房德芳，石微，房新建，蘇瓊

(1連云港中醫(yī)藥高等職業(yè)技術(shù)學(xué)校，江蘇連云港222006；2連云港市第二人民醫(yī)院)

肌少癥對(duì)早期非小細(xì)胞肺癌術(shù)后患者遠(yuǎn)期預(yù)后的影響

房德芳1，石微1，房新建2，蘇瓊1

(1連云港中醫(yī)藥高等職業(yè)技術(shù)學(xué)校，江蘇連云港222006；2連云港市第二人民醫(yī)院)

目的探討肌少癥(SAR)對(duì)早期非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)患者術(shù)后遠(yuǎn)期預(yù)后的影響。方法選擇2011年1月～2014年12月行手術(shù)治療的早期NSCLC患者212例，根據(jù)SAR診斷標(biāo)準(zhǔn)診斷是否存在SAR。記錄并比較有、無(wú)SAR患者的臨床病理資料，包括性別、年齡、BMI、合并癥、吸煙史，術(shù)前血清癌胚抗原(CEA)、C反應(yīng)蛋白(CRP)、白蛋白水平、手術(shù)相關(guān)情況、病理情況、術(shù)后放化療情況。對(duì)所有患者進(jìn)行長(zhǎng)期隨訪，時(shí)間截止2016年12月31日，起點(diǎn)事件為手術(shù)，終點(diǎn)事件為死亡(全死因)，記錄患者隨訪期間的死亡、復(fù)發(fā)情況。采用Kaplan-Meier法估算生存率，采用log-rank檢驗(yàn)比較生存率曲線差異，采用多變量Cox比例風(fēng)險(xiǎn)回歸分析死亡和復(fù)發(fā)的影響因素。結(jié)果共診斷SAR 92例，占全部患者的43.4%(92/212)。與無(wú)SAR患者相比，SAR患者中女性比例較高、年齡較大、BMI和術(shù)前血清白蛋白水平較低、術(shù)前血清CRP水平較高(P<0.05或0.01)。隨訪時(shí)間42(6～69)個(gè)月，無(wú)SAR患者的生存時(shí)間長(zhǎng)于SAR患者(χ2=4.040，P=0.044)。多因素分析顯示，年齡>68歲、合并心血管疾病、病理分期Ⅱ期、高中分化程度和SAR均為死亡的危險(xiǎn)因素(P均<0.05)。無(wú)SAR患者的無(wú)復(fù)發(fā)生存時(shí)間長(zhǎng)于SAR患者(χ2=4.703，P=0.030)。多因素分析顯示，血管浸潤(rùn)、病理分期Ⅱ期、高中分化程度、放化療和SAR均為復(fù)發(fā)的危險(xiǎn)因素(P均<0.05)。結(jié)論存在SAR時(shí)可明顯縮短N(yùn)SCLC患者術(shù)后的生存時(shí)間及無(wú)復(fù)發(fā)時(shí)間，是導(dǎo)致NSCLC患者術(shù)后死亡及復(fù)發(fā)的危險(xiǎn)因素。

肌少癥；非小細(xì)胞肺癌；營(yíng)養(yǎng)；預(yù)后；腫瘤復(fù)發(fā)

