馬林溶液中，石蠟包埋并切片后，行HE染色及突觸素(synaptophysin, Syn)、PRL、GH、ACTH、TSH、FSH、LH等指標的免疫組化染色，鏡下見10%以上細胞呈陽性反應者判定該免疫組化指標陽性，并按WHO 2004年提出的分類標準進行分類[7]。

七、統(tǒng)計學處理

結(jié) 果

一、“總體激素”水平的變化(表1)

所有病例的“總體激素”水平，從術(shù)后第1天至術(shù)后4個月呈逐漸上升趨勢，且NFPA患者“總體激素”水平在術(shù)前、術(shù)后第1天、術(shù)后第7天及術(shù)后4個月四個時間點存在顯著差別(F=3.989，P=0.013)；多重比較提示術(shù)后4個月水平明顯高于術(shù)前(P=0.023)、術(shù)后第1天(P=0.011)及術(shù)后第7天(P=0.019)。GH型(F=2.370,P=0.170)，PRL型(F=3.170,P=0.055)，GnH型(F=0.765,P=0.531)，零細胞型(F=2.579,P=0.086)及多激素型(F=1.267,P=0.367)的“總體激素”水平在以上四個時間點無顯著差別。

AdenomatypePre-operativePost-operative1d7d4m Immunohistochemicaltype GH6.00±0.005.19±1.906.70±6.318.36±7.69 PRL6.00±0.007.25±4.2910.29±7.4511.29±8.07 GnH6.00±0.006.55±3.327.12±3.957.66±5.03 Nullcell6.00±0.005.46±1.995.94±4.128.50±6.17 Multi-hormone6.00±0.005.34±2.105.78±2.769.49±8.13 Clinicalendocrinologytype NFPA6.00±0.005.96±2.587.24±5.489.05±6.87abc

aP<0.05,vspre-operative;bP<0.05,vspost-operative 1 d;cP<0.05,vspost-operative 7 d.

二、NFPA患者術(shù)前、術(shù)后激素水平的變化(表2)

GH水平在術(shù)前、術(shù)后第1天、術(shù)后第7天及術(shù)后4個月四個時間點無顯著差別(F=1.676,P=0.186)。ACTH水平在四個時間點存在顯著差別(F=4.478,P=0.008)；多重比較提示術(shù)后第1天明顯低于術(shù)前(P=0.026)及術(shù)后4個月(P=0.011)。TSH水平在四個時間點存在顯著差別(F=10.969,P<0.001)；多重比較提示術(shù)后第1天(P<0.001)及術(shù)后第7天(P=0.004)明顯低于術(shù)前，術(shù)后4個月明顯高于術(shù)后第1天(P<0.001)及術(shù)后第7天(P=0.001)。PRL水平在四個時間點存在顯著差別(F=22.170,P<0.001)；多重比較提示術(shù)后第1天(P<0.001)、術(shù)后第7天(P<0.001)及術(shù)后4個月(P<0.001)明顯低于術(shù)前。FSH水平在四個時間點存在顯著差別(F=7.134，P=0.001)；多重比較提示術(shù)后第1天(P=0.006)及術(shù)后第7天(P=0.001)明顯低于術(shù)前。LH水平在四個時間點存在顯著差別(F=13.470，P<0.001)；多重比較提示術(shù)后第1天明顯低于術(shù)前(P=0.001)，術(shù)后4個月明顯高于術(shù)后第1天(P=0.001)及術(shù)后第7天(P<0.001)。以上所有各單項激素水平在術(shù)后第1天與術(shù)后第7天均無明顯差異(P>0.05)。

HormonePre-operativePost-operative1d7d4m GH(μg/L)0.21±0.280.18±0.180.16±0.190.17±0.22 ACTH(ng/L)1.21±0.351.00±0.41a1.10±0.391.23±0.40b TSH(mU/L)0.43±0.200.25±0.22a0.30±0.19a0.45±0.20bc PRL(nmol/L)1.21±0.390.83±0.35a0.87±0.29a0.94±0.27a FSH(U/L)1.03±0.450.89±0.40a0.88±0.41a0.96±0.44 LH(U/L)0.63±0.400.52±0.40a0.54±0.380.69±0.41bc

aP<0.05,vspre-operative;bP<0.05,vspost-operative 1 d;cP<0.05,vspost-operative 7 d.

