許香梅，王曉燕 ，劉曙光， 陳浩，魏小剛

(1石家莊市第一醫(yī)院，石家莊050011；2石家莊供水醫(yī)院)

厄貝沙坦聯(lián)合阿托伐他汀治療早期糖尿病腎病合并心血管疾病效果觀察

許香梅1，王曉燕1，劉曙光2， 陳浩1，魏小剛1

(1石家莊市第一醫(yī)院，石家莊050011；2石家莊供水醫(yī)院)

目的探討厄貝沙坦聯(lián)合阿托伐他汀治療早期糖尿病腎病(DN)合并心血管疾病患者的療效。方法選取早期DN合并心血管疾病患者90例，分為觀察組、對照1組、對照2組各30例。每組均予控制血壓、控制血糖、預(yù)防感染及限制蛋白質(zhì)攝入等常規(guī)治療，對照1組予厄貝沙坦150 mg，1次/d口服；對照2組予阿托伐他汀40 mg，1次/d口服；觀察組將阿托伐他汀與厄貝沙坦聯(lián)用。各組均連用6個月。治療后評價臨床療效，計算總有效率。治療前后檢測血壓(SBP、DBP)。治療前后抽空腹靜脈血，檢測血脂指標(biāo)(包括TG、TC、LDL-C、HDL-C)及血清B型腦鈉肽(BNP)、同型半胱氨酸(Hcy)、肌鈣蛋白I(cTnI)、超敏C反應(yīng)蛋白(hs-CRP)水平。結(jié)果觀察組總有效率高于對照1、2組(P均<0.05)。治療后，觀察組SBP、DBP均低于對照1、2組(P均<0.05)；觀察組TC、TG、LDL-C水平均低于對照1、2組，HDL-C均高于對照1、2組(P均<0.05)；觀察組血清BNP、HCY、cTnI、hs-CRP水平均低于對照1、2組(P<0.05或0.01)。結(jié)論厄貝沙坦聯(lián)合阿托伐他汀治療合并心血管疾病的早期DN患者可以提高臨床療效，降低血壓以及改善血脂水平，且可降低血清BNP、HCY、cTnI、hs-CRP水平。

糖尿病腎病；心血管疾病；阿托伐他?。欢蜇惿程?；B型腦鈉肽；同型半胱氨酸；肌鈣蛋白I；超敏C反應(yīng)蛋白

糖尿病腎病(DN)是糖尿病的微血管并發(fā)癥之一，也是終末期腎病最常見的病因。研究發(fā)現(xiàn)，DN患者普遍存在血脂異常，而血脂異常易導(dǎo)致DN患者并發(fā)心血管疾病[1]。因此，選擇恰當(dāng)?shù)乃幬?，對于DN的治療及預(yù)防心血管并發(fā)癥發(fā)生具有重要臨床意義。他汀類藥物是臨床上應(yīng)用較普遍的降脂藥物，已廣泛用于心血管疾病的治療。近年研究發(fā)現(xiàn)，他汀類藥物除具有調(diào)脂作用外，還具有多種非降脂依賴的腎功能保護(hù)作用[2,3]。厄貝沙坦是一種血管緊張素Ⅱ(AT Ⅱ)受體拮抗劑(ARB)，具有血壓依賴性和非血壓依賴性的腎臟保護(hù)作用[4]。B型腦鈉肽(BNP)、同型半胱氨酸(Hcy)、肌鈣蛋白I(cTnI)、超敏C反應(yīng)蛋白(hs-CRP)四項檢測指標(biāo)作為反映腎功能、心功能的指標(biāo)之一，在DN以及心血管疾病的發(fā)病過程中具有重要的作用[5～7]。本研究旨在探討厄貝沙坦聯(lián)合阿托伐他汀治療早期DN合并心血管疾病患者的療效，為該病的治療提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2012年10月～2013年10月在我院住院治療的早期DN患者90例，男50例、女40例，年齡(42.3±11.8)歲。DN病程(6.1±1.3)年，BMI(22.3±4.6)kg/m2。均合并心血管疾病，包括高血壓48例、冠心病12例，其中兩種疾病同時存在者30例。糖尿病診斷符合1999年WHO制定的診斷標(biāo)準(zhǔn)。早期DN診斷符合Mogenson診斷標(biāo)準(zhǔn)，尿白蛋白排泄率(UAER)維持在20～200 μg/min。冠心病診斷符合國際心臟病學(xué)會和WHO冠狀動脈粥樣硬化性心臟病的診斷標(biāo)準(zhǔn)[8]，并經(jīng)冠狀動脈造影確診。納入標(biāo)準(zhǔn)：UAER持續(xù)20～200 μg/min；患者及家屬均對本研究知情同意，并簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：原發(fā)性泌尿系統(tǒng)疾病者；繼發(fā)性高血壓者；惡性腫瘤者；腦部及肺部功能不全、肝功能障礙、內(nèi)分泌及結(jié)締組織疾病者；妊娠期女性；精神疾病者；服用過厄貝沙坦或阿托伐他汀藥物者。采用隨機(jī)數(shù)字表法分為觀察組和對照1組、對照2組，每組各30例。各組性別、年齡、病程、BMI等資料差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P均>0.05)，具有可比性?；颊呔鶎Ρ狙芯恐橥獠⒑炇鹬橥鈺?。

