彭 洪 林中超 祝秀華 蘇 強

(四川省南充市中心醫(yī)院中西醫(yī)結(jié)合肛腸科，四川 南充 637000)

論著

久瀉寧顆粒聯(lián)合白頭翁湯治療慢性非特異性潰瘍性結(jié)腸炎療效觀察及對血清幾丁質(zhì)酶-3樣蛋白-1含量的影響※

彭 洪 林中超 祝秀華 蘇 強1

(四川省南充市中心醫(yī)院中西醫(yī)結(jié)合肛腸科，四川 南充 637000)

目的觀察久瀉寧顆粒聯(lián)合白頭翁湯治療慢性非特異性潰瘍性結(jié)腸炎(CUC)臨床療效，以及對血清幾丁質(zhì)酶-3樣蛋白-1(Chtinase-3-like-1 protein，YKL-40)含量的影響。方法將60例CUC患者隨機分為2組，治療組30例予久瀉寧顆粒聯(lián)合白頭翁湯治療，對照組30例予美沙拉嗪顆粒劑治療。2組均治療8周后統(tǒng)計綜合療效、中醫(yī)證候療效及腸鏡下黏膜療效，并觀察2組治療前后癥狀積分、疾病活動指數(shù)評分(DAI)及YKL-40情況。結(jié)果臨床綜合療效：治療組總有效率90.0%，對照組總有效率76.7%，2組比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。中醫(yī)證候療效：治療組總有效率90.0%，對照組總有效率76.7%，2組比較差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，治療組療效優(yōu)于對照組。腸鏡下黏膜療效：治療組總有效率83.33%，對照組總有效率73.33%，2組比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。2組治療后癥狀總積分與本組治療前比較差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，但2組治療后癥狀總積分組間比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。2組治療后主要癥狀積分均降低(P<0.05)，且治療組治療后腹瀉、里急后重癥狀積分降低優(yōu)于對照組(P<0.05)。2組治療后DAI評分與本組治療前比較差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，但2組治療后組間比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。2組治療后血清YKL-40水平與本組治療前比較差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，但2組治療后組間比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。結(jié)論久瀉寧顆粒聯(lián)合白頭翁湯治療CUC療效確切，并可改善患者的臨床癥狀及中醫(yī)癥狀，同時降低血清YKL-40水平。

結(jié)腸炎;慢性??；中醫(yī)藥療法

慢性非特異性潰瘍性結(jié)腸炎(chronic nonspeoific ulcerative colitis,CUC)是一種慢性炎癥性疾病,發(fā)病部位主要位于結(jié)腸和直腸。CUC的常見臨床癥狀包括腹痛、腹瀉、直腸出血、墜脹感和里急后重，伴有交替性的復(fù)發(fā)和緩解[1]。CUC病因尚未完全明確，但很多因素與其發(fā)病密切相關(guān)，如免疫失調(diào)、遺傳因素、環(huán)境因素和心理因素等?，F(xiàn)代醫(yī)學治療CUC以藥物治療為主，包括類固醇、美沙拉嗪、免疫調(diào)節(jié)劑及生物制劑。但這些常規(guī)治療并不能成功誘導(dǎo)癥狀緩解和防止復(fù)發(fā)，并且上述藥物的使用還可能伴隨副作用的產(chǎn)生，比如抗腫瘤壞死因子α抗體(anti-TNF-α antibodies)引起的皮膚不良反應(yīng)和糖皮質(zhì)激素引起的肥胖，最壞的情況下還可能導(dǎo)致生命危險[2-4]。因此，尋找新的治療方法已成為值得關(guān)注的課題。相對而言，中醫(yī)學對CUC的認識久遠。2016-09—2017-02，我們應(yīng)用久瀉寧顆粒聯(lián)合白頭翁湯治療CUC 30例，并與美沙拉嗪顆粒劑治療30例對照，觀察臨床療效，以及對血清幾丁質(zhì)酶-3樣蛋白-1(YKL-40)含量的影響。

1 資料與方法

1.1 病例選擇

1.1.1 診斷標準 參照《對我國炎癥性腸病診斷治療規(guī)范的共識意見》確診[5]。

1.1.2 納入標準 病變部位主要在直腸和左半結(jié)腸的輕度、中度患者；年齡18～70歲；我院醫(yī)學倫理委員會同意本課題的實施，患者及家屬同意參與并簽署同意書。

