李 靜 陳 卓 石 暢

(中國人民解放軍第二○五醫(yī)院腎內科，遼寧 錦州 121001)

丹參酮ⅡA磺酸鈉注射液治療狼瘡性腎炎療效觀察

李 靜 陳 卓1石 暢

(中國人民解放軍第二○五醫(yī)院腎內科，遼寧 錦州 121001)

目的觀察丹參酮ⅡA磺酸鈉注射液治療狼瘡性腎炎(LN)的療效。方法將43例LN患者隨機分為2組，對照組18例予LN常規(guī)治療，即激素標準療程加免疫抑制劑注射用環(huán)磷酰胺沖擊治療，治療組25例在對照組治療的基礎上加丹參酮ⅡA磺酸鈉注射。檢測2組治療前及治療3、6個月時腎功能指標[包括24 h尿蛋白定量、血肌酐(Cr)、尿素氮(BUN)]及抗核抗體(ANA)和抗雙鏈DNA(抗dsDNA)抗體陽性率變化，觀察2組治療前及治療3、6個月時主要臨床癥狀(面部紅斑、手足紅斑及皮膚潰瘍)發(fā)生率變化，比較2組治療過程中的不良反應，包括呼吸道感染、尿道感染、胃腸道癥狀、白細胞計數(shù)減少、脫發(fā)發(fā)生率。結果治療組總有效率96.00%，對照組94.44%，2組總有效率比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。2組治療3個月時24 h尿蛋白定量、Cr、BUN較本組治療前均無明顯變化(P>0.05)，治療6個月時下降(P<0.05)。2組治療3、6個月時ANA和抗dsDNA抗體陽性率均較本組治療前降低(P<0.05)，且治療組治療6個月時ANA和抗dsDNA抗體陽性率均低于對照組同期，比較差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。2組治療3、6個月時，面部紅斑、手足紅斑、皮膚潰瘍發(fā)生率均較本組治療前明顯降低(P<0.05)，且治療組治療3個月時手足紅斑發(fā)生率，治療6個月時面部紅斑及手足紅斑發(fā)生率均低于對照組同期(P<0.05)。治療組呼吸道感染、尿道感染、胃腸道癥狀、白細胞計數(shù)減少及脫發(fā)發(fā)生率雖然較對照組有所降低，但比較差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。結論丹參酮ⅡA磺酸鈉注射液在LN的治療中有助于減少患者皮損癥狀發(fā)生率，降低患者體內抗dsDNA抗體及ANA陽性率。

狼瘡腎炎；丹參酮ⅡA；中藥療法

狼瘡性腎炎(lupus nephritis，LN)是系統(tǒng)性紅斑狼瘡以腎臟損害為主要臨床表現(xiàn)的疾病，其主要特點是累及腎小管間質、腎小球及腎血管產生一系列癥狀，水腫較為明顯且常見。但LN早期診斷困難，大約有1/6的患者確診時即有明確的腎功能損害[1-2]。近年來隨著診療技術的提高，糖皮質激素及免疫抑制劑的應用使Ⅳ型LN患者5年生存率從20%提高至80%[3]，成為LN的標準治療方案。但糖皮質激素及免疫抑制劑副作用多，不良反應發(fā)生率高，降低了患者治療的依從性[4]。因此，尋求副作用少且療效確切的LN治療藥物顯得尤為重要。肖敬等[5]研究證明，LN的中醫(yī)辨證與腎臟病理類型及實驗室相關檢查成相關關系，為中醫(yī)藥治療LN提供了證據。有研究表明，在糖皮質激素+免疫抑制劑治療基礎上加用三七治療LN能明顯提高臨床療效，減少患者治療過程中的副作用[6]。丹參酮ⅡA是從中藥丹參中提取的單一化合物，具有抗腫瘤、抗氧化、抗纖維化、改善微循環(huán)等作用[7-8]。目前，已有證據表明丹參酮ⅡA磺酸鈉聯(lián)合糖皮質激素治療小兒紫癜性腎炎能明顯縮短患兒尿蛋白轉歸時間，減少尿蛋白及尿紅細胞[9]。基于以上研究，本研究采用丹參酮ⅡA磺酸鈉注射液治療LN 25例，并與常規(guī)治療18例對照觀察，結果如下。