非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)是最常見(jiàn)的肺癌類型，手術(shù)是治療早期NSCLC、改善患者預(yù)后的最佳方法。但NSCLC術(shù)后復(fù)發(fā)率仍較高，因此探討影響早期NSCLC患者術(shù)后預(yù)后的因素具有重要意義。近年研究表明，NSCLC患者中肥胖者的預(yù)后反而較體質(zhì)量較輕者更好，表現(xiàn)為高BMI的NSCLC患者術(shù)后總生存率較高，而低BMI是NSCLC患者預(yù)后不良的危險(xiǎn)因素。因此，營(yíng)養(yǎng)狀況可能與NSCLC患者術(shù)后預(yù)后有關(guān)。肌少癥(SAR)是一種與增齡相關(guān)的進(jìn)行性、全身肌量減少和(或)肌強(qiáng)度下降、肌肉生理功能減退的綜合征，反映了營(yíng)養(yǎng)成分的變化。近期研究表明，SAR對(duì)于發(fā)生轉(zhuǎn)移的晚期結(jié)直腸癌、肝癌患者的預(yù)后均有不良影響[1]。但目前，有關(guān)SAR與肺癌的關(guān)系尚不明確。我們選擇2011年1月～2014年12月診斷及手術(shù)治療的早期NSCLC患者212例，分析SAR對(duì)早期NSCLC患者術(shù)后遠(yuǎn)期預(yù)后的影響，為早期NSCLC患者的預(yù)后判斷及治療提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選擇2011年1月～2014年12月在連云港市第二人民醫(yī)院診斷及手術(shù)治療的早期NSCLC患者212例，男135例、女77例，年齡45～82(66.5±11.7)歲。均行完全性肺段或楔形切除、肺葉或全肺切除術(shù)[2]。納入標(biāo)準(zhǔn)：NSCLC患者；術(shù)后病理分期為Ⅰ期或Ⅱ期；顯微鏡下切緣癌細(xì)胞陰性；行系統(tǒng)的淋巴結(jié)清除或相應(yīng)葉淋巴結(jié)系統(tǒng)清除；無(wú)淋巴結(jié)包膜外浸潤(rùn)，縱隔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移時(shí)所清除的最遠(yuǎn)縱隔淋巴結(jié)為陰性。排除標(biāo)準(zhǔn)：合并其他惡性腫瘤者；術(shù)前行新輔助化療者；患者和(或)家屬不同意參加研究者。本研究經(jīng)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，患者或其家屬均知情同意。

1.2 SAR診斷方法 術(shù)前應(yīng)用美國(guó)GE公司生產(chǎn)的雙能X線骨密度儀測(cè)定所有患者的全身體成分，計(jì)算相對(duì)骨骼肌質(zhì)量指數(shù)(RSMI)，即四肢骨骼肌量與身高平方的比值。以男性RSMI<7.0 kg/m2、女性RSMI<5.4 kg/m2診斷為SAR[3]。

1.3 臨床病理資料收集 記錄患者的臨床病理資料，包括一般資料如性別、年齡、BMI，合并癥如心血管疾病、糖尿病，吸煙(一生中連續(xù)或累積吸煙6個(gè)月或以上者)，術(shù)前血清癌胚抗原(CEA)、C反應(yīng)蛋白(CRP)、白蛋白水平，手術(shù)相關(guān)情況如手術(shù)方式、切除標(biāo)本大小，病理情況如病理學(xué)分期、分化程度、組織學(xué)類型、瘤內(nèi)淋巴管浸潤(rùn)情況、瘤內(nèi)血管浸潤(rùn)情況、胸膜受累情況，術(shù)后放化療情況。

1.4 隨訪方法 本研究進(jìn)行前瞻性隨訪，以門診隨訪、電話隨訪為主，輔以住院隨訪、短信隨訪、微信隨訪。隨訪間歇為3個(gè)月，起點(diǎn)事件為NSCLC手術(shù)，終點(diǎn)事件為患者死亡(全死因)，隨訪截止日期為2016年12月31日。記錄患者隨訪期間的死亡、復(fù)發(fā)情況?？傮w生存率分析時(shí)失訪的數(shù)據(jù)為刪失數(shù)據(jù)，無(wú)復(fù)發(fā)生存率分析時(shí)非腫瘤復(fù)發(fā)死亡、失訪的數(shù)據(jù)為刪失數(shù)據(jù)。復(fù)發(fā)診斷標(biāo)準(zhǔn)：臨床出現(xiàn)腔靜脈壓迫癥狀、頭痛等；影像學(xué)檢查發(fā)現(xiàn)局部軟組織腫塊、肺不張、縱隔腫大淋巴結(jié)等；血清腫瘤標(biāo)志物升高；病理學(xué)檢查包括痰細(xì)胞學(xué)檢查、經(jīng)皮肺穿刺活檢、電視縱隔鏡檢查以及轉(zhuǎn)移病灶活檢等發(fā)現(xiàn)復(fù)發(fā)灶。

