莫鳳媚

（廣西醫(yī)科大學(xué)第三附屬醫(yī)院 生殖醫(yī)療中心，廣西 南寧 530031）

卵巢儲(chǔ)備功能預(yù)測(cè)的探討*

莫鳳媚

（廣西醫(yī)科大學(xué)第三附屬醫(yī)院 生殖醫(yī)療中心，廣西 南寧 530031）

目的探討多個(gè)臨床指標(biāo)預(yù)測(cè)卵巢儲(chǔ)備功能的效果。方法回顧性分析350例行體外受精-胚胎移植患者的臨床資料，應(yīng)用SPSS軟件作ROC曲線，分別計(jì)算年齡、基礎(chǔ)卵泡刺激素（bFSH）、基礎(chǔ)卵泡刺激素/基礎(chǔ)黃體生成素（bFSH/bLH）、竇卵泡計(jì)數(shù)（AFC）4個(gè)指標(biāo)曲線下面積（AUC），并用Logistic回歸分析及ROC曲線，綜合多個(gè)指標(biāo)對(duì)卵巢儲(chǔ)備功能預(yù)測(cè)。結(jié)果①年齡、bFSH、bFSH/bLH及AFC的AUC分別為0.687、0.643、0.815及0.867，均大于機(jī)會(huì)參考下面積，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；②Logistic回歸結(jié)果顯示，綜合年齡、bFSH、bFSH/bLH及AFC 4個(gè)指標(biāo)的ROC曲線下AUC是0.918，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；排除年齡的影響，綜合bFSH、bFSH/bLH及AFC 3個(gè)指標(biāo)的ROC曲線下AUC是0.913，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。結(jié)論AFC是預(yù)測(cè)卵巢儲(chǔ)備功能價(jià)值較高的單個(gè)指標(biāo)。排除年齡因素的干擾，綜合bFSH、bFSH/bLH和AFC 3個(gè)指標(biāo)較單一指標(biāo)更能準(zhǔn)確地預(yù)測(cè)卵巢儲(chǔ)備功能。

多變量，卵巢儲(chǔ)備功能；ROC曲線，Logistic回歸分析

卵巢儲(chǔ)備功能又稱卵巢儲(chǔ)備，是指卵巢產(chǎn)生卵子數(shù)量和質(zhì)量的潛能，間接反映卵巢的功能。而卵巢儲(chǔ)備功能是影響卵巢反應(yīng)眾多因素中最重要的影響因素?，F(xiàn)對(duì)350例行體外受精-胚胎移植患者的臨床資料進(jìn)行分析，作ROC曲線評(píng)估其對(duì)卵巢儲(chǔ)備功能的預(yù)測(cè)價(jià)值。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象

選取2011年6月-2012年8月就診于廣西醫(yī)科大學(xué)第三附屬醫(yī)院生殖醫(yī)療中心接受體外受精-胚胎移植患者治療的患者，共350例。患者年齡≤40歲，均月經(jīng)規(guī)律，無(wú)卵巢手術(shù)史，3個(gè)月內(nèi)未接受過(guò)促排卵治療，無(wú)多囊卵巢綜合征（PCOS）、高泌乳素血癥及子宮內(nèi)膜異位癥，并排除全身性系統(tǒng)性疾病。不孕原因包括輸卵管因素、男方因素（嚴(yán)重少弱精子癥、無(wú)精子癥或逆行射精）、不明原因等其他因素?；颊吣挲g21～40歲；不孕年限1～17年；體重指數(shù)（BMI）15.63 ～ 29.05。

