韓磊，葉丹，李海渝，卜麗，臧桂琴，金午仙

(北京航天總醫(yī)院，北京100076)

卡維地洛聯(lián)合螺內(nèi)酯對慢性心力衰竭患者心肌重塑的影響及機(jī)制

韓磊，葉丹，李海渝，卜麗，臧桂琴，金午仙

(北京航天總醫(yī)院，北京100076)

目的探討卡維地洛聯(lián)合螺內(nèi)酯對慢性心力衰竭(CHF)患者心肌重塑的影響及作用機(jī)制。方法選取CHF患者71例，隨機(jī)分為觀察組36例、對照組35例。兩組均口服卡維地洛，觀察組加服螺內(nèi)酯，兩組均連續(xù)治療12周。治療前及治療12周結(jié)束時分別采用彩色多普勒超聲診斷儀測定兩組左室舒張末期內(nèi)徑(LVEDD)、左室射血分?jǐn)?shù)(LVEF)、左室收縮末期內(nèi)徑(LVESD)、二尖瓣口舒張期E峰值與A峰值比值(E/A)，采用ELISA法檢測血清基質(zhì)金屬蛋白酶9(MMP-9)、血管緊張素Ⅱ(AngⅡ)。結(jié)果兩組治療后LVEDD、LVESD均較治療前降低，LVEF、E/A均較治療前升高，且觀察組上述指標(biāo)變化更顯著，組間及組內(nèi)比較P均<0.05。兩組治療前血清MMP-9、AngⅡ水平比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05)；治療后兩組血清MMP-9、AngⅡ水平均較治療前降低，且觀察組變化更顯著，組間及組內(nèi)比較P均<0.05。結(jié)論卡維地洛聯(lián)合螺內(nèi)酯可抑制CHF患者心肌重塑，改善心功能；降低血清MMP-9、AngⅡ水平可能是其作用機(jī)制。

慢性心力衰竭；心肌重塑；卡維地洛；螺內(nèi)酯

慢性心力衰竭(CHF)是由心肌梗死、心肌炎癥等心臟疾病導(dǎo)致心室射血能力受損的一種心血管疾病，發(fā)病率高，患者預(yù)后差[1,2]。心肌重塑是促進(jìn)CHF病情進(jìn)展的決定性因素之一，抑制心肌重塑發(fā)生及進(jìn)展是治療該病的關(guān)鍵。β受體阻滯劑及保鉀利尿劑均為治療CHF的主要藥物，可改善患者呼吸困難、乏力、胸悶等癥狀，降低病死率[3,4]。本研究探討β受體阻滯劑卡維地洛聯(lián)合保鉀利尿劑螺內(nèi)酯對CHF患者心肌重塑的影響及其作用機(jī)制。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2014年10月～2016年9月北京航天總醫(yī)院收治的CHF患者71例，均符合第八版《內(nèi)科學(xué)》中CHF相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)[5]。其中男39例、女32例，年齡45～75(59.23±9.29)歲，病程1～13(8.45±2.12)年，缺血性心肌病33例、擴(kuò)張型心肌病25例、風(fēng)濕性心臟病13例，NYHA分級Ⅱ級21例、Ⅲ級30例、Ⅳ級20例。排除標(biāo)準(zhǔn)：存在肺部感染，合并急性冠脈綜合征，對卡維地洛或螺內(nèi)酯過敏；惡性腫瘤，合并緩慢性心律失?；蛐脑葱孕菘?，哺乳期或妊娠期婦女，存在嚴(yán)重精神系統(tǒng)疾病或其他因素導(dǎo)致無法完成本研究者。將71例患者隨機(jī)分為觀察組36例、對照組35例，兩組性別、年齡、原發(fā)疾病、心功能等基本資料均具有可比性。

1.2 治療方法 兩組入院后均給予吸氧、利尿劑、洋地黃類制劑等常規(guī)治療;均口服卡維地洛，起始劑量為2.5 mg/d，根據(jù)患者耐受程度每7天增加2.5～5 mg，最高劑量不超過25 mg/d，治療1個療程(12周為1個療程)。觀察組在此基礎(chǔ)上加服螺內(nèi)酯20 mg/d，依據(jù)患者耐受情況逐漸增加劑量，最大劑量為40 mg/d，治療1個療程(12周為1個療程)。