1.1.3 排除標準 診斷標準不符的患者；合并嚴重心臟、腎臟及肝功能異常，直腸和結(jié)腸器質(zhì)性病變(如腫瘤和克羅恩病所致腸道狹窄引起者)；重度潰瘍性結(jié)腸炎患者。

1.2 一般資料 全部60例均為我院肛腸科門診患者，隨機分為2組。治療組30例，男24例，女6例；年齡30～59歲，平均(39.03±7.00)歲；病程2個月～1年3個月，平均(8.60±5.39)個月。對照組30例，男13例，女17例；年齡28～68歲，平均(42.70±12.60)歲；病程2個月～1年6個月，平均(8.20±4.24)個月。2組一般資料比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，具有可比性。

1.3 治療方法

1.3.1 治療組 予白頭翁湯治療?；痉剑喊最^翁15 g，黃柏12 g，黃連6 g，秦皮12 g。日1劑，水煎取汁200 mL,1次服。久瀉寧顆粒(由山藥、馬齒莧、白術(shù)、荷葉、神曲、防風、白芍、砂仁、甘草9味藥物組成，由北京康仁堂藥業(yè)有限公司提供全成分配方顆粒，我院藥劑室配制)，每次1袋，每日2次服。

1.3.2 對照組 美沙拉秦緩釋顆粒劑(法國愛的發(fā)制藥公司，國藥準字H20100063)1 g，日3次服。

1.3.3 療程 2組均治療8周。

1.4 觀察指標 觀察2組治療前后癥狀積分[6]、疾病活動指數(shù)評分(DAI)[7]及YKL-40情況。YKL-40試劑盒購自北京晶美生物工程公司，嚴格按照說明書進行操作，使用酶標儀測量OD值，依據(jù)標準曲線計算標本含量。

1.5 療效標準

1.5.1 綜合療效標準 參照《對我國炎癥性腸病診斷治療規(guī)范的共識意見》[5]進行評價。完全緩解：患者臨床癥狀基本消失，鏡下檢查結(jié)腸黏膜大致正常；有效：臨床癥狀基本消失，復(fù)查腸鏡可見黏膜輕度炎癥或假息肉形成；無效：治療后患者臨床癥狀、鏡下黏膜病變均無改善。

1.5.2 中醫(yī)證候療效標準 參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則(試行)》[6]進行評價。臨床治愈：治療后中醫(yī)主要癥狀基本消失，癥候得分減少95%以上；顯效：治療后中醫(yī)主要癥狀大部分好轉(zhuǎn)，癥候得分減少70%以上；有效：治療后中醫(yī)主要癥狀部分改善，癥候得分減少30%以上；無效：治療后中醫(yī)主要癥狀幾乎無改善，癥候得分減少30%以下。

1.5.3 鏡下腸道黏膜病變療效標準 參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則(試行)》[6]進行評價。顯效：復(fù)查腸鏡見腸道黏膜病變恢復(fù)正常，或潰瘍病灶已形成瘢痕；腸道黏膜病變恢復(fù)至2級以上。有效：腸道黏膜病變恢復(fù)至1級以上。無效：腸道黏膜病變改善未達到以上標準，或者病情加重。

1.6 安全性評價 Ⅰ級:生化指標無任何異常；Ⅱ級:較安全，生化指標輕度異常，無需特殊處理；Ⅲ級:生化指標有異常，但處理后可繼續(xù)試驗；Ⅳ級:生化指標嚴重異常，需停止實驗[7]。

2 結(jié) 果

2.1 2組臨床綜合療效比較 見表1。

表1 2組臨床綜合療效比較 例

由表1可見，2組總有效率比較差異無統(tǒng)計學意義(采用秩和檢驗，UC=1.25，P>0.05)，2組綜合療效相當。

2.2 2組中醫(yī)證候療效比較 見表2。

表2 2組中醫(yī)證候療效比較 例

由表2可見，2組中醫(yī)證候療效比較差異有統(tǒng)計學意義(采用秩和檢驗，UC=14.73,P<0.05),治療組療效優(yōu)于對照組。

2.3 2組癥狀總積分比較 見表3。

表3 2組癥狀總積分比較 分，

由表3可見，2組治療后癥狀總積分均降低(P<0.05)，但是治療后組間比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。