1.2 促排卵方案及藥物

為了排除不同促排卵方案對(duì)臨床結(jié)果的影響，均選擇以促性腺激素釋放激素類似物（gonadotropin releasing hormone analogues，GnRH-a）長(zhǎng)效劑進(jìn)行降調(diào)節(jié)的長(zhǎng)方案周期，降調(diào)節(jié)后14～16 d后測(cè)定血清激素水平及B超，達(dá)到降調(diào)節(jié)要求時(shí)（雌二醇＜50 pg/ml，黃體生成素＜5 mu/ml，B超測(cè)卵泡直徑＜10 mm，內(nèi)膜厚度＜5 mm）開(kāi)始使用促性腺激素（Gn）促排卵，劑量根據(jù)患者具體情況進(jìn)行個(gè)體化調(diào)節(jié)，當(dāng)3個(gè)或3個(gè)以上卵泡直徑達(dá)18 mm時(shí)，注射人體絨毛膜促性腺激素（human chorionic gonadotrophin，HCG）10 000 u。GnRH-a：達(dá)菲林（注射用醋酸曲普瑞林，法國(guó)博福-益普生制藥有限公司）3.75 mg/支；促性腺激素類藥物：果納芬（注射用重組人促卵泡激素，瑞士默克雪蘭諾公司），75 u/支，含卵泡刺激素（follicle-stimulating hormone，F(xiàn)SH）75 u；注射用尿促性激素（HMG，珠海麗珠公司），75 u/支。

1.3 采卵及觀察指標(biāo)的測(cè)定

注射HCG 35～37 h后在陰道B超引導(dǎo)下行取卵術(shù)，操作均遵循本中心操作常規(guī)采卵及拾卵。

竇卵泡計(jì)數(shù)（antral follicle counts，AFC）于月經(jīng)周期第3天由同一名B超醫(yī)生以GE公司生產(chǎn)的LOGIQ3型多普勒超聲診斷儀行陰道B超檢查，記錄雙側(cè)直徑2～9 mm的卵泡個(gè)數(shù)?；A(chǔ)卵泡刺激素（basal follicle stimulating hormone，bFSH）、基礎(chǔ)黃體生成素（basal luteinizing hormone，bLH）于月經(jīng)第3天檢測(cè)，采肘靜脈血5 ml，于常溫下靜置1h，放入離心機(jī)，3 000 r/min離心10 min，分離血清，使用美國(guó)雅培制劑公司生產(chǎn)試劑，以雅培全自動(dòng)化學(xué)發(fā)光儀采用化學(xué)發(fā)光法測(cè)定。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

用SPSS16.0軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理。分別以年齡、AFC、bFSH、bFSH/bLH為測(cè)試變量，以卵巢低反應(yīng)率為狀態(tài)變量，繪制ROC曲線，計(jì)算各自的ROC曲線下面積（AUC值）；Logistic回歸分析及ROC曲線分析綜合年齡、AFC、bFSH及bFSH/bLH 4個(gè)變量。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 各參數(shù)ROC曲線下面積

4個(gè)常用臨床指標(biāo)對(duì)卵巢低反應(yīng)率的ROC曲線下面積均大于機(jī)會(huì)參考線下面積（機(jī)會(huì)參考線下面積為 0.5），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。

AFC的AUC值最大，對(duì)卵巢儲(chǔ)備功能預(yù)測(cè)價(jià)值最高，bFSH/bLH、年齡、bFSH的AUC值依次降低。見(jiàn)表1和圖1～4。

2.2 各指標(biāo)的Logistic回歸分析及生成新變量的ROC曲線

經(jīng)Logistic回歸分析，年齡、bFSH、bFSH/bLH、AFC等指標(biāo)均與卵巢儲(chǔ)備功能預(yù)測(cè)診斷相關(guān)（P＜0.05）（見(jiàn)表 2）。設(shè)X1= 年齡，X2=E2，X3=FSH，X4=bFSH/Blh，得到預(yù)測(cè)卵巢儲(chǔ)備功能概率值回歸模型Y=1/[1+e-（-12.682+0.165X1+0.012X2+0.313X3+1.43X4）]，（e為自然對(duì)數(shù)），生成了一組新變量Y的ROC曲線下面積為0.918，大于年齡、bFSH、bFSH/bLH、AFC任一指標(biāo)的AUC，其敏感性和特異性分別為80.8%和87.2%。在此基礎(chǔ)上消除了年齡因素影響后，對(duì)bFSH、bFSH/bLH、AFC 3個(gè)變量進(jìn)行Logistic分析得到新變量Y1，其ROC曲線下面積為0.913，也大于AFC、bFSH、bFSH/bLH任一指標(biāo)的AUC，其敏感性和特異性分別為94.2%和84.7%。見(jiàn)圖5、6。

表1 年齡、bFSH、bFSH/bLH、AFC的ROC曲線下面積

圖1 年齡的ROC曲線

圖2 bFSH的ROC曲線

圖3 bFSH/bLH的ROC曲線

圖4 AFC的ROC曲線

表2 年齡、bFSH、bFSH/bLH、AFC的Logistic回歸分析參數(shù)