2 結(jié)果

2.1 SAR診斷結(jié)果 212例患者中，共診斷SAR患者92例，占全部患者的43.4%。

2.2 有無(wú)SAR患者的臨床病理特征比較 有、無(wú)SAR患者的術(shù)前血清CEA水平分別為28.9(1.0～1 213.6)、32.3(1.3～1 221.4)ng/mL，術(shù)前血清CRP水平分別為16.9(7.8～36.6)、12.5(6.6～42.1)mg/L。與無(wú)SAR患者相比，SAR患者中女性比例較高、年齡較大、BMI和術(shù)前血清白蛋白水平較低、術(shù)前血清CRP水平較高(P<0.05或0.01)，而其他臨床病理特征差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。見(jiàn)表1、2。

表1 有無(wú)SAR患者的年齡、BMI、白蛋白水平比較

注：與有SAR者比較，*P<0.05，#P<0.01。

表2 有無(wú)SAR患者的臨床病理特征比較[例(%)]

2.3 隨訪及總體生存情況 隨訪時(shí)間中位數(shù)為42(6～69)個(gè)月，失訪7例。SAR患者死亡25例，生存時(shí)間中位數(shù)為27(6～60)個(gè)月；無(wú)SAR患者死亡20例，生存時(shí)間中位數(shù)為34.5(9～69)個(gè)月。Kaplan-Meier曲線表明，SAR患者、無(wú)SAR患者的總體生存曲線差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，無(wú)SAR患者生存時(shí)間長(zhǎng)于SAR患者(χ2=4.040，P=0.044)。

2.4 NSCLC患者術(shù)后死亡的影響因素分析 單因素分析顯示，性別、年齡、合并心血管病、BMI、病理分期、分化程度和SAR為NSCLC患者術(shù)后死亡的影響因素，見(jiàn)表3。將這7個(gè)變量納入多因素分析顯示，年齡>68歲(HR=1.205，95%CI為1.094～6.987，P=0.034)、合并心血管疾病(HR=1.303，95%CI為1.105～7.487，P=0.025)、病理分期Ⅱ期(HR=1.438，95%CI為1.112～6.916，P=0.012)、高中分化程度(HR=1.082，95%CI為1.035～7.912，P=0.046)和SAR(HR=1.412，95%CI為1.124～6.448，P=0.019)均為死亡的危險(xiǎn)因素。

表3 影響NSCLC患者術(shù)后死亡的單因素Cox回歸分析

2.5 NSCLC術(shù)后復(fù)發(fā)情況 SAR患者復(fù)發(fā)27例，無(wú)復(fù)發(fā)生存時(shí)間中位數(shù)為15(3～36)個(gè)月；無(wú)SAR患者復(fù)發(fā)22例，無(wú)復(fù)發(fā)生存時(shí)間中位數(shù)為28.5(9～57)個(gè)月。Kaplan-Meier曲線表明，SAR患者、無(wú)SAR患者的無(wú)復(fù)發(fā)生存曲線差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，無(wú)SAR患者的無(wú)復(fù)發(fā)生存時(shí)間長(zhǎng)于SAR患者(χ2=4.703，P=0.030)。