1.2 治療方法 每組均予控制血壓、控制血糖、預(yù)防感染及限制蛋白質(zhì)攝入等常規(guī)治療，其中控制血糖方面主要予糖尿病飲食、口服降糖藥物或胰島素治療。對照1組予厄貝沙坦150 mg，1次/d口服；對照2組予阿托伐他汀40 mg，1次/d口服；觀察組在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上將阿托伐他汀與厄貝沙坦聯(lián)用，即阿托伐他汀40 mg+厄貝沙坦150 mg，1次/d口服。各組均連用6個月。

1.3 臨床療效評價 治療6個月后，根據(jù)《糖尿病及其并發(fā)癥診治學(xué)》進(jìn)行療效評價[9]。顯效為臨床癥狀完全消失，UAER下降>50%，腎功能恢復(fù)至正?；?Scr、BUN等指標(biāo)均恢復(fù)到正常水平；有效為臨床癥狀改善明顯，UAER及Scr下降幅度≥30%且腎功能改善明顯；無效為臨床癥狀沒有明顯改善，UAER和Scr沒有下降甚至有升高趨勢?？傆行?(顯效+有效)/總例數(shù)×100%。

1.4 血壓、血脂檢測 分別于治療前及治療后檢測收縮壓(SBP)、舒張壓(DBP)，血壓測量由固定醫(yī)師在固定時間用固定立式標(biāo)準(zhǔn)水銀柱血壓計測量右上臂坐位血壓，測量前患者休息≥10 min，連續(xù)測量3次取其均值作為治療前后血壓數(shù)值。采用雙抗體ELISA法測定血脂指標(biāo)(包括TG、TC、LDL-C、HDL-C)。

1.5 血清BNP、HCY、cTnI、hs-CRP水平檢測 于治療前后抽取晨起空腹靜脈血3 mL，送高速低溫離心機(jī)離心，取血清超低溫冰箱保存，應(yīng)用ACCESS化學(xué)發(fā)光分析儀化學(xué)發(fā)光法檢測血清BNP、cTnI水平，采用雙試劑循環(huán)酶法檢測血清HCY水平，采用免疫透射比濁法檢測血清hs-CRP水平。

2 結(jié)果

2.1 各組臨床療效比較 治療后，觀察組顯效21例、有效8例、無效1例、總有效率為96.7%(29/30)，對照1組分別為18、5、7例及76.7%(23/30)，對照2組分別為18、3、9例及70.0%(21/30)。觀察組總有效率高于對照1、2組(P均<0.05)，對照1、2組總有效率差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。

2.2 各組治療前后血壓比較 治療后，各組SBP、DBP均較治療前降低，且觀察組SBP、DBP均低于對照1、2組，對照1組SBP、DBP均低于對照2組(P均<0.05)。見表1。