1 資料與方法

1.1 病例選擇

1.1.1 診斷標準[10]系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者，并有下列任意1項腎臟受累者：①24 h尿蛋白定量>300 mg；②鏡下血尿和(或)管型尿；③腎功能異常(腎小球和腎小管)；④腎活檢異常；⑤排除其他疾病引起的腎功能異常。

1.1.2 納入標準 符合診斷標準；未經過治療；有LN的活動指標，病理類型為Ⅱ～Ⅴ型。

1.1.3 排除標準 不符合納入標準者；肝腎功能已達中、重度異常者；治療過程中停藥或不配合、終止治療者；因不良反應退出試驗者。

1.2 一般資料 選擇2015-06-01—2015-12-31中國人民解放軍第二○五醫(yī)院腎內科(7例)、錦州醫(yī)科大學第一附屬醫(yī)院腎內科(36例)收治的LN患者共計43例，隨機分為2組。治療組25例，男6例，女19例；年齡11.7～45.2歲，平均(29.3±3.5)歲；病程1～7年，平均(2.5±0.7)年；病理類型：Ⅱ型3例，Ⅲ型7例，Ⅳ型11例，Ⅴ型4例。對照組18例，男5例，女13例；年齡10.9～43.7歲，平均(28.5±2.9)歲；病程1～6.4年，平均(2.3±0.8)年；病理類型：Ⅱ型2例，Ⅲ型5例，Ⅳ型9例，Ⅴ型2例。2組一般資料比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，具有可比性。

1.3 治療方法

1.3.1 對照組 予LN常規(guī)治療。即低鹽、高營養(yǎng)、高蛋白飲食，降壓，避免服用腎毒性藥物，服用抗凝藥[雙嘧達莫片(天津力生制藥股份有限公司，國藥準字H12020225)50 mg，每日3次口服]防止血小板聚集、激素標準療程[醋酸潑尼松片(華中藥業(yè)股份有限公司，國藥準字H42021526)1 mg/(kg·d)6：00頓服，每2周減量10%，減至0.5 mg/(kg·d)后改隔日頓服，連服1～2個月后根據病情減量]及免疫抑制劑[注射用環(huán)磷酰胺(江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司，國藥準字H32020857)8～12 mg/kg，加入0.9%氯化鈉注射液250 mL中靜脈滴注≥1 h，連用2 d，每月1次。當總量達150 mg/kg后，改為每3個月1次，連用1年]治療。

1.3.2 治療組 在LN常規(guī)治療(方法同對照組)的基礎上，進行免疫抑制劑治療的同時加用丹參酮ⅡA磺酸鈉注射液(上海第一生化藥業(yè)有限公司，國藥準字H31022558)60 mg，加入5%葡萄糖注射液250 mL中靜脈滴注，每日1次，連用7 d。每月1次，連用4個月。

1.4 觀察指標 ①檢測2組治療前及治療3、6個月時腎功能指標[包括24 h尿蛋白定量、血肌酐(Cr)、尿素氮(BUN)]及抗核抗體(ANA)、抗雙鏈DNA(抗dsDNA)抗體陽性率變化。②觀察2組治療前及治療3、6個月時主要臨床癥狀(面部紅斑、手足紅斑及皮膚潰瘍)發(fā)生率變化。③比較2組治療過程中的不良反應，包括呼吸道感染、尿道感染、胃腸道癥狀、白細胞計數(shù)減少、脫發(fā)。

1.5 療效標準[11]完全緩解：臨床癥狀好轉，24 h尿蛋白定量及免疫學各項指標恢復正常；部分緩解：臨床癥狀部分改善，24 h尿蛋白定量降低≥50%，腎功能、免疫學各項指標降低，但仍未恢復正常；無效：未達到部分緩解的標準。

2 結 果

2.1 2組臨床療效比較 見表1。

表1 2組臨床療效比較 例

由表1可見，2組總有效率比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05=0.705)。

2.2 2組治療前后腎功能指標變化比較 見表2。

治療組(n=25)治療前治療3個月治療6個月對照組(n=18)治療前治療3個月治療6個月24h尿蛋白定量(mg)3520±19002010±1590810±510?3870±26002640±18701100±640?Cr(μmol/L)151．0±138．0101．9±67．279．4±29．1?167．0±154．0110．2±78．481．5±24．8?BUN(mmol/L)11．5±7．97．5±4．96．7±3．5?12．1±8．78．4±5．76．3±3．1?