1.3 相關(guān)指標(biāo)觀察 ①心肌重塑相關(guān)指標(biāo)：治療前及治療12周結(jié)束時分別采用彩色多普勒超聲診斷儀(美國惠普，8500)檢測兩組左室舒張末期內(nèi)徑(LVEDD)、左室射血分?jǐn)?shù)(LVEF)、左室收縮末期內(nèi)徑(LVESD)、二尖瓣口舒張期E峰值與A峰值比值(E/A)。②血清基質(zhì)金屬蛋白酶9(MMP-9)、血管緊張素Ⅱ(AngⅡ)：治療前及治療12周結(jié)束時兩組均抽取3 mL空腹靜脈血，以肝素抗凝，離心后取血清。采用ELISA法檢測MMP-9、AngⅡ水平，具體步驟均參照試劑盒說明書，試劑盒均購自上海信帆生物科技有限公司。

2 結(jié)果

2.1 兩組心肌重塑相關(guān)指標(biāo)比較 兩組治療前LVEDD、LVEF、LVESD、E/A比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05)；治療后LVEDD、LVESD均較治療前降低，LVEF、E/A均較治療前升高，且觀察組上述指標(biāo)變化更顯著，組間及組內(nèi)比較P均<0.05。見表1。

2.2 兩組血清MMP-9、AngⅡ水平比較 兩組治療前血清MMP-9、AngⅡ水平比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05)；治療后兩組血清MMP-9、AngⅡ水平均較治療前降低，且觀察組變化更顯著，組間及組內(nèi)比較P均<0.05。見表2。

表1 兩組心肌重塑相關(guān)指標(biāo)比較

注：與同組治療前比較，*P<0.05；與對照組治療后比較，△P<0.05。

表2 兩組血清MMP-9、AngⅡ水平比較

注：與同組治療前比較，*P<0.05；與對照組治療后比較，△P<0.05。

3 討論

心肌重塑是導(dǎo)致CHF發(fā)生、發(fā)展的分子細(xì)胞學(xué)基礎(chǔ)，抑制心肌重塑是治療CHF的關(guān)鍵[8]。CHF患者心臟負(fù)荷增加，導(dǎo)致心臟發(fā)生結(jié)構(gòu)性適應(yīng)。心臟結(jié)構(gòu)性適應(yīng)不僅表現(xiàn)為心肌纖維量的增加(心肌肥大)，還伴隨著質(zhì)的變化(細(xì)胞表型改變)；此外，非心肌細(xì)胞(成纖維細(xì)胞、平滑肌細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞等)及細(xì)胞外基質(zhì)(膠原纖維等)等也發(fā)生變化。心肌細(xì)胞、非心肌細(xì)胞及細(xì)胞外基質(zhì)所發(fā)生的變化，使心臟結(jié)構(gòu)、代謝和功能都經(jīng)歷了一個模式改建的過程，即發(fā)生心肌重塑。心肌供血不足是CHF發(fā)生的關(guān)鍵機(jī)制，低心排血量反射性激活交感神經(jīng)系統(tǒng)，升高循環(huán)血液及局部去甲腎上腺素水平，增加心肌收縮力，加快心率，導(dǎo)致交感神經(jīng)長期過度興奮，心肌α1及β受體長期受刺激，促使細(xì)胞凋亡、細(xì)胞鈣超載、細(xì)胞肥大，心功能逐漸惡化，促進(jìn)心肌重塑；此外，腎素-血管緊張肽-醛固酮系統(tǒng)及免疫系統(tǒng)被激活亦是誘發(fā)心肌重塑的原因[9,10]。

