肖冰，楊秀春，魯靜朝，陳飛，裴瑋娜，王曉昭，劉凡

(河北醫(yī)科大學(xué)第二醫(yī)院，石家莊050000)

冷應(yīng)激對(duì)高血壓大鼠交感神經(jīng)活性及腦干基質(zhì)交感分子1表達(dá)的影響

肖冰，楊秀春，魯靜朝，陳飛，裴瑋娜，王曉昭，劉凡

(河北醫(yī)科大學(xué)第二醫(yī)院，石家莊050000)

目的觀(guān)察冷應(yīng)激對(duì)自發(fā)性高血壓(SHR)大鼠交感神經(jīng)活性及腦干基質(zhì)交感分子1(Stim1)表達(dá)的影響。方法選擇雄性SHR及正常大鼠各10只，將正常大鼠隨機(jī)分為正常對(duì)照組、單純冷應(yīng)激組各5只，SHR大鼠隨機(jī)分為SHR模型組、SHR冷應(yīng)激組各5只。正常對(duì)照組及模型對(duì)照組均置于24 ℃的代謝籠中6 h，單純冷應(yīng)激組及SHR冷應(yīng)激組均置于4 ℃代謝籠中6 h進(jìn)行誘發(fā)冷應(yīng)激。應(yīng)用Panlab NIBP System無(wú)創(chuàng)血壓測(cè)量系統(tǒng)測(cè)量各組大鼠尾動(dòng)脈收縮壓(SBP)、舒張壓(DBP)；采用代謝籠法收集各組大鼠尿液，高效液相色譜儀檢測(cè)尿去甲腎上腺素(NE)排泄量。取腦干組織，采用實(shí)時(shí)定量PCR法檢測(cè)腦干Stim1 mRNA表達(dá)，Western blotting法檢測(cè)腦干Stim1蛋白表達(dá)。結(jié)果單純冷應(yīng)激組SBP、DBP和尿NE排泄量均高于正常對(duì)照組；SHR冷應(yīng)激組SBP、DBP和尿NE排泄量均高于SHR模型組和單純冷應(yīng)激組；SHR冷應(yīng)激組腦干Stim1 mRNA及蛋白表達(dá)均低于SHR模型組和單純冷應(yīng)激組(P均<0.01)。結(jié)論冷應(yīng)激下，Stim1可能為調(diào)控交感神經(jīng)活性的關(guān)鍵基因。

原發(fā)性高血壓；基質(zhì)交感分子1；冷應(yīng)激；交感神經(jīng)活性

原發(fā)性高血壓發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，是遺傳因素與環(huán)境因素共同作用的結(jié)果。環(huán)境因素能夠影響交感神經(jīng)系統(tǒng)活性強(qiáng)弱，在原發(fā)性高血壓的發(fā)生發(fā)展過(guò)程中發(fā)揮了重要作用。冷應(yīng)激可以激活交感神經(jīng)系統(tǒng)，導(dǎo)致神經(jīng)末梢釋放去甲腎上腺素(NE)等神經(jīng)遞質(zhì)的增加，使血壓增高，是導(dǎo)致高血壓的重要環(huán)境因素之一[1]?；|(zhì)交感分子1(Stim1)是內(nèi)質(zhì)網(wǎng)膜區(qū)域的鈣池敏感蛋白，近年研究發(fā)現(xiàn)，Stim1參與了高血壓、心力衰竭、心肌肥厚等心血管疾病的發(fā)生發(fā)展，且可能是影響高血壓大鼠交感神經(jīng)系統(tǒng)活性變化的關(guān)鍵基因[2,3]。但目前，對(duì)于冷應(yīng)激所致交感神經(jīng)系統(tǒng)活性的變化對(duì)高血壓的影響，及Stim1在其中的作用尚不明確。2013年6月～2015年5月，我們觀(guān)察了冷應(yīng)激對(duì)自發(fā)性高血壓大鼠(SHR)交感神經(jīng)活性的影響及腦干Stim1表達(dá)變化，探討冷應(yīng)激對(duì)高血壓大鼠交感神經(jīng)活性的影響及其機(jī)制。

