陳 成 ，王先梅 ，楊麗霞 ，曹現(xiàn)寶，孫景豫 ，秦 鼐 ，徐夢云，唐仁春 ，王一交 ，張利軍 ，萬秋華 ，段亞南

（1.成都軍區(qū)昆明總醫(yī)院心血管內(nèi)科，昆明650032；2.昆明醫(yī)科大學(xué)研究生部，昆明650500；3.成都軍區(qū)昆明總醫(yī)院耳鼻咽喉頜面外科，昆明650032）

抵抗素基因多態(tài)性與伴或不伴阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征的高血壓患者的相關(guān)性

陳 成1，2，王先梅1，楊麗霞1，曹現(xiàn)寶3，孫景豫3，秦 鼐1，徐夢云1，唐仁春1，王一交1，張利軍1，萬秋華1，段亞南1

（1.成都軍區(qū)昆明總醫(yī)院心血管內(nèi)科，昆明650032；2.昆明醫(yī)科大學(xué)研究生部，昆明650500；3.成都軍區(qū)昆明總醫(yī)院耳鼻咽喉頜面外科，昆明650032）

目的探討抵抗素-420C/G位點基因多態(tài)性與原發(fā)性高血壓（essential hypertension，EH）、阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征（obstructive sleep apnea hypopnea syndrome，OSAHS）相關(guān)性EH患者的相關(guān)性。方法選取OSAHS并發(fā)EH的患者50例，設(shè)為EH+OSAHS組；選擇同期成都軍區(qū)昆明總醫(yī)院就診的單純EH患者60例、OSAHS患者35例，同期體檢中心健康體檢者31名，分別設(shè)為EH組、OSAHS組、N組。監(jiān)測并記錄入選患者血壓、睡眠呼吸暫停低通氣指數(shù)（apnea hypopnea index，AHI）、身高、體質(zhì)量以及血常規(guī)、生化常規(guī)結(jié)果；采用聚合酶連反應(yīng)-限制性片段長度多態(tài)性（polymerase chain reaction-restriction fragment length polymorphism，PCR-RELP）方法測定抵抗素單核苷酸多態(tài)性（single nucleotide polymorphism，SNP）-420C/G（rs1862513）的基因型，酶聯(lián)免疫吸附試驗（ELISA）法測定各組血清抵抗素濃度；彩色超聲診斷儀測定入選者頸動脈內(nèi)膜-中層厚度（carotid intima-middle thickness，CIMT）。Logistic回歸分析EH+OSAHS組抵抗素基因型多態(tài)性與體質(zhì)量指數(shù)（body mass index，BMI）、血壓及CIMT的關(guān)系。結(jié)果（1）血清抵抗素濃度在N組［（0.5883±0.0070）pg/mL］、OSAHS組［（0.5989±0.0010）pg/mL］、EH組［（0.6007±0.0055）pg/mL］、EH+OSAHS組［（0.6035±0.0085）pg/mL］逐漸升高，3個病例組與N組比較，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。（2）抵抗素基因SNP-420C/G（rs1862513）基因型頻率和等位基因頻率在EH+OSAHS組和N組之間分布比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。（3）EH組和OSAHS相關(guān)性EH組的CIMT與N組、OSAHS組比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.01）。（4）Logistic回歸分析顯示，EH+OSAHS組中抵抗素SNP-420C/G位點攜帶G1等位基因者有著更高的BMI（OR=1.310，P＜0.05）、舒張壓（OR=1.145，P＜0.05）及CIMT（OR=3.054，P＜0.05）。結(jié)論高血清抵抗素濃度與EH、OSAHS相關(guān)性EH密切相關(guān)。抵抗素基因SNP-420C/G與OSAHS相關(guān)性EH相關(guān)，G等位基因可能是肥胖和舒張壓升高的危險因素。OSAHS相關(guān)性EH患者中攜帶G等位基因者更易發(fā)生動脈粥樣硬化。

原發(fā)性高血壓；阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征；抵抗素；基因多態(tài)性