2.3 各組治療前后血脂比較 治療后，各組TC、TG、LDL-C水平均較治療前降低，HDL-C較治療前升高，且觀察組TC、TG、LDL-C水平均低于對照1、2組，HDL-C均高于對照1、2組；對照2組TC、TG、LDL-C水平均低于對照1組，HDL-C高于對照1組(P均<0.05)。見表1。

表1 各組治療前后血壓、血脂比較

注：與同組治療前比較，*P<0.05；與觀察組同期比較，▲P<0.05；與對照2組同期比較，#P<0.05。

2.4 各組治療前后血清BNP、HCY、cTnI、hs-CRP水平比較 治療后，各組血清BNP、HCY、cTnI、hs-CRP均較治療前降低，觀察組血清BNP、HCY、cTnI、hs-CRP水平均低于對照1、2組(P<0.05或0.01)。對照1、2組治療后血清BNP、HCY、cTnI、hs-CRP水平差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P均>0.05)。見表2。

3 討論

DN是糖尿病最常見的微血管并發(fā)癥之一，早期主要表現(xiàn)除腎小球高壓力、高灌注和高濾過外，同時伴脂質(zhì)代謝紊亂[10]。而脂質(zhì)代謝紊亂易導(dǎo)致心血管疾病的發(fā)生，從而使DN合并心血管疾病的發(fā)病率也逐年升高，進(jìn)而使患者的病死率大大增加。因此，對于DN合并心血管疾病的早期發(fā)現(xiàn)和治療極其重要。保護(hù)腎功能、降低血脂、改善心功能的藥物治療成為治療DN合并心血管疾病的關(guān)鍵。

表2 各組治療前后血清BNP、HCY、cTnI、hs-CRP水平比較

注：與同組治療前比較，*P<0.05，▲P<0.01；與觀察組同期比較，#P<0.05。

厄貝沙坦是一種ARB類藥物，一方面，其可通過抑制AngⅠ轉(zhuǎn)化為AngⅡ而特異性地拮抗血管緊張素轉(zhuǎn)換酶Ⅰ受體(ATⅠ)，通過選擇性地阻斷AngⅡ與ATⅠ受體結(jié)合，而抑制血管收縮和醛固酮的釋放，從而產(chǎn)生降壓作用；另一方面，厄貝沙坦還具有改變腎小球?yàn)V膜孔徑的作用，可增加大孔物質(zhì)的通透性，減少尿蛋白的高濾過，從而達(dá)到保護(hù)腎臟、延緩腎小球硬化、延緩腎間質(zhì)纖維化的作用[11]。

他汀類調(diào)脂藥物為他汀類調(diào)脂藥物之一，屬于3-羥-3甲基戊二酰輔酶A(HMG-CoA)還原酶抑制劑。研究證實(shí)，他汀類調(diào)脂藥物除具有調(diào)脂作用外，還具有抗炎、保護(hù)內(nèi)皮細(xì)胞、改善腎血流、減少尿蛋白等作用。其中，他汀類藥物在DN中的作用機(jī)制較復(fù)雜，研究證實(shí)其主要通過降低DN患者血漿中TC和LDL水平，從而降低腎小球毛細(xì)血管袢內(nèi)壓，減少尿白蛋白排泄率，達(dá)到保護(hù)腎臟的作用。另一方面，其可通過抑制腎小球系膜細(xì)胞血管內(nèi)皮細(xì)胞的增殖，誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡、發(fā)揮不依賴降脂的腎臟保護(hù)作用[12]。劉君海等[13]研究顯示，阿托伐他汀可通過降低血清hs-CRP的水平而抑制患者微血管炎癥性損害，減少蛋白尿，從而有助于延緩腎功能減退。因此，阿托伐他汀在DN防治中的作用即包括上述的間接作用和直接作用。