三、零細胞瘤患者術(shù)前、術(shù)后激素水平的變化(表3)

GH水平(F=2.425，P=0.099)與ACTH水平(F=2.756,P=0.072)在術(shù)前、術(shù)后第1天、術(shù)后第7天及術(shù)后4個月四個時間點無顯著差別。TSH水平在四個時間點存在顯著差別(F=8.135,P=0.001)；多重比較提示術(shù)后第7天明顯低于術(shù)前(P=0.035)及術(shù)后4個月(P=0.003)。PRL水平在四個時間點存在顯著差別(F=8.785,P=0.001)；多重比較提示術(shù)后第1天(P<0.001)、術(shù)后第7天(P=0.001)及術(shù)后4個月(P=0.004)明顯低于術(shù)前。FSH水平在四個時間點存在顯著差別(F=4.003,P=0.024)；多重比較提示術(shù)后第7天明顯低于術(shù)前(P=0.038)。LH水平在四個時間點存在顯著差別(F=5.444,P=0.008)；多重比較提示術(shù)后第1天明顯低于術(shù)前(P=0.044)，術(shù)后4個月明顯高于術(shù)后第7天(P=0.045)。以上所有各單項激素水平在術(shù)后第1天與術(shù)后第7天均無明顯差異(P>0.05)。

HormonePre-operativePost-operative1d7d4m GH(μg/L)0.28±0.310.21±0.200.19±0.250.26±0.26 ACTH(ng/L)1.12±0.430.93±0.450.99±0.321.17±0.40 TSH(mU/L)0.43±0.210.31±0.280.28±0.20a0.46±0.21c PRL(nmol/L)1.26±0.430.91±0.34a0.94±0.31a0.93±0.31a FSH(U/L)1.00±0.420.94±0.380.89±0.41a0.99±0.46 LH(U/L)0.66±0.470.56±0.45a0.55±0.460.71±0.52c

aP< 0.05,vspre-operative；bP< 0.05,vspost-operative 1 d；cP<0.05,vspost-operative 7 d.

四、PRL型垂體腺瘤患者術(shù)前、術(shù)后激素水平的變化(表4)

GH水平(F=1.892,P=0.174)、FSH水平(F=2.685,P=0.084)與LH水平(F=1.386,P=0.285)在術(shù)前、術(shù)后第1天、術(shù)后第7天及術(shù)后4個月四個時間點無顯著差別。ACTH水平在四個時間點存在顯著差別(F=4.156,P=0.025)；多重比較提示術(shù)后4個月明顯高于術(shù)前(P=0.024)。TSH水平在四個時間點存在顯著差別(F=19.310，P<0.001)；多重比較提示術(shù)后第1天明顯低于術(shù)前(P=0.012)及術(shù)后4個月(P<0.001)。PRL水平在四個時間點存在顯著差別(F=3.566,P=0.040)；多重比較提示術(shù)后第1天(P=0.024)及術(shù)后第7天(P=0.044)明顯低于術(shù)前。以上所有各單項激素水平在術(shù)后第1天與術(shù)后第7天均無明顯差異(P>0.05)。

HormonePre-operativePost-operative1d7d4m GH(μg/L)0.14±0.120.17±0.100.18±0.200.08±0.11 ACTH(ng/L)1.19±0.321.21±0.421.33±0.241.46±0.18a TSH(mU/L)0.34±0.220.21±0.15a0.36±0.240.45±0.11b PRL(nmol/L)2.17±1.131.72±1.03a1.76±0.98a1.73±1.00 FSH(U/L)0.67±0.240.63±0.270.66±0.190.70±0.16 LH(U/L)0.51±0.330.48±0.340.54±0.300.62±0.34

aP<0.05,vspre-operative；bP<0.05,vspost-operative 1 d；cP<0.05,vspost-operative 7 d.