人體血壓的高低與睡眠覺醒周期密切相關(guān)。阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征（obstructive sleep apnea-hypopnea syndrom，OSAHS）是各種原因?qū)е滤郀顟B(tài)下反復(fù)出現(xiàn)呼吸暫停和（或）低通氣，引起一系列病理學(xué)、病理生理學(xué)改變的臨床綜合征［1］。50%的OSAHS患者伴有原發(fā)性高血壓（essential hypertension，EH），30%以上的EH患者并發(fā)OSAHS，OSAHS是獨立于年齡、性別、吸煙、肥胖、生活壓力以及心、腎疾病等以外的EH發(fā)病的獨立危險因素［2-3］。OSAHS相關(guān)性EH患者不僅很常見，且其與EH的臨床診治有很大差異。對于0SAHS相關(guān)性EH的患者，常規(guī)的降壓藥物往往不能明顯改善24 h血壓，且睡眠呼吸暫停低通氣指數(shù)（apnea hypopnea index，AHI）越高，降壓藥物的效果越差［4-5］。采用持續(xù)氣道正壓通氣（CPAP）或行懸雍垂-腭-咽成形術(shù)（UPPP）和口腔矯治器等方式治療者，上述難治性血壓?？色@得較為滿意的效果。但亦有研究表明持續(xù)氣道正壓通氣或行懸雍垂-腭-咽成形術(shù)等治療并不能降低OSAHS并發(fā)EH且正在服用降壓藥治療的患者的血壓［6-7］。EH的發(fā)生、發(fā)展和內(nèi)皮功能紊亂關(guān)系密切［8］，OSAHS引起的低氧血癥和高碳酸血癥通過各種機制進(jìn)一步加重血管內(nèi)皮功能異常；內(nèi)皮功能下降促進(jìn)斑塊形成，頸動脈內(nèi)膜中層厚度（carotid intima-middle thickness，CIMT）增厚與動脈硬化密切相關(guān)。CIMT與晚間血壓變化之間存在相關(guān)性［9］，目前在人類的動脈粥樣硬化斑塊中找到了抵抗素mRNA及其蛋白質(zhì)的表達(dá)［10］。抵抗素是脂肪源性的分泌型多肽，在人白色脂肪的基質(zhì)血管部及外周血中可檢出［11-12］。單核苷酸多態(tài)性（single nucleotide polymorphism，SNPs）是決定不同人群疾病易感性和藥物治療敏感性的標(biāo)記。在抵抗素的多個多態(tài)性位點中以SNP-420C＞G被認(rèn)為是影響抵抗素基因表達(dá)的主要的多態(tài)性位點［13］。研究顯示，血清抵抗素與原發(fā)性EH、OSAHS有相關(guān)關(guān)系［14-17］。本研究試圖闡明血清抵抗素濃度及其420C/G位點基因多態(tài)性與原發(fā)性EH、OSAHS相關(guān)性EH的關(guān)系，探索其臨床意義及應(yīng)用前景，報道如下。

1 資料和方法

1.1 一般資料

收集2014年8月至2015年9月在成都軍區(qū)昆明總醫(yī)院院心內(nèi)科、耳鼻喉科、睡眠監(jiān)測室、體檢中心就診的中青年患者及體檢者，結(jié)合病史、血壓及多導(dǎo)睡眠圖（polysomnography，PSG）監(jiān)測結(jié)果，選擇無EH的OSAHS患者35例為OSAHS組，男28例，女7例，年齡（41.00±6.87）歲；單純EH無OSAHS的患者60例為EH組，男45例，女15例，年齡（43.20±5.32）歲；并發(fā)EH的OSAHS患者50例為EH+OSAHS組，男38例，女12例，年齡（43.36±7.33）歲；無OSAHS也無EH的體檢健康者31名為對照組，男23名，女8名，年齡（44.70±9.75）歲。EH診斷參照文獻(xiàn)［18］標(biāo)準(zhǔn)，入選者為初次診斷EH，或既往明確診斷EH而入選時血壓控制未達(dá)標(biāo)，且標(biāo)本采集時已停服降壓藥≥2周者。OSAHS診斷參照文獻(xiàn)［1］標(biāo)準(zhǔn)。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）其他繼發(fā)性高血壓的患者；（2）并發(fā)嚴(yán)重心、肺、消化系統(tǒng)疾病、肝及腎功能不全的患者；（3）有感染性疾病、內(nèi)分泌疾病、結(jié)締組織病、惡性腫瘤等慢性疾病及濫用酒精或藥物者；（4）有精神病史或不能理解、不能簽署知情同意書及配合實驗的患者。4組入選者性別、年齡比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），具可比性。