1 材料與方法

1.1 動(dòng)物、試劑及儀器 11周齡SPF級(jí)雄性SHR及正常大鼠各10只，體質(zhì)量250～280 g，購(gòu)自北京維通利華實(shí)驗(yàn)動(dòng)物技術(shù)有限公司。給予自由飲食，分籠飼養(yǎng)，明暗周期為12∶12，環(huán)境溫度為24 ℃。標(biāo)準(zhǔn)品NE(美國(guó)Sigma公司)；TRIzol試劑(美國(guó)Invitrogen公司)；所有抗體購(gòu)自Abcam公司。LC2010-AHT型高效液相色譜儀(日本島津公司)；實(shí)時(shí)熒光定量PCR儀(美國(guó)ABI公司)；Panlab NIBP System無(wú)創(chuàng)血壓測(cè)量系統(tǒng)(西班牙Panlab公司)。

1.2 分組及干預(yù)方法 大鼠適應(yīng)性飼養(yǎng)1周后，采用隨機(jī)抽樣方法將正常大鼠分為正常對(duì)照組、單純冷應(yīng)激組各5只，將SHR大鼠分為SHR模型組、SHR冷應(yīng)激組各5只。正常對(duì)照組及SHR模型組均置于24 ℃的代謝籠中6 h，單純冷應(yīng)激組及SHR冷應(yīng)激組均置于4 ℃代謝籠中6 h誘發(fā)冷應(yīng)激。

1.3 動(dòng)脈血壓監(jiān)測(cè) 應(yīng)用Panlab NIBP System無(wú)創(chuàng)血壓測(cè)量系統(tǒng)測(cè)量各組大鼠尾動(dòng)脈收縮壓(SBP)、舒張壓(DBP)，每只大鼠測(cè)量5次，每次間隔3 min，取平均值作為血壓水平。

1.4 尿NE排泄量測(cè)定 采用代謝籠法收集各組大鼠尿液，加入1 mL 1 mol/L鹽酸避免NE降解，6 h后取出尿液，4 ℃ 3 000 r/min離心5 min，吸取上清液1.5 mL，置于4 ℃冰箱中備用。采用高效液相色譜儀檢測(cè)尿NE排泄量，以反映交感神經(jīng)活性。

1.5 腦干Stim1 mRNA及蛋白表達(dá)檢測(cè) 用10%水合氯醛(3.5 mL/kg)腹腔注射麻醉，灌注后取12周齡大鼠腦干組織。①采用實(shí)時(shí)定量PCR法檢測(cè)腦干Stim1 mRNA表達(dá)。用TRIzol法按照Invitrogen公司相關(guān)說(shuō)明書(shū)提取腦干RNA，用分光光度計(jì)檢測(cè)RNA樣品純度，用逆轉(zhuǎn)錄試劑盒將其反轉(zhuǎn)錄成cDNA，使用Applied Biosystems 7300型PCR基因擴(kuò)增儀進(jìn)行擴(kuò)增。β-actin為內(nèi)參，采用2-ΔΔCt法計(jì)算Stim1基因表達(dá)值相對(duì)于參照基因表達(dá)值的相對(duì)倍數(shù)[4]。Stim1上游引物5′-ACAGTGAAACACAGCACCTTCC-3′，下游引物5′-AATCAGCCACTGTATCACCTCATC-3′。②采用Western blotting法檢測(cè)腦干Stim1蛋白表達(dá)。提取腦干總蛋白，上樣進(jìn)行聚丙烯酰胺凝膠電泳，分離蛋白后轉(zhuǎn)移到硝酸纖維膜上，室溫下于5%脫脂奶粉封閉液中封閉1 h，隨后與一抗及相應(yīng)的二抗反應(yīng)，用化學(xué)發(fā)光法檢測(cè)抗原抗體結(jié)合區(qū)帶，用數(shù)碼成像分析系統(tǒng)軟件對(duì)結(jié)果進(jìn)行定量分析。

2 結(jié)果

2.1 各組動(dòng)脈血壓比較 單純冷應(yīng)激組SBP和DBP均高于正常對(duì)照組，SHR冷應(yīng)激組SBP和DBP均高于SHR模型組和單純冷應(yīng)激組(P均<0.01)。見(jiàn)表1。

2.2 各組尿NE排泄量比較 單純冷應(yīng)激組尿NE排泄量高于正常對(duì)照組，SHR冷應(yīng)激組尿NE排泄量高于SHR模型組和單純冷應(yīng)激組(P均<0.01)。見(jiàn)表1。