卡維地洛為α、β受體阻斷劑，阻斷受體的同時具有舒張血管作用，常用于治療輕度及中度高血壓或伴有腎功能不全、糖尿病的高血壓患者。有研究報道，卡維地洛治療CHF效果較佳，可改善患者心率、血壓，治療總有效率高達(dá)85.25%[11]?？ňS地洛可通過阻滯β受體，抑制腎素分泌，阻斷腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)，達(dá)到降壓、改善血液微循環(huán)、舒張血管的目的；且該藥物不存在內(nèi)在擬交感活性，在阻斷α1受體的同時可舒張血管，促使外周血管阻力降低，減輕心臟后負(fù)荷，減緩心率，拮抗去甲腎上腺素對心肌的損害，降低回心血量，維護(hù)心肌功能[12,13]。螺內(nèi)酯為臨床常用保鉀利尿劑，主要用于治療水腫性疾病和原發(fā)性醛固酮增多癥，亦作為治療高血壓的輔助藥物及低鉀血癥的預(yù)防。朱晉坤等[13]報道，醛固酮拮抗劑螺內(nèi)酯對慢性充血性心力衰竭患者的治療總有效率高達(dá)86.5%。螺內(nèi)酯為低效利尿劑，其結(jié)構(gòu)類似于醛固酮，可通過結(jié)合心肌上的醛固酮受體，減少醛固酮分泌，抑制醛固酮受體復(fù)合物生成，進(jìn)而發(fā)揮利尿、排鈉保鉀的作用，減輕高醛固酮血癥對心血管系統(tǒng)造成的損害，控制CHF惡化，降低患者病死率。有研究報道，螺內(nèi)酯可抑制心肌肥厚及心肌膠原纖維增生，增加心肌順應(yīng)性，進(jìn)而改善心臟舒縮功能[14]；還可改善血管內(nèi)皮功能，促進(jìn)內(nèi)皮一氧化氮形成，改善患者心衰癥狀，延長其生存時間。本研究結(jié)果顯示，觀察組治療12周時LVEF、E/A均高于對照組，LVEDD及LVESD均低于對照組，提示卡維地洛聯(lián)合螺內(nèi)酯可抑制CHF患者心肌重塑，且效果優(yōu)于單用卡維地洛。

基質(zhì)金屬蛋白酶(MMPs)為機(jī)體內(nèi)降解細(xì)胞外基質(zhì)成分的主要酶系之一，可通過降解細(xì)胞外基質(zhì)促進(jìn)心肌重塑，參與CHF等多種心血管疾病的發(fā)生、發(fā)展。MMP-9為MMPs家族中的一員，亦為明膠酶的一種，可重塑細(xì)胞外基質(zhì)的動態(tài)平衡。生理狀態(tài)下心肌組織MMP-9水平較低，但當(dāng)發(fā)生CHF時，MMPs被激活，膠原成分被降解，膠原網(wǎng)結(jié)構(gòu)被破壞，導(dǎo)致膠原網(wǎng)組成發(fā)生改變，造成心肌細(xì)胞間連接過于松散，左心室在持續(xù)室壁壓力作用下出現(xiàn)幾何結(jié)構(gòu)改變，進(jìn)而導(dǎo)致心肌重塑；此外，MMP-9水平變化升高可導(dǎo)致異常膠原增生，而膠原的過度沉積使心臟結(jié)構(gòu)受損，導(dǎo)致血管周圍間質(zhì)及血管壁纖維化，心臟幾何形態(tài)發(fā)生改變，從而引發(fā)心肌重塑，加重心肌損傷。AngⅡ?yàn)樾难芟到y(tǒng)內(nèi)分泌及旁分泌的重要生物活性分子，亦是腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)中的重要因子，其可通過改變非心肌細(xì)胞結(jié)構(gòu)及心肌細(xì)胞結(jié)構(gòu)，促進(jìn)心肌重塑。本研究兩組治療后MMP-9、AngⅡ水平均較治療前降低，且觀察組均低于對照組；提示卡維地洛聯(lián)合螺內(nèi)酯可通過降低MMP-9、AngⅡ水平，調(diào)控心肌間質(zhì)纖維膠原的穩(wěn)態(tài)，進(jìn)而阻止心肌重塑的發(fā)生，改善心功能，保護(hù)心肌。

綜上所述，卡維地洛聯(lián)合螺內(nèi)酯可抑制CHF患者心肌重塑，改善心功能，降低MMP-9、AngⅡ水平可能是其作用機(jī)制。

[1] Issa VS, Amaral AF, Cruz FD, et al. Glycemia and prognosis of patients with chronic heart failure--subanalysis of the long-term prospective randomized controlled study using repetitive education at six-month intervals and monitoring for adherence in heart failure outpatients (REMADHE) trial[J]. Am Heart J, 2010,159(1):90-97.