2.4 2組治療前后主要癥狀積分比較 見表4。

表4 2組治療前后主要癥狀積分比較 分，

與本組治療前比較，*P<0.05；與對照組治療后比較，△P<0.05

由表4可見，2組治療后主要癥狀積分均降低(P<0.05)，且治療組治療后腹瀉、里急后重癥狀積分降低優(yōu)于對照組(P<0.05)。

2.5 2組治療前后DAI評分比較 見表5。

表5 2組治療前后DAI評分比較 分，

由表5可見，2組治療后DAI評分均降低(P<0.05)，治療后組間比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。

2.6 2組腸鏡下黏膜療效比較 見表6。

表6 2組腸鏡下黏膜療效比較 例

由表6可見，2組腸鏡下黏膜療效比較差異無統(tǒng)計學意義(采用秩和檢驗，UC=0.81,P>0.05)。

2.7 2組治療前后血清YKL-40濃度比較 見表7。

表7 2組治療前后血清YKL-40濃度比較

由表7可見，2組治療后血清YKL-40濃度均降低(P<0.05)，治療后組間比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。

2.8 2組藥物安全性比較 治療8周后，2組行肝、腎功能檢查均無明顯異常。

3 討 論

隨著生活方式和飲食結(jié)構(gòu)的改變，CUC的發(fā)病率在中國逐漸增高。現(xiàn)代醫(yī)學對CUC的發(fā)病機制尚不能作出合理的解釋，但研究認為其主要與免疫、遺傳、感染、心理及環(huán)境等因素相關(guān)，其中免疫因素是目前研究的熱點。誘導(dǎo)和維持癥狀的緩解是CUC的主要治療目標[8]。西醫(yī)治療主要采用氨基水楊酸制劑、硫嘌呤類藥物，其中氨基水楊酸制劑(如美沙拉嗪)更是誘導(dǎo)與維持治療的一線藥物。但是使用氨基水楊酸制劑可能伴有惡心、嘔吐、頭痛及食欲減退等不良反應(yīng)，硫嘌呤類藥物也可能存在著一些毒副作用，并且部分藥物價格昂貴，這些因素使得尋找一種新的治療方式成為必然。

CUC屬中醫(yī)學“泄瀉”“痢疾”等范疇。古代醫(yī)學家多認為該病主因感受外邪、飲食不節(jié)或情志失調(diào)致脾胃損傷，濕濁內(nèi)生，病邪滯留于腸腑，導(dǎo)致大腸氣血壅滯、傳導(dǎo)失司、通降不利而發(fā)病。其病位在大腸，與肝、脾、胃、腎等功能失調(diào)亦有關(guān)。現(xiàn)代中醫(yī)依據(jù)CUC病因病機特點分為大腸濕熱、脾虛濕蘊、寒熱錯雜、肝郁脾虛、脾腎陽虛等證型[9]。其發(fā)生常與臟器病變有關(guān)，但是脾的損傷是發(fā)病的關(guān)鍵。久瀉寧顆粒藥物組成包括山藥、白術(shù)、馬齒莧、白芍、荷葉、砂仁、防風、甘草，出自名老中醫(yī)俞長榮教授治療久瀉的經(jīng)驗方。方中山藥甘平，歸肺、脾、腎三經(jīng)，既能補脾養(yǎng)胃，兼能收澀止瀉，正如《本草綱目》所言“健脾胃，止泄痢”，為君藥[10]。馬齒覓主入大腸，清泄腸道濕濁，涼血止血[10]；白芍苦酸微寒，入脾經(jīng)，長于養(yǎng)血斂陰止痛；白術(shù)健脾益氣，共為臣藥[10]。荷葉苦平，歸肝、脾、胃經(jīng)，化濕，升發(fā)清陽，涼血止血，可用于脾虛泄瀉及便血等證[11]；砂仁辛溫，入脾、胃、腎經(jīng)，化濕醒脾和胃，為醒脾調(diào)胃之要藥，對瀉痢有效[10]；防風辛溫，入脾、肝經(jīng)，升清燥濕，用于脾虛濕盛、清陽不升所致的泄瀉，均為佐藥[10]。甘草味甘性平，補脾益氣，緩急止痛，且生品性微寒，能清熱解毒，與白芍相配，酸甘化陰止痛，為佐、使藥[10]。白頭翁湯來源于《傷寒論》，由白頭翁、黃柏、黃連和秦皮4味藥物組成。白頭翁，味苦性寒，入血分，清熱解毒，涼血止痢，為君藥；黃連、黃柏，味苦性寒，助君藥清熱解毒，加之黃連能清上焦之熱，燥腸胃之濕，黃柏能清下焦之熱，燥下焦之濕，故黃連、黃柏二藥合用發(fā)揮清利二焦、燥濕止痢之功，為臣藥；秦皮，味苦澀性寒，清熱解毒，澀腸止瀉，善治濕熱所致的瀉痢、帶下等癥[12]。諸藥合用，可健脾益氣、滲濕止瀉、涼血止痢，使脾胃得復(fù)，濕濁得化，血絡(luò)得安，腸腑得通。