圖5 新變量Y的ROC曲線

圖6 新變量Y1的ROC曲線

3 討論

在臨床工作中，很多時(shí)候沒(méi)有“金標(biāo)準(zhǔn)”作為患者的診斷標(biāo)準(zhǔn)，這時(shí)如果靠單項(xiàng)檢測(cè)指標(biāo)對(duì)患者作出某種診斷，往往會(huì)比較主觀，且敏感性較低，但綜合利用多項(xiàng)測(cè)量指標(biāo)對(duì)患者作出診斷，會(huì)大大提高正確診斷的敏感性。在生殖醫(yī)學(xué)領(lǐng)域中，對(duì)卵巢儲(chǔ)備功能的預(yù)測(cè)目前沒(méi)有單一的指標(biāo)能作為“金標(biāo)準(zhǔn)”，如年齡，是預(yù)測(cè)卵巢儲(chǔ)備功能較早且比較直觀的一項(xiàng)指標(biāo)，但現(xiàn)實(shí)工作中發(fā)現(xiàn)人的年齡和卵巢反應(yīng)性并不完全一致，即出現(xiàn)卵巢年齡與生理年齡不一致的情況。國(guó)內(nèi)外學(xué)者一致認(rèn)為，目前利用ROC曲線可以比較客觀的比較多種檢測(cè)指標(biāo)的診斷價(jià)值。

本研究探討綜合多變量觀察值對(duì)卵巢儲(chǔ)備功能預(yù)測(cè)是否較單變量觀察值具有更高的預(yù)測(cè)價(jià)值。多變量ROC曲線分析具有消除干擾因素的影響，并且能提高診斷效能等優(yōu)點(diǎn)。一般認(rèn)為，ROC曲線下面積在0.5～0.7之間診斷價(jià)值較低，在0.7～0.9之間診斷價(jià)值中等，在0.9以上診斷價(jià)值較高。

2008年VERHANGEN等通過(guò)Meta分析，得出結(jié)論：AFC是卵巢儲(chǔ)備功能減退患者評(píng)價(jià)卵巢反應(yīng)性的首選指標(biāo)。本研究結(jié)果顯示，年齡、bFSH、bFSH/bLH、AFC 4個(gè)常用臨床指標(biāo)各自預(yù)測(cè)卵巢低反應(yīng)率的ROC曲線下面積均大于0.5，對(duì)卵巢儲(chǔ)備功能具有診斷價(jià)值，其中，AFC在單個(gè)指標(biāo)中的面積最大，達(dá)到0.867，是常用的臨床指標(biāo)中最有預(yù)測(cè)價(jià)值的指標(biāo)，bFSH/bLH的預(yù)測(cè)價(jià)值較之稍低，均優(yōu)于最早期使用的預(yù)測(cè)指標(biāo)年齡及基礎(chǔ)FSH水平。AFC是經(jīng)陰道B超測(cè)定，是一種無(wú)創(chuàng)、直接、迅速、安全和簡(jiǎn)單的檢查方法，可廣泛使用于臨床，尤其是基層醫(yī)院在沒(méi)有更多其他檢測(cè)方法時(shí)更加適用。FRATTARELLIT[1]等研究表明，AFC≤10的患者對(duì)促性腺激素刺激的反應(yīng)性低，取消周期率增高，王俊霞[2]等應(yīng)用ROC曲線分析顯示，AFC可較好地評(píng)估卵巢儲(chǔ)備功能，預(yù)測(cè)的界定值為＜10個(gè)，與王海燕等[3]的研究結(jié)果相一致。