2.3 各組腦干Stim1 mRNA及蛋白表達(dá)比較 SHR冷應(yīng)激組腦干Stim1 mRNA、蛋白表達(dá)均低于SHR模型組及單純冷應(yīng)激組(P均<0.01)。見(jiàn)表1、圖1。

表1 各組動(dòng)脈血壓、尿NE排泄量及腦干Stim1 mRNA、蛋白表達(dá)比較

注：與正常對(duì)照組比較，*P<0.01；與SHR模型組比較，﹟P<0.01；與單純冷應(yīng)激組比較，△P<0.01。

3 討論

原發(fā)性高血壓是在遺傳因素和環(huán)境因素相互作用下發(fā)生的，環(huán)境因素在遺傳因素的基礎(chǔ)上起作用，如鈉鹽攝入、BMI、生活方式、冷應(yīng)激等因素，環(huán)境因素可能促進(jìn)基因變異效應(yīng)的表達(dá)[5]。交感神經(jīng)是原發(fā)性高血壓發(fā)生機(jī)制的重要假說(shuō)之一，它能夠通過(guò)多機(jī)制影響血壓，包括興奮心臟β受體使心臟收縮增強(qiáng)，提高心臟輸出量；收縮小動(dòng)脈；收縮靜脈，增加回心血量；直接或間接激活腎素-血管緊張素系統(tǒng)等[6,7]。研究發(fā)現(xiàn)，冷應(yīng)激是原發(fā)性高血壓發(fā)展過(guò)程中重要的環(huán)境因素之一，其導(dǎo)致原發(fā)性高血壓的機(jī)制主要包括以下幾個(gè)方面：激活交感神經(jīng)-腎上腺髓質(zhì)系統(tǒng)、下丘腦-垂體-腎上腺皮質(zhì)系統(tǒng)以及腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)使血壓升高[8]；通過(guò)抑制一氧化氮的產(chǎn)生使血壓升高[9]；增加內(nèi)皮素1的合成引起血壓升高[10]；引起氧化應(yīng)激使血壓升高[11]。因此，冷應(yīng)激導(dǎo)致交感神經(jīng)活性的變化可能是原發(fā)性高血壓的“中間環(huán)節(jié)”之一，探討冷應(yīng)激調(diào)節(jié)交感神經(jīng)活性的機(jī)制對(duì)于研究冷應(yīng)激在高血壓發(fā)生發(fā)展中的作用具有重要意義。

圖1 各組腦干Stim1蛋白表達(dá)情況(Western blotting法)

交感神經(jīng)激活對(duì)高血壓的形成起著重要的影響，流行病學(xué)資料顯示，暴露于冷應(yīng)激的人群更容易罹患高血壓[12]。冷應(yīng)激可導(dǎo)致心率增快、代謝增加等一系列表現(xiàn)。研究表明，長(zhǎng)期暴露于冷應(yīng)激可激活交感神經(jīng)系統(tǒng)，引起腎上腺素、去甲腎上腺素、多巴胺及神經(jīng)肽Y等神經(jīng)遞質(zhì)釋放增加，引起外周血管收縮及心輸出量增加，導(dǎo)致血壓升高[1]。Hosono等[13]研究發(fā)現(xiàn)，急性冷應(yīng)激后可導(dǎo)致大鼠出現(xiàn)SHR，表現(xiàn)為血壓增高、血NE水平增高，給予鈣離子拮抗劑尼群地平后，冷應(yīng)激誘導(dǎo)的血壓及血NE水平明顯降低，表明冷應(yīng)激加壓反應(yīng)可能與鈣通道相關(guān)。本研究發(fā)現(xiàn)，單純冷應(yīng)激組SBP和DBP均高于正常對(duì)照組，且SHR冷應(yīng)激組SBP和DBP均高于SHR模型組和單純冷應(yīng)激組，提示冷應(yīng)激可引起大鼠血壓升高，SHR大鼠血壓受到的影響更明顯；單純冷應(yīng)激組尿NE排泄量高于正常對(duì)照組，且SHR冷應(yīng)激組尿NE排泄量高于SHR模型組和單純冷應(yīng)激組，提示冷應(yīng)激引起大鼠尿NE排泄量明顯增加，SHR大鼠交感神經(jīng)活性受到的影響更明顯。