1.2 研究方法

1.2.1一般情況測量入選者在我院心內(nèi)科超聲心動圖室由同一名超聲醫(yī)生進(jìn)行CIMT測量；據(jù)睡眠呼吸監(jiān)測結(jié)果計算AHI（每小時睡眠中呼吸暫停次數(shù)+低通氣次數(shù)）；病例組在睡眠呼吸監(jiān)測當(dāng)晚睡前、次日晨清醒時及日間測量靜息血壓、取平均值；監(jiān)測當(dāng)晚測量身高（m）、體質(zhì)量（kg），計算體質(zhì)量指數(shù)（body mass index，BMI）。

1.2.2標(biāo)本采集及貯存監(jiān)測次日晨采集空腹靜脈血6 mL，對照組由門診體檢中心采集同類型標(biāo)本：4 mL空腹靜脈血置于非抗凝試管中，室溫放置2 h后離心（1 000 r/min，20 min）分離血清分裝標(biāo)記；另外2 mL置于乙二胺四乙酸（EDTA）管，低溫離心機4℃離心（1 500 r/min，20 min）收集血漿及血細(xì)胞，置-8O℃超低溫冰箱保存待用。

1.2.3血清抵抗素濃度及臨床指標(biāo)測定采用酶聯(lián)免疫吸附試驗（ELISA）法測定所有標(biāo)本的血清抵抗素濃度，操作過程嚴(yán)格按照試劑盒（武漢Cloud-Clone-Corp試劑公司）說明書進(jìn)行；常規(guī)檢測入選者血常規(guī)（血紅蛋白）、生化［空腹血糖、三酰甘油（triacylglycerol，TG）、總膽固醇（total cholesterol，TC）、低密度脂蛋白膽固醇（low-density lipoprotein cholesterol，LDL-C）、高密度脂蛋白膽固醇（highdensity lipoprotein cholesterol，HDL-C）］等指標(biāo)。

1.2.4抵抗素單核苷酸多態(tài)性-420C/G的基因型分析血液DNA提取試劑盒（TIANGEN公司）提取外周血DNA后采用聚合酶鏈?zhǔn)椒磻?yīng)-限制性片段長度多態(tài)性（polymerase chain reaction-restriction fragment length polymorphism，PCR-RFLP）法測定。PCR引物設(shè)計參照文獻(xiàn)應(yīng)用primer5.0軟件得出，由上海生物工程有限公司合成及純化：-420上游引物為5′-GTTTGCATCAGCCACCCT-3′，下游引物為5′-GCACCGCAGCTCTTTCTT-3′。PCR反應(yīng)體系為25 μL，條件為94℃預(yù)變性3 min，94℃變性30 s，55℃退火30 s，72℃延伸1 min，循環(huán)35次，末次循環(huán)后72℃額外延伸3 min。取6μL的PCR產(chǎn)物經(jīng)2%瓊脂糖凝膠電泳確認(rèn)，擴增片段長度286 bp。然后用Bpi I限制性內(nèi)切酶37℃酶切14 h，再以2%瓊脂糖凝膠電泳分離酶切產(chǎn)物，紫外燈下觀察。

1.3 統(tǒng)計學(xué)分析

按Hardy-Weinberg平衡法計算各樣本基因型頻率分布，具有群體代表性。應(yīng)用SPSS 17.0統(tǒng)計軟件進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)處理。計量資料以（）表示，多組間比較采用方差分析（F檢驗），多個樣本均數(shù)兩兩比較采用S-N-K、LSD-t檢驗。計數(shù)資料以［n（%）］表示，采用χ2檢驗。Logistic回歸法評價各變量與OSAHS并發(fā)EH之間的相關(guān)關(guān)系，相對風(fēng)險度以比值比（OR）和95%的置信區(qū)間（CI）表示。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 各組基線資料比較

EH+OSAHS組吸煙患者（32例）較對照組（11例）、OSAHS組（19例）、EH組（27例）高，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。4組的基線資料比較，詳見表1。抵抗素水平：對照組＜OSAHS組＜EH組＜EH+OSAHS組，OSAHS組、EH組、EH+OSAHS組與N組比較差異均有統(tǒng)計學(xué)意義，P值分別為0.001、0.000、0.000，其余組間兩兩比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。