中藥藥理研究也證實，久瀉寧顆?？擅黠@降低腫瘤壞死因子(TNF)、免疫球蛋白、免疫球蛋白G(IgG)的水平，升髙大鼠血清白細胞介素-2(IL-2)、補體3(C3)和C4水平，調(diào)節(jié)大鼠機體免疫功能,緩解腸管痙攣，對模型大鼠結(jié)腸潰瘍面有較好的修復(fù)作用[13]；白頭翁的主要成分為三萜皂苷，對多種細菌都有抗菌作用，同時還有抗氧化和提高淋巴細胞免疫活性等作用[14]；黃連素是黃連的主要成分，能增強白細胞吞噬作用，同時對腸道細菌具有抗菌作用[15]；黃柏不僅對真菌、細菌、病毒等病原微生物有抑制作用，同時還可抑制細胞免疫反應(yīng)[16]；秦皮同樣對病原微生物有抑制作用，并且還可調(diào)控腸道血管功能，抑制可溶性細胞黏附分子和降低一氧化氮的分泌而發(fā)揮抗炎鎮(zhèn)痛作用[17]。

YKL-40是哺乳動物甲殼質(zhì)酶樣蛋白家族的一員，在中性粒細胞、巨噬細胞、骨髓巨核細胞、軟骨、滑膜和惡性腫瘤細胞中表達[18-23]。既往研究證實YKL-40與炎癥過程和自身免疫性疾病有關(guān)，比如關(guān)節(jié)炎、哮喘、肝炎和CUC[24-25]。在CUC和克羅恩病(CD)患者及實驗性小鼠結(jié)腸炎模型體內(nèi)均可觀察到Y(jié)KL-40的高表達，并且YKL-40的上調(diào)程度與CUC患者病情的活動度和嚴重程度呈正相關(guān)，但在正常對照組人群中卻沒有這些發(fā)現(xiàn)[26-28]。當使用咖啡因抑制YKL-40的表達后，體外實驗結(jié)果顯示細菌侵襲力明顯降低，而在急性腸炎小鼠模型中則可觀察到通過抑制磷脂酰肌醇3激酶/蛋白激酶B(PI3K/Akt)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路可使小鼠病情得到明顯緩解[29]。最近的研究顯示YKL-40能夠被促炎細胞因子如白細胞介素-6(IL-6)和腫瘤壞死因子-α(TNF-α)誘導(dǎo)，并且在腸上皮細胞內(nèi)YKL-40能增強細菌黏附力和侵襲力，尤其是大腸桿菌[30]。還有研究證實YKL-40是一種血管細胞黏附和遷移因子，其能通過增強與乙二胺四乙酸的敏感性介導(dǎo)細胞外基質(zhì)的相互作用[31]。同時YKL-40作為一種生長因子還有助于細胞外基質(zhì)降解和組織重塑[32-36]。不僅如此，Low等[37]的研究顯示在結(jié)腸炎的慢性期YKL-40通過調(diào)節(jié)S100A9蛋白表達可促進腸上皮細胞增殖。Tran D等[38]的研究結(jié)果證實YKL-40可通過IL-6/STAT3通路促進鼠傷寒沙門菌和大腸桿菌感染性結(jié)腸炎的發(fā)生?？傊@些研究結(jié)果表明YKL-40在CUC的發(fā)病中起著重要的作用，因此抑制YKL-40功能可能是一種治療CUC的新方法。