Stim1是內(nèi)質(zhì)網(wǎng)膜區(qū)域的鈣池敏感蛋白，在外來(lái)刺激導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)的鈣離子濃度下降到一定程度時(shí)，Stim1能感受此信息，將信息傳給鈣釋放激活鈣通道蛋白和瞬時(shí)受體電位通道，隨之鈣通道蛋白及瞬時(shí)受體電位通道開(kāi)放，調(diào)控鈣池操縱的鈣內(nèi)流，從而影響細(xì)胞的功能[2]。有研究顯示，Stim1與血管平滑肌的增殖、遷移密切相關(guān)，且能夠通過(guò)調(diào)節(jié)鈣離子濃度管理血管舒縮，進(jìn)而影響血壓[14,15]。2014年，F(xiàn)erdaus等[16]研究發(fā)現(xiàn)，SHR大鼠中Stim1基因可能是影響交感神經(jīng)活性的關(guān)鍵基因。Giachini等[17]研究發(fā)現(xiàn)，SHR大鼠主動(dòng)脈Stim1表達(dá)明顯增強(qiáng)，且主動(dòng)脈環(huán)收縮也明顯增強(qiáng)，上述作用可被抗Stim1的抗體及鈣釋放激活鈣內(nèi)流的阻斷劑2-氨基乙氧基二苯硼酸酯所逆轉(zhuǎn)，表明Stim1的過(guò)度激活可使細(xì)胞內(nèi)Ca2+穩(wěn)態(tài)破壞，在高血壓血管功能失調(diào)的發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮重要作用。研究發(fā)現(xiàn)，單一易感基因需配合相應(yīng)的環(huán)境因素，才會(huì)顯示其導(dǎo)致高血壓發(fā)病的作用[18]。延髓頭端腹外側(cè)核(RVLM)是腦干中重要的心血管中樞，維持心血管交感神經(jīng)活性[19]。本研究發(fā)現(xiàn)，SHR冷應(yīng)激組腦干Stim1 mRNA及蛋白表達(dá)均低于SHR模型組和單純冷應(yīng)激組，提示冷應(yīng)激引起SHR大鼠腦干Stim1 mRNA及蛋白表達(dá)明顯下調(diào)。

綜上所述，在冷應(yīng)激下，可使SHR大鼠交感神經(jīng)活性增強(qiáng)、血壓升高，其機(jī)制可能與下調(diào)腦干Stim1表達(dá)有關(guān)，冷應(yīng)激作為環(huán)境因素，可能在調(diào)控基因表達(dá)過(guò)程中發(fā)揮了重要作用。但交感神經(jīng)活性基因Stim1與原發(fā)性高血壓發(fā)病機(jī)制之間的關(guān)系還不清楚，其參與原發(fā)性高血壓的發(fā)病機(jī)制仍需進(jìn)一步研究。

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EffectsofcoldstressonsympatheticnerveactivityandStim1expressionofratswithhypertension

XIAOBing,YANGXiuchun,LUJingchao,CHENFei,PEIWeina,WANGXiaozhao,LIUFan

(TheSecondHospitalofHebeiMedicalUniversity,Shijiazhuang050000,China)

ObjectiveTo investigate the effects of cold stress on the sympathetic nerve activity and Stim1 expression of spontaneously hypertensive rats (SHR).MethodsTen male SHR and 10 normal male rats were selected. The normal male rats were randomly divided into the normal control group and cold stress group, and SHR were randomly divided into the SHR model group and SHR cold stress group, with 5 in each. Rats in the normal control group and SHR model group were placed into metabolic cages at room temperature for 6 h, and the rats in the cold stress group and SHR cold stress group were placed into metabolic cages at 4 ℃ for 6 h. Systolic (SBP) and diastolic (DBP) blood pressure was monitored during room temperature and cold stress by tail-cuff method. Urine norepinephrine excretion was detected by HPLC. The mRNA and protein expression of Stim1 in brainstem were detected by quantitative real-time PCR and Western blotting, respectively.ResultsThe SBP, DBP and urinary NE excretion were significantly higher in the cold stress group than in the normal control group; the SBP, DBP, and urinary NE excretion were significantly higher in the SHR cold stress group than in the SHR model group and cold stress group. The Stim1 mRNA and protein expression levels in brainstem were significantly lower in the SHR cold stress group than in the SHR model group and cold stress group (allP<0.01).ConclusionIn response to cold stress, Stim1 may be the key gene to modulate the sympathetic nerve activity.