與本組治療前比較，*P<0.05

由表2可見，2組治療3個月時24 h尿蛋白定量、Cr、BUN較本組治療前均無明顯變化(P>0.05)，治療6個月時下降，比較差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。2組組間比較顯示，治療3、6個月時24 h尿蛋白定量、Cr、BUN比較差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。

2.3 2組治療前后ANA和抗dsDNA抗體陽性率比較 見表3。

表3 2組治療前后ANA和抗dsDNA抗體陽性率比較 例(%)

與本組治療前比較，*P<0.05；與對照組同期比較，△P<0.05

由表3可見，2組治療3、6個月時ANA和抗dsDNA抗體陽性率均較本組治療前降低(P<0.05)。治療組治療6個月時ANA和抗dsDNA抗體陽性率均低于對照組同期，比較差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。

2.4 2組治療前后主要臨床癥狀發(fā)生率比較 見表4。

表4 2組治療前后主要臨床癥狀發(fā)生率比較 例(%)

與本組治療前比較，*P<0.05；與對照組同期比較，△P<0.05

由表4可見，2組治療3、6個月時，面部紅斑、手足紅斑、皮膚潰瘍發(fā)生率均較本組治療前明顯降低(P<0.05)。治療組治療3個月時手足紅斑發(fā)生率，治療6個月時面部紅斑及手足紅斑發(fā)生率均低于對照組同期，比較差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.05)

2.5 2組不良反應比較 見表5。

表5 2組不良反應比較 例(%)

由表5可見，治療組呼吸道感染、尿道感染、胃腸道癥狀、白細胞計數(shù)減少及脫發(fā)發(fā)生率雖然較對照組有所降低，但比較差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。

3 討 論

LN是系統(tǒng)性紅斑狼瘡以腎臟損害為主的自身免疫性疾病，是導致系統(tǒng)性紅斑狼瘡死亡的主要原因之一。LN的主要臨床表現(xiàn)為蛋白尿、血尿，伴或不伴有腎功能異常，也有系統(tǒng)性紅斑狼瘡的其他臨床癥狀[12]，面部紅斑、皮膚紅斑以及足部潰瘍是其主要的皮損癥狀。LN的發(fā)病機制較為復雜，但目前公認為此病是由自身抗體與抗原形成循環(huán)免疫復合物沉積于腎小球，或抗體直接攻擊腎臟導致的，是一種免疫復合物介導性腎炎[13]。沉積于腎小球的免疫復合物通過激活補體釋放大量炎癥介質，導致單核巨噬細胞浸潤，引發(fā)腎組織彌漫性炎癥，最終形成不同的組織病理改變。炎癥細胞因子如腫瘤壞死因子α，致炎癥白細胞介素(IL)-1、IL-6、IL-8參與了免疫細胞間的相互作用，在LN的發(fā)病中具有重要的促進作用。IL-6是一種T淋巴細胞生長因子，能促進T淋巴細胞增殖、參與T淋巴細胞的分化，在腎小球系膜細胞炎癥過程中起著自分泌和旁分泌的作用，是導致腎小球系膜細胞增殖的重要炎癥介質，能促使B細胞過度活化并產生多克隆免疫球蛋白G(IgG)，參與腎小球的病理過程。報道顯示，活動性LN患者血中及腎小球中IL-6 mRAN顯著增高，在動物模型中使用IL-6能加速腎組織的病理損害[14-15]。