[2] Borovkova NJ, Kuznecova TE, Borovkov NN, et al. Therapy of arterial hypertension in patients with chronic heart failure and signs of chronic kidney disease with fixed perindopril/amlodipine combination[J]. Kardiologiia, 2015,55(6):22-26.

[3] 林曉明,陳生曉,鐘春,等.不同劑量阿托伐他汀治療冠心病慢性心力衰竭療效分析[J].山東醫(yī)藥,2014,54(17):60-61.

[4] 戴月,王萍,唐靜輝,等.尿酸水平對老年慢性心力衰竭患者心功能的影響[J].山東醫(yī)藥,2015,55(34):54-55.

[5] 葛均波,徐永健.內(nèi)科學(xué)[M].8版.北京:人民衛(wèi)生出版社,2013:166-169.

[6] Bondarenko NA, Poveshchenko OV, Lykov AP, et al. Study of cytokine profile of cultured "Early" and "Late" endothelial progenitor cells in peripheral blood of chronic heart failure patients after mobilization course with granulocyte colony-stimulating factor[J]. Bull Exp Biol Med, 2015,160(2):249-251.

[7] 胡乾配,謝波,李一梅.卡維地洛治療慢性心力衰竭的臨床研究進(jìn)展[J].中華全科醫(yī)學(xué),2016,14(4):662-664.

[8] Esposito R, Sorrentino R, Galderisi M, et al.The use of transthoracic echocardiography for the assessment of left ventricular systolic and diastolic function in patients with suspected or ascertained chronic heart failure[J]. Expert Rev Cardiovasc Ther, 2016,14(1):37-50.

[9] 陸治平,黃進(jìn),李益民,等.阿托伐他汀干預(yù)對慢性心力衰竭患者血清可溶性CD40 L和B型腦鈉肽水平的影響[J].中國老年學(xué)雜志,2016,36(20):5026-5028.

[10] 趙軍香,王慧云,張麗榮.補(bǔ)心湯聯(lián)合卡維地洛治療慢性心力衰竭的療效及對心功能的影響[J].現(xiàn)代中西醫(yī)結(jié)合雜志,2016,25(16):1768-1770.

[11] 李剛.卡維地洛治療慢性心力衰竭的臨床觀察[J].中國醫(yī)師進(jìn)修雜志,2013,36(21):56-57.

[12] 祝亞文.卡維地洛聯(lián)合螺內(nèi)酯治療老年慢性心力衰竭的療效觀察[J].河北醫(yī)藥,2014,36(23):3593-3594.

[13] 朱晉坤,梁金峰,方穎,等.螺內(nèi)酯治療慢性充血性心力衰竭的療效及其對血漿B型腦鈉肽的影響[J].實(shí)用醫(yī)學(xué)雜志,2016,32(10):1684-1687.

[14] 劉倩梅,張同樂,耿巍,等.慢性心力衰竭應(yīng)用螺內(nèi)酯治療對心功能和血清腦鈉肽的影響[J].中國綜合臨床,2015,31(2):121-123.

[15] De Vecchis R, Baldi C, Di Biasa G, et al. The relation between global longitudinal strain and serum natriuretic peptide is more strict than that found between the latter and left ventricular ejection fraction: a retrospective study in chronic heart failure[J]. J Clin Med Res, 2015,7(12):979-988.

首都醫(yī)科大學(xué)基礎(chǔ)-臨床科研合作基金(14JL-L08)。

10.3969/j.issn.1002-266X.2017.48.031

R541.6

B

1002-266X(2017)48-0089-03

2017-05-06)