2.6 導(dǎo)致NSCLC術(shù)后復(fù)發(fā)的影響因素分析 單因素分析顯示，BMI、腫瘤直徑、病理分期、分化程度、淋巴管浸潤(rùn)、血管浸潤(rùn)、放化療和SAR為導(dǎo)致復(fù)發(fā)的影響因素，見(jiàn)表4。將這8個(gè)變量納入多因素分析顯示，血管浸潤(rùn)(HR=1.524，95%CI為1.463～6.119，P=0.004)、病理分期Ⅱ期(HR=3.123，95%CI為1.776～4.842，P=0.000)、高中分化程度(HR=1.126，95%CI為1.088～6.913，P=0.041)、放化療(HR=0.892，95%CI為0.477～0.963，P=0.010)和SAR(HR=1.518，95%CI為1.156～6.338，P=0.016)為復(fù)發(fā)的危險(xiǎn)因素。

3 討論

肺癌是導(dǎo)致死亡最常見(jiàn)的惡性腫瘤，病死率較高，即使是ⅠA和ⅠB期NSCLC，術(shù)后5年生存率也僅為73%和58%，20%～30%的ⅠA期患者會(huì)術(shù)后復(fù)發(fā)[4]。因此，探討早期NSCLC患者的術(shù)后預(yù)后影響因素，對(duì)于提高患者預(yù)后生存質(zhì)量具有重要意義。近年研究發(fā)現(xiàn)，營(yíng)養(yǎng)狀況能夠?qū)膊☆A(yù)后進(jìn)行有效評(píng)估，營(yíng)養(yǎng)不良本身及其所導(dǎo)致的免疫功能下降均會(huì)影響腫瘤患者的預(yù)后。

表4 導(dǎo)致NSCLC患者術(shù)后復(fù)發(fā)的單因素Cox回歸分析

SAR是因持續(xù)骨骼肌量流失、強(qiáng)度和功能下降而引起的綜合征。肌肉的衰老和萎縮是人體衰老的重要標(biāo)志，非常容易引起骨折以及關(guān)節(jié)損傷等問(wèn)題。患有SAR的人站立困難、步履緩慢、容易跌倒骨折。SAR還會(huì)影響器官功能，可能會(huì)引發(fā)心臟和肺部衰竭，甚至死亡。研究發(fā)現(xiàn)，SAR作為反映營(yíng)養(yǎng)不良的重要指標(biāo)，可能與腫瘤患者的預(yù)后明顯相關(guān)[5]。腫瘤相關(guān)性SAR的發(fā)病主要與蛋白質(zhì)分解加速和蛋白質(zhì)合成不足有關(guān)。早期肺癌患者沒(méi)有明顯的食欲下降和攝入不足，因而，蛋白質(zhì)分解加速造成肌肉組織損傷和運(yùn)動(dòng)性疲勞，可能是發(fā)生SAR的主要原因。研究表明，腫瘤患者的肌肉減少會(huì)影響化療藥物的應(yīng)用劑量，影響化療效果[6]，同時(shí)會(huì)增加患者對(duì)化療的不耐受，增加嚴(yán)重不良事件如發(fā)熱性中性粒細(xì)胞減少癥等的發(fā)生[7]。此外，肌肉對(duì)腫瘤細(xì)胞可能還有特異性的抑制作用，骨骼肌細(xì)胞可產(chǎn)生選擇性抑制惡性腫瘤細(xì)胞增殖的抑瘤物質(zhì)[8]，且人骨骼肌本身中的肌鈣蛋白C可抑制血管內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)，并具有抗腫瘤作用[9]。吳焱等[10]研究發(fā)現(xiàn)，腫瘤患者SAR患病率為58.0%。本研究發(fā)現(xiàn)，SAR患者占NSCLC患者的43.4%，低于吳焱等[10]調(diào)查結(jié)果，考慮與研究人群不同有關(guān)，本研究的主要人群是早期NSCLC患者，而吳焱等的研究對(duì)象主要來(lái)自于營(yíng)養(yǎng)科，包括不同種類、不同分期的腫瘤人群，其中晚期腫瘤患者較多，因此SAR的患病率更高。本研究發(fā)現(xiàn)，SAR患者BMI和血清白蛋白水平較無(wú)SAR患者降低，提示SAR患者的營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)較差。本研究結(jié)果證實(shí)，在校正了影響肺癌預(yù)后的傳統(tǒng)危險(xiǎn)因素如病理分期、分化程度等后，無(wú)論是對(duì)于總體生存率還是無(wú)復(fù)發(fā)生存率，SAR均是影響預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。