LN也常見血栓性微血管病變，表現(xiàn)為小動脈的栓塞并延伸到腎小球，管腔內可見血栓形成。血栓形成是由于抗磷脂抗體介導內皮細胞的損害，導致局部或廣泛的凝血因子激活，內皮細胞黏附分子或組織因子的表達上調所致。此類患者腎臟病變較為嚴重，治療較為困難，預后較差。目前，現(xiàn)有的關于LN的治療研究主要集中在激素與免疫抑制劑聯(lián)合治療，如嗎替麥考酚酯聯(lián)合糖皮質激素、硫唑嘌呤聯(lián)合糖皮質激素等[16]。嗎替麥考酚酯聯(lián)合糖皮質激素治療療效較好，副作用少，但是價格昂貴，臨床應用受限。而大劑量環(huán)磷酰胺沖擊聯(lián)合激素治療是使用最為廣泛的方法，能使病情活動性得到緩解，對腎臟的保護效果較口服更好，但毒副作用較多且嚴重，如骨髓抑制、脫發(fā)、胃腸道反應及肝損害等。近年來已有較多證據證明，中西醫(yī)結合治療LN可提高患者總體緩解率，降低患者死亡率及不良反應率[16]。

LN在中醫(yī)學中并無確切記載，但根據其表現(xiàn)，屬于“水腫”“腰痛”“虛勞”“陰陽毒”“蝶瘡流注”等范疇，其病因病機尚未統(tǒng)一認識，但大部分觀點認為其發(fā)病以腎虛為基礎，以熱毒為誘因，以熱毒內蘊、瘀血阻滯貫穿始終。先天稟賦不足，腎陰虧虛，加之外感風濕火熱之毒，燔灼營血，血熱血瘀，滯于肌膚而見發(fā)熱，面部、手足紅斑，病程日久，釀生毒熱，損及腎絡，開闔不利，則生濕熱，濕熱蘊久，腎失封藏，則精微下泄，見尿血、蛋白尿，病情因虛致實，因實更虛，形成本虛標實、錯綜復雜之證。在病變活動期以熱毒、濕熱等標實表現(xiàn)較為突出，緩解期以腎虛表現(xiàn)較為突出。治療上應依據“急則治其標，緩則治其本”的原則，在活動期強調活血化瘀，清熱利濕。丹參是臨床常用的中藥，具有活血通絡、祛瘀止痛的功效?，F(xiàn)代藥理研究顯示，丹參具有保護血管內皮細胞、改善微循環(huán)、抑制血小板聚集、抗炎等多種藥理作用[17]。丹參酮ⅡA是從丹參中提取的單一化合物，將其磺化后制成的易溶于水的丹參酮ⅡA磺酸鈉在臨床上治療腫瘤、肺纖維化、慢性肝炎及肝硬化、心腦血管疾病、糖尿病周圍神經病變等，均取得了一定的療效[18]，而用于治療LN目前報道較少。本課題在大劑量環(huán)磷酰胺沖擊聯(lián)合激素治療的基礎上加用丹參酮ⅡA磺酸鈉注射液治療LN，研究結果顯示，治療組治療6個月時ANA、抗dsDNA抗體陽性率及面部紅斑、手足紅斑發(fā)生率均低于對照組同期(P<0.05)。分析原因可能為：①丹參酮ⅡA能夠抑制血小板聚集，降低血液黏滯，改善微循環(huán)，增加血液流速，減少LN患者血栓形成的風險[19]；②丹參酮ⅡA能明顯減輕人血管內皮細胞損傷，降低促炎因子IL-1、IL-6的表達，抑制病理生理異常的免疫炎癥反應[7]；③丹參酮ⅡA有較強的抗氧化及免疫調節(jié)作用[20]，能調節(jié)多種免疫細胞的功能及數(shù)量，減少機體內的免疫反應[21]，有效提高細胞的抗氧化性[22]。此外，本研究還顯示丹參酮ⅡA可減少呼吸道感染、尿道感染、胃腸道癥狀、白細胞計數(shù)減少及脫發(fā)的發(fā)生率，雖然無統(tǒng)計學差異(P>0.05)，但有一定的趨勢。這可能也與其免疫調節(jié)、抗炎、改善微循環(huán)的作用密不可分。