2.2 抵抗素基因位點-420C/G分型結(jié)果

抵抗素-420C/G位點有3種基因型：抵抗素-420（GG），酶切后僅有286 bp一條帶；抵抗素-420（CG），酶切后有286 bp、179 bp和107 bp三條帶；抵抗素-420（CC），酶切后有179 bp和107 bp兩條帶。3種基因型樣本的PCR產(chǎn)物測序結(jié)果與國內(nèi)張凌云、付景云等［28-29］的研究資料一致。

2.3 抵抗素基因位點-420C/G多態(tài)性分布特點

（1）病例組和對照組各基因型及等位基因分布見表2。抵抗素基因-420C/G位點等位基因頻率在4組人群分布與預(yù)期頻率基本一致（P＞0.05），符合Hardy-weinberg平衡，具有群體代表性。（2）抵抗素-420C/G位點GG、CG、CC基因型頻率在對照組分別為0.097、0.194、0.71；在OSAHS組分別為0.2、0.343、0.457；在EH組分別為0.133、0.4、0.467；在EH+OSAHS組分別為0.3、0.34、0.36?；蛐皖l率在EH+OSAHS組和對照組之間分布有顯著統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.01），其余組間兩兩比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。G等位基因在3個病例組均明顯高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。

表14 組基線資料比較 ［±s］

表14 組基線資料比較 ［±s］

注：1 mmHg=0.133 kPa；與對照組比較，*P＜0.05，**P＜0.01；與OSAHS組比較，1)*P＜0.05，1)**P＜0.01；與EH組比較，2)*P＜0.05，2)**P＜0.01

項目n BMI（kg/m2）收縮壓（mmHg）舒張壓（mmHg）TC（mmol/L）TG（mmol/L）HDL-C（mmol/L）LDL-C（mmol/L）空腹血糖（mmol/L）血紅蛋白（g/L）AHI（次/h）CIMT（mm）抵抗素（pg/mL）對照組31 21.87±2.15 115.20±10.84 69.40±7.60 4.75±1.34 1.68±0.33 1.70±0.25 2.06±0.77 4.96±0.53 140.20±13.72 2.90±1.20 0.81±0.19 0.5883±0.0070 OSAHS組35 28.54±2.11*124.11±22.50 83.33±16.00*5.99±0.90*3.01±1.14*1.23±0.51*2.62±0.63 5.38±0.69 151.00±11.10 20.22±5.52*0.86±0.29 0.5989±0.0010*EH組60 24.07±2.47*，1）*167.00±14.04*，1）*98.53±9.64*，1）*5.39±0.93 1.79±0.901）*1.34±0.55*3.20±0.72*5.31±0.78 140.93±14.39 3.20±1.321）*1.16±0.13*，1）*0.6007±0.0055*，1）*EH+OSAHS組50 29.31±5.79*，1）*179.14±19.32*109.00±9.53*，1）*，2）*7.58±1.47*，1）*，2）*2.76±1.87*，2）*1.09±0.31*，2）*3.99±0.84*，1）*，2）*6.46±2.02*，1）*，2）*157.07±16.15*，2）*30.14±9.24*，1）*，2）*1.39±0.26*，1）*，2）*0.6035±0.0085*，1）*，2）*

表24 組抵抗素-420C/G基因型頻率和等位基因頻率比較 ［n（%）］

2.4 EH+OSAHS組抵抗素-420C/G不同基因型的一般臨床資料比較

抵抗素-420C/G各基因型頻率與臨床資料比較：攜帶G等位基因的OSAHS相關(guān)性EH人群有著更高的血清抵抗素濃度、更高的AHI、BMI、收縮壓、舒張壓和CIMT，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），詳見表3。

2.5 Logistic回歸分析結(jié)果

以EH+OSAHS組BMI、舒張壓及CIMT分別為因變量，以抵抗素-420C/G基因型為自變量進(jìn)行分析后顯示，抵抗素-420C/G位點攜帶G等位基因者高BMI危險度是不攜帶G等位基因者的1.31倍（95%CI：0.890～1.929；P=0.049）；攜帶G等位基因者高舒張壓是不攜帶者的1.145倍（95%CI：1.008～1.300；P=0.037）；攜帶G等位基因者高CIMT是不攜帶者的3.054倍（95%CI：0.105～1.552；P=0.046），詳見表4。EH+OSAHS組人群中抵抗素-420C/G位點攜帶G等位基因者有著更高的BMI、舒張壓及CIMT。