近年研究發(fā)現(xiàn)，他汀類藥物在高血壓、冠心病等心血管疾病方面的療效已有大規(guī)模循證醫(yī)學(xué)臨床試驗(yàn)得以證實(shí)，但目前關(guān)于厄貝沙坦與阿托伐他汀聯(lián)合應(yīng)用于DN，特別是早期DN合并心血管疾病的治療方面，相關(guān)報道尚不多。周西豫等[14]對25例早期DN患者采用厄貝沙坦聯(lián)合阿托伐他汀鈣治療，結(jié)果證實(shí)二者聯(lián)用不僅能保護(hù)腎臟、減緩DN進(jìn)程，且對脂代謝紊亂也起到了明顯的抑制作用，對于糖尿病合并脂代謝紊亂、高血壓及心腦血管疾病患者尤為適用。本研究結(jié)果顯示，治療后，觀察組總有效率高于對照1、2組，說明厄貝沙坦聯(lián)合阿托伐他汀治療合并心血管疾病的早期DN具有協(xié)同作用，較單獨(dú)應(yīng)用厄貝沙坦或阿托伐他汀治療的臨床療效更好；觀察組SBP、DBP均低于對照1、2組，TC、TG、LDL-C水平均低于對照1、2組，HDL-C高于對照1、2組，提示厄貝沙坦聯(lián)合阿托伐他汀用于早期DN合并心血管疾病可以降低血壓及改善血脂水平。

BNP、HCY、cTnI、hs-CRP四項檢測指標(biāo)分別作為反映心功能、腎功能的客觀指標(biāo)之一，近年來研究證實(shí)，上述指標(biāo)分別在DN及心血管疾病的發(fā)病中具有重要的價值和臨床意義。BNP是一種由心臟分泌、合成的激素，其主要通過抑制鈉的吸收而發(fā)揮促進(jìn)腎小球的濾過作用。多項研究表明，DN腎損傷的患者血漿BNP水平明顯升高[15]。HCY是蛋氨酸的代謝物，通過腎臟進(jìn)行代謝排出體外。DN時高濃度的HCY易氧化成過氧化氫和超氧化物，降低血管內(nèi)皮細(xì)胞自由基清除系統(tǒng)，引起自由基的大量產(chǎn)生，從而破壞細(xì)胞膜的完整性而導(dǎo)致腎小球功能受損[16]。cTnI主要存在于心肌細(xì)胞中，心肌損傷時cTnI從心肌細(xì)胞細(xì)胞質(zhì)釋放到血液循環(huán)中，對心血管疾病的診斷具有極高的特異性[17]。hs-CRP是一種由肝臟合成和分泌的急性時相反應(yīng)蛋白，在組織損傷、創(chuàng)傷、炎癥等疾病時可引起血液水平快速升高。hs-CRP可造成腎小球血管系膜細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞損傷, 增加腎小球內(nèi)皮細(xì)胞通透性和系膜細(xì)胞的增生等導(dǎo)致微血管病變而引起患者腎功能損傷[18]。本研究發(fā)現(xiàn)，治療后，觀察組血清BNP、HCY、cTnI、hs-CRP水平均低于對照1、2組，提示厄貝沙坦聯(lián)合阿托伐他汀可明顯降低早期DN合并心血管疾病患者的血清BNP、HCY、cTnI、hs-CRP水平，可能與兩藥發(fā)揮改善患者腎功能和心功能的作用有關(guān)[19]。

綜上所述，厄貝沙坦聯(lián)合阿托伐他汀治療合并心血管疾病的早期DN可以提高臨床療效，降低血壓、改善血脂水平，且通過降低BNP、HCY、cTnI、hs-CRP四項檢測指標(biāo)水平從而改善患者的腎功能和心功能。但本研究未對上述四項檢測指標(biāo)對DN并發(fā)心血管疾病的病情轉(zhuǎn)歸及預(yù)后的實(shí)際臨床價值進(jìn)行深入探討，仍需進(jìn)一步深入研究。

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B

1002-266X(2017)46-0047-04

河北省石家莊市科學(xué)技術(shù)研究與發(fā)展指導(dǎo)計劃(131462433)。

王曉燕(E-mail: 15033111100@163.com)

2017-07-10)