丹參酮ⅡA磺酸鈉注射液治療LN雖其總有效率與對照組比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，但其能明顯改善患者的面部紅斑、手足紅斑皮損癥狀，降低抗dsDNA抗體、ANA陽性率，減少環(huán)磷酰胺治療中的毒副作用，起到減毒增效的作用。但本研究用丹參酮ⅡA磺酸鈉注射液治療LN沒有達到明顯改善腎功能的效果，可能因為本課題僅運用丹參酮ⅡA的調節(jié)免疫、改善微循環(huán)及抗氧化作用，而未依據中醫(yī)辨證論治的原則選擇病例、用藥，有待進一步研究。

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ClinicalobservationofSulfotanshinonesodiuminjectiononlupusnephritis

LIJing*,CHENZhuo,SHIChang.

*DepartmentofNephrology,NO.205HospitalofChinesePeople'sLiberationArmy,Liaoning,Jinzhou121001

ObjectiveTo observe the efficacy of Sulfotanshinone sodium injection on the treatment of lupus nephritis (LN).Methods43 LN patients were randomly divided into two groups. The control group (n=18) was given routine treatment of lupus nephritis, that is, the standard course of hormone therapy plus immunosuppressive agents injected with cyclophosphamide therapy. The treatment group (n=25) was given Sulfotanshinone sodium injection on the basis of the control group. The renal function indexes including 24 hurine protein quantitation, serum creatinine (Cr), blood urea nitrogen (BUN), and the positive rate changes of antinuclear antibody (ANA) and anti-double stranded DNA (anti-dsDNA) antibody before and after treatment 3 months and 6 months were detecteed in two groups. The incidence changes of the main clinical symptoms including erythema of the face, erythema of the hands and foots and and skin ulcers before and after treatment 3 months and 6 months were observed in two groups. Adverse reactions in the two groups were compared, including the incidences of respiratory tract infection, urinary tract infection, gastrointestinal symptoms, the decrease of white blood cell count and hair loss.ResultsThere was no statistical difference on the totoal effective rate between the treatment group (96.00%) and the control group (94.44%,P>0.05). There was no obvious changes on 24 hurine protein quantitation, Cr and BUN after treatment 3 months in two groups (P>0.05). The 24 hurine protein quantitation, Cr and BUN after treatment 6 months were reduced in the two groups (P<0.05). The positive rates of ANA and anti-dsDNA antibody in both groups after treatment 3 months and 6 months were lower than those before treatment in both groups (P<0.05). The positive rates of ANA and anti-dsDNA antibody after treatment 6 months in treatment group were lower than those in the control group at the same period, wtih statistical differences (P<0.05). The incidences of the erythema of the face, erythema of the hands and foots and and skin ulcers after treatment 3 months and 6 months were obviously reduced in two groups (P<0.05). The incidence of the erythema of the face after treatment 3 months and the incidences of the erythema of the face, erythema of the hands and foots after treatment 6 months in the treatment group were lower than those in the control group at the same period (P<0.05). The incidences of respiratory tract infection, urinary tract infection, gastrointestinal symptoms, the decrease of white blood cell count and hair loss in the treatment group were lower than those in the control group wtih no statistical difference (P>0.05).ConclusionSulfotanshinone sodium injection on the treatment of LN contributes to reduce the incidence of skin lesions and reduce the anti-dsDNA antibody, ANA antibody titers in vivo.

Lupus nephritis; Sulfotanshinone; Traditional Chinese medicine therapy

10.3969/j.issn.1002-2619.2017.11.008

R593.242；R283.611

A

1002-2619(2017)11-1632-05

1 錦州醫(yī)科大學第一附屬醫(yī)院腎內科，遼寧 錦州 121023

李靜(1974—)，女，主治醫(yī)師，學士。從事腎內科臨床診療工作。研究方向：狼瘡性腎炎的中醫(yī)藥治療。

2017-02-12)

曹志娟)