表3 EH+OSAHS組抵抗素-420C/G基因多態(tài)性與一般臨床資料比較 ［±s］

表3 EH+OSAHS組抵抗素-420C/G基因多態(tài)性與一般臨床資料比較 ［±s］

注：P*為基因型GG組與CC組比較；P#為基因型CG組與CC組比較

項目抵抗素（pg/mL）AHI（次/h）BMI（kg/㎡）收縮壓（mmHg）舒張壓（mmHg）CIMT（mm）基因型P值GG 0.6049±0.0037 32.13±5.22 32.00±4.48 183.20±15.91 113.73±7.67 1.54±0.31 CG 0.5999±0.0026 29.94±4.44 30.50±3.19 176.24±8.60 105.18±7.88 1.41±0.31 CC 0.5941±0.0038 28.61±2.30 28.70±1.90 170.00±6.59 98.00±6.89 1.29±0.24 P*P#0.000 0.018 0.006 0.001 0.002 0.015 0.000 0.137 0.111 0.072 0.007 0.196

表4 EH+OSAHS組抵抗素-420C/G基因型多態(tài)性與BMI、血壓及CIMT的回歸分析 ［±s］

表4 EH+OSAHS組抵抗素-420C/G基因型多態(tài)性與BMI、血壓及CIMT的回歸分析 ［±s］

注：β為回歸系數(shù)；OR為危險度；95%CI為95%置信區(qū)間

基因型GG CG CC P值β OR值95%CI n 15 17 18----BMI（kg/m2）32.00±4.48 30.50±3.19 28.70±1.90 0.049 0.27 1.310 0.890～1.929收縮壓（mmHg）183.20±15.91 176.24±8.60 170.00±6.59 0.057 0.121 1.128 0.997～1.277舒張壓（mmHg）113.73±7.67 105.18±7.88 98.00±6.89 0.037 1.135 1.145 1.008～1.300 CIMT（mm）1.54±0.31 1.41±0.31 1.29±0.24 0.046 1.117 3.054 0.105～1.552

3 討論

阻塞性睡眠呼吸暫停是反復(fù)缺氧再復(fù)氧的過程，可引起氧化應(yīng)激和炎癥損傷，成為慢性間歇低氧（CIH）與血壓相關(guān)性損害的細(xì)胞和分子基礎(chǔ)［19］。OSAHS相關(guān)性EH患者在長期慢性缺氧或再復(fù)氧的氧化應(yīng)激狀態(tài)下引起夜間以副交感神經(jīng)張力為主轉(zhuǎn)為以交感神經(jīng)張力為主的調(diào)節(jié)機制，患者的生理性“勺狀”血壓變化趨勢減弱甚或消失［20-22］。研究顯示，OSAHS已成為頑固性EH的最主要病因，本文收集的85例OSAHS患者中50例并發(fā)EH，占58.82%，與目前的研究基本一致［6，23］。但目前OSAHS相關(guān)性EH的發(fā)病機制尚未完全明確，且并非所有OSAHS相關(guān)性EH患者均愿意接受或能耐受持續(xù)氣道正壓通氣（CPAP）治療。因此，發(fā)現(xiàn)新的、更便捷有效的細(xì)胞因子或分子遺傳學(xué)方面的探索，將有望為OSAHS相關(guān)性EH等頑固性EH患者的診治提供新思路。

抵抗素是Steppan等于2001年在研究噻唑烷二酮類藥物作用機制的動物實驗中發(fā)現(xiàn)的源于白色脂肪組織的分泌型多肽，具調(diào)節(jié)代謝、介導(dǎo)血管炎癥等作用。人抵抗素mRNA在白色脂肪的基質(zhì)血管部及外周血能檢出［9-11］。抵抗素基因SNP的系統(tǒng)調(diào)查及遺傳學(xué)研究發(fā)現(xiàn)了抵抗素的多個多態(tài)性位點，其中-420C＞G被認(rèn)為是影響抵抗素基因表達(dá)的主要位點［12，14］。研究表明，SNP-420C/G 與血清抵抗素濃度升高有關(guān)，并證實SNP-420與抵抗素濃度的關(guān)系為G/G ＞C/G ＞C/C［13，24］。目前已在鼠和人的動脈粥樣硬化斑塊中發(fā)現(xiàn)了抵抗素mRNA及其蛋白質(zhì)的表達(dá)，而動脈粥樣硬化斑塊形成是EH的基本病理基礎(chǔ)［13，25］。研究顯示，血清抵抗素與EH、OSAHS及胰島素抵抗關(guān)聯(lián)的促紅細(xì)胞生成素反應(yīng)是相關(guān)的，與炎性介質(zhì)如白細(xì)胞介素-6（IL-6）、超敏C-反應(yīng)蛋白等也具有相關(guān)性，而慢性炎癥在OSAHS相關(guān)性EH的發(fā)病過程中起重要作用［17，26］。但抵抗素基因非編碼區(qū)的SNP與BMI、EH等是否相關(guān)尚有爭議。