討 論

本研究首次提出了“總體激素”的概念，目的是將六種垂體激素看作一個整體，用以反映垂體的總體內(nèi)分泌水平。本文發(fā)現(xiàn)，垂體腺瘤術(shù)后“總體激素”水平隨著時間呈上升趨勢?！翱傮w激素”是六種激素(PRL、TSH、FSH、LH、ACTH、GH)術(shù)后與術(shù)前比值的總和，說明垂體腺瘤手術(shù)后總的腺垂體功能是在恢復過程中，這還未見報道。同時本研究對NFPA的術(shù)前、術(shù)后第1天、術(shù)后第7天、術(shù)后4個月的激素變化進行了分析，顯示術(shù)后4個月激素水平與術(shù)前、術(shù)后第1天及術(shù)后第7天有顯著差異，且術(shù)后4個月激素水平明顯高于其他時間點。分析各組單項激素術(shù)前、術(shù)后變化，見術(shù)后第1天的激素水平與術(shù)后第7天的激素水平無統(tǒng)計學差異，即術(shù)后第1天激素水平就可反映出術(shù)后第7天的激素水平。這樣可以只用術(shù)后第1天這個時間點監(jiān)測術(shù)后1 w內(nèi)的激素水平，了解手術(shù)效果，減輕患者痛苦，減少其經(jīng)濟負擔。

一、“總體激素”的變化

本研究發(fā)現(xiàn)所有病例的垂體“總體激素”水平在術(shù)后第1天、術(shù)后第7天及術(shù)后4個月，隨時間呈上升趨勢。特別是對于NFPA，由于其無激素過度分泌的表現(xiàn)，這對于預測其術(shù)后的變化具有一定的指導價值。在NFPA中，手術(shù)解除了腫瘤對腺體的壓迫，使各項單一激素得到恢復，從術(shù)后第1天至術(shù)后4個月，“總體激素”水平逐漸上升，說明腺垂體的分泌功能逐漸恢復。對于功能型腺瘤來講，雖然緩解了激素過高的癥狀，其他內(nèi)分泌細胞合成的激素釋放入血，使血液中其他單項激素的濃度增大。同時由于應激反應的存在，機體受到下丘腦-垂體-腎上腺(hypothalamic-pituitary-adrenal, HPA)軸的刺激增多，而表現(xiàn)為垂體激素釋放入循環(huán)的濃度越大?！翱傮w激素”排除了單個激素的波動，在反映腺垂體內(nèi)分泌能力方面準確性更好。

二、PRL型垂體腺瘤手術(shù)前后血清PRL水平的變化

在功能性腺瘤，特別是PRL型垂體腺瘤，PRL在術(shù)后1 d及術(shù)后7 d顯著下降，手術(shù)前后垂體激素的變化主要是具有高分泌活性的腺瘤被切除而使其分泌的激素下降[8-9]。趙興利等[10]對PRL型垂體腺瘤手術(shù)前后血清PRL進行了動態(tài)檢測，發(fā)現(xiàn)術(shù)后各個階段血清PRL水平與術(shù)前相比均有明顯下降，具有顯著性差異。Ramot等[11]也得出相同的結(jié)論。Molitch等[12]通過對1224例垂體微腺瘤研究發(fā)現(xiàn)，術(shù)后早期有872例血清PRL水平降至正常，但術(shù)后1年內(nèi)有21%的患者PRL水平再次升高。

三、手術(shù)對TSH水平的影響

本研究顯示，垂體腺瘤患者在術(shù)后第1天 TSH濃度較前明顯降低，說明術(shù)后的確有甲狀腺軸的功能改變。原因可能為：①手術(shù)應激抑制垂體TSH細胞的反饋對促甲狀腺激素釋放激素的反應；②手術(shù)對垂體TSH細胞的損傷。之后緩慢回升，到術(shù)后4個月時，TSH基本達到術(shù)前水平。李昊昱等[13]通過對51例經(jīng)蝶入路手術(shù)的垂體腺瘤研究發(fā)現(xiàn)，TSH水平在術(shù)前與術(shù)后第3天、術(shù)前與術(shù)后3～6月，均有統(tǒng)計學差異，而且術(shù)后第3天和術(shù)后3～6個月的激素水平正常率均高于術(shù)前。本研究發(fā)現(xiàn)，TSH水平在各組中變化不一，但TSH在術(shù)前與術(shù)后第1天、術(shù)前與術(shù)后第7天、術(shù)后第1天與術(shù)后4個月、術(shù)后第7天與術(shù)后4個月，均有統(tǒng)計學差異。