由于單個(gè)指標(biāo)預(yù)測(cè)卵巢儲(chǔ)備功能的敏感性低，干擾因素復(fù)雜多變，近年來(lái)對(duì)聯(lián)合多個(gè)變量預(yù)測(cè)卵巢儲(chǔ)備功能價(jià)值的研究也有報(bào)道，但對(duì)于綜合哪些臨床或生化指標(biāo)最簡(jiǎn)單、有效、經(jīng)濟(jì)，且綜合的指標(biāo)是否是越多越準(zhǔn)確，目前尚無(wú)定論。本研究是針對(duì)年齡、AFC、bFSH、bFSH/bLH比值4個(gè)常用的臨床檢測(cè)指標(biāo)，通過(guò)將Logistic回歸構(gòu)建的回歸模型與ROC曲線結(jié)合，建立的新變量模型比年齡、AFC、bFSH、bFSH/bLH中任何單一指標(biāo)的曲線下面積都要大，提示綜合多個(gè)變量較單一變量提高了預(yù)測(cè)卵巢儲(chǔ)備功能準(zhǔn)確性，提高了卵巢儲(chǔ)備功能預(yù)測(cè)的敏感性和特異性，與何于夏等[4]研究相一致，更符合臨床診斷的客觀實(shí)際，具有一定的實(shí)用價(jià)值。年齡是公認(rèn)的影響卵巢功能中眾多因素之一，本研究消除年齡因素的干擾，Logistic回歸分析顯示，綜合bFSH、bFSH/bLH、AFC 3個(gè)變量進(jìn)行對(duì)卵巢低儲(chǔ)備功能預(yù)測(cè)，也較AFC、bFSH、bFSH/bLH任一指標(biāo)準(zhǔn)確性高。

參 與 文 獻(xiàn)：

[1]FRATTARELLI J L, LAURIA-COSTA D F, MILLER B T, et al.Basal antral follicle number and mean ovrian diameter predict cycle cancel lation and ovarian responsiveness in assisted relprodutive technology cycles[J]. Fertil Steril. 2000, 74(3): 512-517.

[2]王俊霞, 孫海翔, 王玢, 等. 5865例IVF/ICSI-ET患者基礎(chǔ)竇卵泡數(shù)預(yù)測(cè)卵巢儲(chǔ)備功能的價(jià)值[J]. 生殖與避孕, 2010, 30(7):453-457.

[3]王海燕, 朱國(guó)戰(zhàn), 周媛萍, 等. 基礎(chǔ)竇卵泡數(shù)預(yù)測(cè)IVF/ICSI-ET患者卵巢反應(yīng)性的價(jià)值[J]. 中國(guó)優(yōu)生與遺傳雜志, 2014, 22(3):119-120.

[4]何于夏, 夏容, 陳薪. 在體外受精胚胎移植中應(yīng)用多項(xiàng)卵巢儲(chǔ)備功能評(píng)估指標(biāo)預(yù)測(cè)卵巢反應(yīng)性[J]. 南方醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào), 2013,33(2): 216-220.

Study of predictive value of multiple predictors for ovarian reserve function*

Feng-mei Mo(Department of Reprodutive Medcine Center, the Third Aff i liated Hospital of Guangxi Medical University, Nanning, Guangxi 530031, China)

ObjectiveTo compare the predictive value of multiple predictors and single one on ovarian reserve function.MethodsTotally 350 females who had undergonein-vitrofertilization (IVF) were retrospectively analyzed.receiver operating characteristic curve (ROC) was applied to calculate the area under curves (AUC) of age, serum basal follicle-stimulating hormone (bFSH), bFSH/bLH ratio and antral follicle count (AFC). As well as, the AUC of comprehensive multiple predictors. Logistic regression analysis and ROC curve were used to analyze multiple indexes for prediction of ovarian reserve function.ResultsThe AUC of age, bFSH, bFSH/bLH and AFC was 0.687, 0.643, 0.815 and 0.867 respectively, which was statistically larger than the reference area (P＜ 0.05). Logistic regression model showed that the combination of age, AFC, bFSH and bFSH/bLH improved the predictive function for ovarian reserve and had the AUC of 0.918 (P＜ 0.05). The AUC of the combination of AFC, bFSH and bFSH/bLH was 0.913 after elimination of the affect of age (P＜ 0.05).ConclusionsAFC is the strongest single predictor for ovarian reserve function. A multivariable modle has higher value than a single predictor on the predictive power and improve the veracity.

multivariable modle, ovarian reserve function, receiver operating characteristic curve, logistic regression analysis

10.3969/j.issn.1005-8982.2018.01.014

1005-8982（2018）01-0074-04

2016-11-03

廣西衛(wèi)生計(jì)生委自籌經(jīng)費(fèi)科研課題（No：Z2010127）

R711.75

A

（張蕾 編輯）