炎癥因子是腫瘤患者蛋白質(zhì)分解加速、形成SAR的主要機(jī)制之一[11]。本研究發(fā)現(xiàn)，SAR組的CRP水平高于無(wú)SAR組，提示SAR患者存在大量炎癥因子，從而激活CRP合成，使其血濃度急劇升高。研究表明，低雄激素濃度能顯著降低患者的體質(zhì)量，在SAR的發(fā)病中發(fā)揮重要作用[12]。在本研究中，SAR組的女性患者比例顯著升高，也間接證實(shí)了這一點(diǎn)。年齡增長(zhǎng)是SAR的主要危險(xiǎn)因素。本研究發(fā)現(xiàn)，SAR患者的年齡顯著高于無(wú)SAR患者，提示SAR在高齡人群中發(fā)病率更高。

BMI作為一個(gè)簡(jiǎn)易的人體測(cè)量學(xué)指標(biāo)，曾被常用于人體代謝水平的評(píng)估。Attaran等[13]回顧分析了1 887例NSCLC術(shù)后的患者，發(fā)現(xiàn)肥胖(BMI≥28 kg/m2)患者的預(yù)后明顯優(yōu)于非肥胖患者，而營(yíng)養(yǎng)不良(BMI<18.5 kg/m2)的患者術(shù)后生存率顯著低于其他患者。國(guó)內(nèi)有學(xué)者以晚期肺癌為研究對(duì)象，發(fā)現(xiàn)化療前后BMI的下降程度與預(yù)后顯著相關(guān)[14]。但BMI并無(wú)法體現(xiàn)實(shí)際的脂肪量及分布，無(wú)法區(qū)別脂肪組織和肌肉組織變化，難以明確BMI對(duì)患者預(yù)后的影響是由于非脂肪組織還是脂肪組織的改變。而SAR在反映營(yíng)養(yǎng)狀況方面與BMI的不同在于，SAR可以更合理地反映肌肉力量、肌肉功能和骨骼肌含量，能夠有效評(píng)估衰弱、營(yíng)養(yǎng)狀況及機(jī)體代謝功能。研究發(fā)現(xiàn)，雖然BMI是評(píng)價(jià)營(yíng)養(yǎng)狀況的良好指標(biāo)，但并不總能反映機(jī)體的功能狀態(tài)、日常生活活動(dòng)能力，而SAR與這些指標(biāo)的關(guān)系更為密切[15]。本研究通過(guò)單因素分析發(fā)現(xiàn)，無(wú)論是對(duì)總體生存率還是無(wú)復(fù)發(fā)生存率，BMI下降均是預(yù)后不良的危險(xiǎn)因素；但在納入SAR進(jìn)行多因素分析后發(fā)現(xiàn)，影響預(yù)后的獨(dú)立因素是SAR而非BMI，提示影響早期肺癌預(yù)后的體質(zhì)量因素是瘦體量的減少。因此，SAR是更能反映預(yù)后的指標(biāo)。對(duì)于早期肺癌術(shù)后患者，篩查是否存在SAR，有助于更準(zhǔn)確地進(jìn)行預(yù)后判斷和指導(dǎo)治療。

總之，存在SAR時(shí)可明顯縮短N(yùn)SCLC患者術(shù)后的生存時(shí)間及無(wú)復(fù)發(fā)時(shí)間，是導(dǎo)致NSCLC患者術(shù)后死亡及復(fù)發(fā)的危險(xiǎn)因素，對(duì)NSCLC患者術(shù)后的遠(yuǎn)期預(yù)后存在顯著影響，篩查SAR有利于對(duì)NSCLC術(shù)后患者的進(jìn)一步危險(xiǎn)分層和指導(dǎo)治療。

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