primary hypertension; stromal interaction molecule 1; cold stress; sympathetic nerve activity

10.3969/j.issn.1002-266X.2017.46.007

R544.1

A

1002-266X(2017)46-0027-04

河北省醫(yī)學(xué)科學(xué)研究課題(20130171)；河北省自然科學(xué)基金青年科學(xué)基金資助項(xiàng)目(H2015206442)；河北省引進(jìn)留學(xué)人員資助項(xiàng)目(C201400335)。

肖冰(1981-)，男，博士研究生，主治醫(yī)師，研究方向?yàn)楦哐獕杭肮谛牟?。E-mail: bingxiaocardiology@126.com

劉凡(1960-)，女，博士研究生，主任醫(yī)師、教授，研究方向?yàn)楦哐獕杭靶穆墒С?。E-mail: liufantrail@163.com

2017-02-26)

·作者·編者·讀者·

醫(yī)學(xué)論文中“隔”與“膈”、“瘺”與“漏”的正確使用

“隔”與“膈”

隔 《現(xiàn)代漢語(yǔ)詞典》釋義1對(duì)其解釋為“遮斷；阻隔。如隔河相望、隔著一重山等”。膈 《現(xiàn)代漢語(yǔ)詞典》的解釋為“人或哺乳動(dòng)物胸腔和腹腔之間的膜狀肌肉。收縮時(shí)胸腔擴(kuò)大，松弛時(shí)胸腔縮小。舊稱(chēng)橫膈膜”。

這2個(gè)字在醫(yī)學(xué)論文中的誤用源于“縱隔”與“橫膈”的使用?？v隔是兩側(cè)縱隔胸膜之間所有器官的總稱(chēng)，它們借疏松的結(jié)締組織互相聯(lián)結(jié)，以利于各器官的活動(dòng)。縱隔的前界是胸骨，后界為脊柱胸段，兩側(cè)壁為縱隔胸膜，上經(jīng)胸廓上口與頸部相通，底為膈肌。縱隔不是器官，而是一個(gè)解剖的區(qū)域；因此，縱隔應(yīng)當(dāng)用隔離的“隔”。橫膈是將腹腔和胸腔分隔開(kāi)的膜狀肌肉，因此，“橫膈”不應(yīng)寫(xiě)作“橫隔”。

“瘺”與“漏”

漏 《現(xiàn)代漢語(yǔ)詞典》釋義2對(duì)其解釋為“物體有孔或縫，東西能滴下、透出或掉出。如漏勺等”。瘺 《辭海》釋義2對(duì)其的解釋為“空腔臟器與體表或空腔臟器之間不正常的通道，常由外傷、炎癥、手術(shù)并發(fā)癥等造成，形成后不易自愈，常需手術(shù)治療”。

醫(yī)學(xué)論文中，瘺一般與瘺管、瘺道連用，指人體內(nèi)發(fā)生膿腫時(shí)生成的管道，管道的開(kāi)口或在皮膚表面或與其他內(nèi)臟相通，病灶內(nèi)的分泌物可以由瘺管流出來(lái)。漏指物體有孔或者縫隙，東西能滴下或透出，并不存在管道。臨床上常見(jiàn)“膽瘺”與“膽漏”。膽瘺是指膽汁經(jīng)異常通道向異常出口排出的現(xiàn)象，可能起源于肝內(nèi)外膽管或膽囊，通向某處或多處器官、孔道、體腔或體表，其間存在著1個(gè)或多個(gè)病理性通道。而膽漏多在起病后短期內(nèi)出現(xiàn)，常急驟發(fā)生，不具備瘺管，只有膽汁漏出，常見(jiàn)于創(chuàng)傷性或手術(shù)后的數(shù)日之內(nèi)。膽管或膽囊因急性炎癥或其他病變所致穿孔或破裂發(fā)生膽汁漏出，初期未形成瘺管前亦屬膽漏。膽外漏持續(xù)日久即形成瘺管成為膽外瘺。兩者根本區(qū)別在于有無(wú)瘺管。例如，“對(duì)術(shù)后出現(xiàn)的胃排空障礙、吻合口漏等并發(fā)癥的治療，EN組有明顯優(yōu)勢(shì)”。句中“漏”應(yīng)為“瘺”。

摘編自《編輯學(xué)報(bào)》2011,23(1):36