云南是我國EH的高發(fā)區(qū)，我們對該地區(qū)漢族OSAHS及EH患者進(jìn)行了血清抵抗素濃度測定，并對抵抗素-420C/G位點進(jìn)行了基因檢測，探討抵抗素-420C/G基因多態(tài)性與OSAHS相關(guān)性EH患者動脈粥樣硬化的關(guān)系。

本研究結(jié)果顯示：（1）血清抵抗素濃度在對照組、OSAHS組、EH組、EH+OSAHS組逐漸升高，3個病例組與正常對照組比較，有著更高的BMI、舒張壓及血清抵抗素濃度，表明肥胖、舒張壓及高抵抗素濃度與EH、OSAHS、OSAHS相關(guān)性EH密切相關(guān)。（2）抵抗素基因SNP-420C/G（rs1862513）基因型頻率及等位基因頻率在EH+OSAHS組和對照組之間比較有顯著性差異（P＜0.01），G等位基因可能為OSAHS相關(guān)性EH患者發(fā)病的危險因素，但亦有研究認(rèn)為抵抗素基因多態(tài)性與EH無明顯相關(guān)關(guān)系［27］。（3）EH組和OSAHS相關(guān)性EH組CIMT與對照組、OSAHS組比較，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.01），表明CIMT與EH、OSAHS相關(guān)性EH的發(fā)生密切相關(guān)；抵抗素-420C/G基因變異與CIMT相關(guān)，攜帶G等位基因者有著更高的CIMT。CIMT是反映動脈粥樣硬化程度的重要指標(biāo)，可見抵抗素-420C/G位點G等位基因可能是動脈粥樣硬化發(fā)生、發(fā)展的重要因素，因EH組和對照組中血脂濃度無明顯差異，提示抵抗素-420C/G位點G等位基因可能有獨立于血脂以外的促動脈粥樣硬化作用。這與現(xiàn)有部分研究一致［28-29］。（4）Logistic回歸分析表明，EH+OSAHS患者組中抵抗素-420C/G位點攜帶G等位基因者有著更高的BMI、舒張壓及CIMT。

本研究中，血清抵抗素濃度在對照組、OSAHS組、EH組、EH+OSAHS組逐漸升高，3個病例組與對照組比較，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.01），表明OSAHS及EH患者存在高抵抗素血癥。原因可能：抵抗素是一種具有促炎作用的多肽，會受OSAHS調(diào)控的炎癥因子白細(xì)胞介素-6、腫瘤壞死因子-α等的影響，進(jìn)而上調(diào)其mRNA的表達(dá)［30-31］。已知肥胖是OSAHS的危險因素之一，而OSAHS也是導(dǎo)致肥胖的原因之一。有研究認(rèn)為，抵抗素通過促進(jìn)血糖升高、刺激脂肪細(xì)胞增殖等途徑引起肥胖［32］，提示抵抗素在OSAHS及肥胖的關(guān)聯(lián)中起到一定作用。抵抗素作為脂肪源性的分泌型多肽，其血清濃度在OSAHS、OSAHS相關(guān)性EH患者中升高可能與抑制前體脂肪細(xì)胞向成熟脂肪細(xì)胞分化有關(guān)［33-34］。該研究還發(fā)現(xiàn)：在EH+OSAHS組患者中，抵抗素-420C/G位點基因型頻率及等位基因頻率和對照組之間比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.01）。G等位基因在3個病例組均明顯高于對照組，相關(guān)及回歸分析表明攜帶G等位基因的OSAHS相關(guān)性EH人群有著更高的血清抵抗素濃度、更高的 AHI、BMI、舒張壓和 CIMT（P＜0.05）。提示SNP-420C/G位點基因變異可能是OSAHS相關(guān)性EH的危險因素之一。