四、手術(shù)對ACTH水平的影響

經(jīng)蝶入路切除垂體腺瘤后，術(shù)前皮質(zhì)醇水平正常而術(shù)后出現(xiàn)新發(fā)下丘腦-垂體-腎上腺(HPA)軸減退不足10%[14]。傳統(tǒng)上，為了避免經(jīng)蝶術(shù)后出現(xiàn)促腎上腺皮質(zhì)功能減退，所有患者術(shù)后均行糖皮質(zhì)激素替代治療。有研究證實[14]，對于垂體腺瘤術(shù)后所有的患者行糖皮質(zhì)激素治療是不必要的，因為在選擇性腫瘤切除術(shù)后可維持正常的腺垂體功能。從理論上講，在選擇性腺瘤切除術(shù)中有足夠的有功能的腺垂體組織被保留，并不需要每天給予糖皮質(zhì)激素治療。術(shù)前有正常的垂體功能和功能性HPA軸者，被證實在手術(shù)后24～36 h有ACTH和皮質(zhì)醇的應激反應。這也與樊成等[15]研究的結(jié)果一致。李昊昱等[13]通過對51例垂體腺瘤研究發(fā)現(xiàn)，ACTH水平在術(shù)前、術(shù)后都沒有統(tǒng)計學差異，也印證了這一點。本研究中，ACTH水平在NFPA、PRL型垂體腺瘤中有統(tǒng)計學差異，但是術(shù)后4個月可達到術(shù)前水平；究其原因，可能是腫瘤體積均較大，手術(shù)中對垂體組織的騷擾性操作較多，導致手術(shù)后早期血清ACTH水平短暫性降低，但后來又逐步恢復了。

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Post-operativechangesofthepituitaryhormonelevelforpituitaryadenomapatients

LIBiao,WEILiangfeng,DINGChenyu,LINKunzhe,WUZhifeng,WANGShousen

DepartmentofNeurosurgery,FuzhouGeneralHospitalofPLA,Fuzhou350025, China

ObjectiveThe study aims to probe into the total changes of post-operative hormone levels in pituitary adenoma patients.MethodsA total of 218 cases of pituitary adenoma patients (later histologically verified) who undergone microscopic endonasal transsphenoidal surgery between January 2011 and December 2013 were analyzed retrospectively. And then 81 cases were selected for this study (43 males and 38 females) and were classified into different groups according to immunohistochemical and clinical endocrinology. The hormone levels at pre-operative 1 w, post-operative 1 d, 7 d, and 4 months were recorded individually and compared among different groups.ResultsAll the indices including prolactin (PRL), growth hormone (GH), follicle stimulating hormone (FSH), luteotropic hormone (LH), thyroid stimulating hormone (TSH) and adrenocorticotropic hormone (ACTH) had a rise trend at 1 d, 7 d and 4 months after surgery gradually. There was no significant difference in hormone value (including PRL, GH, FSH, LH, TSH and ACTH) in each group between 1 d and 7 d post-operatively (P>0.05).ConclusionThe hormone levels are substantially similar at 1 d and 7 d after transsphenoidal resection of pituitary adenomas, but the total endocrine ability of the adenohypophysis gets recovery gradually within 4 months after surgery.

Pituitary adenoma; Transsphenoidal surgery; Adenohypophysis; Hormone level; Total pituitary hormone index

1671-2897(2017)16-239-05

南京軍區(qū)醫(yī)藥衛(wèi)生科技創(chuàng)新基金重點資助項目(11Z034)

李彪，醫(yī)師， E-mail: 451515269@qq.com

*通訊作者： 王守森，教授、主任醫(yī)師， E-mail:wshsen@126.com

R 739

A

2016-08-23；

2016-11-03)