觀察結(jié)果表明，2組在臨床綜合療效、中醫(yī)癥狀總積分及DAI評分方面比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，但是治療組在中醫(yī)癥候改善方面及改善里急后重和腹瀉等中醫(yī)癥狀積分方面優(yōu)于對照組(P<0.05)，并且2組腸鏡下黏膜療效比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05),同時2組患者均未出現(xiàn)明顯不良反應(yīng)。說明久瀉寧顆粒聯(lián)合白頭翁湯治療CUC具有良好的臨床療效，為以后在臨床上使用及進一步的實驗研究提供理論依據(jù)。久瀉寧顆粒聯(lián)合白頭翁湯還能降低患者血清中YKL-40的表達水平。因此，我們推測久瀉寧顆粒聯(lián)合白頭翁湯治療CUC的機制至少部分在于抑制YKL-40的表達。而 Lee IA等[29]在CUC的動物模型中通過抑制YKL-40的表達也取得了令人鼓舞的結(jié)果，因此YKL-40是CUC一個新的、有前景的治療靶點。盡管如此，我們還需要進行一個隨機、雙盲、安慰劑對照試驗來評估久瀉寧顆粒聯(lián)合白頭翁湯治療CUC的療效，同時還需要對YKL-40的具體作用機制進行更深入的研究。

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EffectsobservationofJiuxieninggranulecombinedwithPulasatilladecoctiononulcerativecolitisandthecontentofserumYKL-40

PENGHong,LINZhongchao,ZHUXiuhua,etal.

DepartmentofChineseandWesternMedicineAnorectal,NanchongCityCentralHospitalinSichuanProvince,Sichuan,Nanchong637000

ObjectiveTo observe the clinical effects of Jiuxiening gruanule combined with Pulasatilla decoction on chronic ulcerative colitis(CUC)and the content of serum chtinase-3-like-1 protein(YKL-40).Methods60 CUC patients were randomly divided into two groups.30 cases in the treatment group were treated by Jiuxiening gruanule combined with Pulasatilla decoction,and 30 cases in the control group were treated by mealazine gruanule.The comprehensive efficacy, TCM syndrome efficacy and the colonoscopic mucosal efficacy after treatment 8 weeks were evaluated in two groups.And the symptom scores,disease activity index(DAI)scores and YKL-40 before and after treatment were observed in two groups.ResultsThere was no statistical difference on the comprehensive efficacy between the treatment group(90.0%)and the control group(76.7%,P>0.05).There were statistical differences on the TCM syndrome efficacy between the treatment group(90.0%)and the control group(76.7%,P<0.05),and the effects in the treatment group were superior to that in the control group(P<0.05).There was no statistical difference on the colonoscopic mucosal efficacy between the treatment group(83.33%)and the control group(73.33%,P>0.05).There were statistical differences on the total symptom scores between before and after treatment in two groups(P<0.05).There was no statistical difference on the total symptom scores after treatment between the two groups(P>0.05).The main symptom scores decreased after treatment in two groups(P<0.05),and the reduction of scores of diarrhea and tenesmus after treatment in the treatment group was superior to that in the control group(P<0.05).There were statistical differences on the DAI scores between before and after treatment in two groups(P<0.05).There was no statistical difference on the DAI scores after treatment between the two groups(P>0.05).There were statistical differences on the serum YKL-40 between before and after treatment in two groups(P<0.05).There was no statistical difference on the serum YKL-40 after treatment between the two groups(P>0.05).ConclusionJiuxiening gruanule combined with Pulasatilla decoction has exact effects on the the UC,and it can improve the clinical symptoms and TCM symptoms,and reduce the level of serum YKL-40.

Colitis;Chinese medicine therapy;Chronic disease

10.3969/j.issn.1002-2619.2017.12.004

R574.620.5

A

1002-2619(2017)12-1776-06

※ 項目來源：四川省中醫(yī)藥科學技術(shù)研究專項項目(編號：2016Q089)；四川省中醫(yī)藥文化發(fā)展研究中心科研項目(編號：ZYYWH1613)；四川省衛(wèi)生和計劃生育委員會科研項目(編號：16PJ200)

1 四川省南充市中心醫(yī)院藥學部，四川 南充 637000

彭洪(1983—)，男，副主任醫(yī)師，博士研究生在讀。從事中西醫(yī)結(jié)合肛腸科疾病的臨床及科研工作。

2017-06-08)

董軍杰)