OSAHS相關(guān)性EH的發(fā)病機制尚未完全明確，治療效果欠佳。綜上所述，抵抗素作為脂肪源性的分泌型多肽，其高血清濃度與OSAHS、EH、OSAHS相關(guān)性EH有相關(guān)關(guān)系，且其SNP-420C/G位點基因變異與OSAHS相關(guān)性EH也有相關(guān)關(guān)系。進(jìn)一步的研究有望為OSAHS相關(guān)性EH等難治性EH患者的治療提供新的診療思路。但由于本研究是單中心、小樣本的橫斷面設(shè)計，研究結(jié)論存在一定的局限性，還需大樣本、多中心的隨機對照研究加以闡述。

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Correlation analysis between resistin gene polymorphism and the hypertension patients with or without obstructive sleep apnea hypopnea syndrome

CHEN Cheng1，2，WANG Xian-mei1，YANG Li-xia1，CAO Xian-bao3，SUN Jing-yu3，QIN Nai1，XU Mengyun1，TANG Ren-chun1，WANG Yi-jiao1，ZHANG Li-jun，WAN Qiu-hua1，DUAN Ya-nan1
（1.Department of Cardiovascular Medicine，Kunming General Hospital of Chengdu Military Command，Kunming 650032，China；2.Kunming Medical University Graduate Department，Kunming 650500，China；3.Department of ENT ＆ Maxillofacial Surgery，Kunming General Hospital of Chengdu Military Command，Kunming 650032，China）

ObjectivesTo investigate the correlation between resistin site-420C/G gene polymorphism and patients with essential hypertension（EH），obstructive sleep apnea hypopnea syndrome（OSAHS）related EH.MethodsTotally 50 patients with OSAHS combined EH were selected for EH+OSAHS group，60 patients with simple EH hospital-ized in the same period were selected as EH group，35 patients with OSAHS were selected as OSAHS group，31 cases of healthy check-up were selected as N group.Blood pressure，apnea hypopnea index（AHI），height，weight and routine biochemical results were detected and recorded.Using polymerase chain reaction-restriction fragment length polymorphism（PCR-RFLP）method to determin resistin single nucleotide polymorphism（SNP）-420C/G（rs1862513）genotype and serum concentrations of resistin in each group were detected by enzyme linked immunosorbent assay method.Carotid intima-middle thickness（CIMT）was determined by color ultrasonic diagnostic instrument.Multivariate Logistic regression analysis was used to evaluate the correlation of resistin gene polymorphism with body mass index（BMI），blood pressure and CIMT in patients with OSAHS related EH.Results（1）Serum concentrations of resistin in N group［（0.5883±0.0070）pg/mL］，OSAHS group［（0.5989±0.0010）pg/mL］，EH group［（0.6007±0.0055）pg/mL］，EH+OSAHS group［（0.6035±0.0085）pg/mL］gradually increased，differences among the three groups group were statistically significant（P＜0.05）.（2）Difference of resistin gene SNP-420C/G（rs1862513）genotypes and allele frequencies distribution between EH+OSAHS group and N group was statistically significant（P＜0.05）.（3）CIMT in EH group and EH+OSAHS group compared with that in N group，OSAHS group had significant difference（P＜0.01）.（4）Logistic regression analysis showed that，resistin SNP-420C/G carrying G allelic in EH+OSAHS group have a higher BMI（OR=1.310，P＜0.05），diastolic blood pressure（OR=1.145，P＜0.05）and CIMT（OR=3.054，P＜0.05）.ConclusionsHigh serum concentration of resistin is closely related to EH and OSAHS associated EH.Resistin gene SNP-420C/G is related to OSAHS associated EH，and G allele may be a risk factor for obesity and diastolic blood pressure.Patients of OSAHS associated EH carrying G allele are more likely to develop atherosclerosis.

essential hypertension；obstructive sleep apnea hypopnea syndrome；resistin；genetic polymorphism

R544.1

A

1007-9688（2017）06-0738-06

10.3969/j.issn.1007-9688.2017.06.24

陳成（1989-），女，在讀碩士研究生，研究方向為高血壓動脈粥樣硬化的防治。

王先梅，E-mail：wangxianmei89@tom.com

2016-07-12）