余運西

微刺激方案是很安全，但不一定是最佳選擇。生殖醫(yī)生應該根據(jù)患者的特點制定個體化治療方案。

當代女性，尤其是一部分職業(yè)女性，雖有著光鮮的外表，卻承受著巨大的生活壓力，導致自然孕育孩子成為一件難事。特別是近兩年來，隨著我國二孩政策的放開，高齡想要懷孕的女性越來越多，前往醫(yī)院咨詢做試管嬰兒的人也是越來越多。其中，一些患者聽說有微刺激方案，能夠減少傷害和并發(fā)癥，便有意一試。然而，北京大學第三醫(yī)院（北醫(yī)三院）生殖醫(yī)學中心主任醫(yī)師陳新娜表示，微刺激方案適合高齡卵巢功能減退和其他一些特殊原因的患者。微刺激方案是很安全，但不一定是最佳選擇。為達到既安全又成功的最大效益，生殖醫(yī)生應該根據(jù)患者的特點制定個體化治療方案，而不是千篇一律微刺激。

做試管嬰兒，一般要先利用藥物對患者進行促排卵，再從卵巢內(nèi)取出卵子，同時從男方取出精子，在實驗室將精子、卵子結(jié)合培養(yǎng)成胚胎，然后將胚胎轉(zhuǎn)移到子宮腔內(nèi)，使之著床、妊娠。而促排卵，是為了取得更多的優(yōu)質(zhì)卵子。女性一個自然排卵周期，一般只有一個優(yōu)勢卵泡發(fā)育。如果只利用一個卵泡中的一個卵子做試管嬰兒，那么就很容易出現(xiàn)無胚胎可移植的現(xiàn)象。即使有，成功率也太低。所以，為了保證試管嬰兒的成功率，需要用藥物進行促排卵，促使多個卵泡同時發(fā)育成熟，獲得多個胚胎，從而大大提高成功率。

在輔助生殖治療過程中，年輕、卵巢功能正常的患者采用常規(guī)超促排卵方案，能獲得較多卵母細胞進行體外受精治療，可供選擇移植的胚胎多、卵母細胞早排風險低、妊娠率較高。但對于卵巢功能減退患者，常規(guī)超促排卵治療常表現(xiàn)為卵巢反應低下，獲得的卵母細胞數(shù)量與微刺激方案沒什么差別，妊娠率也沒有明顯提高。陳新娜表示，如何尋找個體化的、價廉高效的治療策略，快速安全地提高這部分患者的妊娠概率，是目前全球都在努力的治療方向。

要關(guān)注卵子的質(zhì)量而不是數(shù)量

對于高齡（一般指年齡大于40歲）且卵巢功能下降的患者，即便大量用促排卵藥物，有時也只能得到2個～3個卵泡，增加了患者的負擔，卻無法獲得更好的效果。臨床上曾有這樣的患者，在促排上下足了工夫，多次促排但配對成功率低，或者反復種植失敗和反復流產(chǎn)。更有甚者，促排十幾次，取卵十幾次，依然沒有成功，給母體的身心、家庭的經(jīng)濟都帶來了巨大的負擔。

卵巢微刺激是目前卵巢功能極度減退患者較常用的促排卵方案。一般以口服促排卵藥物為主，有時聯(lián)合注射少量促排藥，時間短、簡單、方便、花費少，可以連續(xù)多個周期進行，有時甚至一個周期兩次促排卵（卵泡期和黃體期）。由于微刺激方案患者大多數(shù)宮腔環(huán)境及內(nèi)膜厚度欠佳，且由于目前有先進可靠的胚胎凍存技術(shù)（復蘇率超過95%），故醫(yī)生常常建議當月凍存胚胎不移植，待累積滿意數(shù)量的胚胎后，可選擇在宮腔環(huán)境及內(nèi)膜狀態(tài)最佳時移植胚胎（一次不超過3個），這樣就能達到最優(yōu)化的成功率。相對于傳統(tǒng)促排卵方案，微刺激方案的關(guān)注點是卵子的質(zhì)量而不是數(shù)量，減少患者負擔，通過增加促排卵次數(shù)增加累積胚胎數(shù)從而提高累積妊娠率。

陳新娜說，對于正常反應人群，促性腺激素釋放激素（GnRH）激動劑方案獲卵數(shù)更多，種植率、活產(chǎn)率、持續(xù)妊娠率更高。對于多囊卵巢綜合征人群，兩種方案的臨床妊娠率及持續(xù)妊娠率無顯著性差異，但拮抗劑方案能顯著降低患者卵巢過度刺激綜合征發(fā)生率。對于較低反應者，可先嘗試稍改良的超促排卵方案，失敗后再逐步嘗試微刺激和自然周期方案。而對于極低反應者，則直接進行微刺激或改良自然周期等靈活多變的方案并進行輔助用藥預治療。

陳新娜強調(diào)，沒有普遍的絕對有效和最理想的方案，個體化控制性促排卵才是最安全和有效的治療，患者獲益最大。

患者最好的選擇是信任醫(yī)生

并不推薦所有人使用微刺激方案，特別是年輕人。那么，哪些患者適合采用試管嬰兒微刺激促排卵治療呢？

第一類是大齡、卵巢有早衰跡象、卵子儲備不足的患者。從激素上看，有FSH高于12，AMH低于0.5等指標。目前，很多美國的生殖中心并不愿意接納FSH大于20的患者，擔心拉低生殖中心的成功率統(tǒng)計。但實際上在微刺激情況下，即使是FSH很高的患者仍然有機會獲得優(yōu)質(zhì)卵子（特別是年齡較輕的患者），微刺激也不一定永遠只有1個～2個卵子，有時會有意想不到的好結(jié)果，取卵數(shù)反而比超促排卵還多，而費用卻大大減少。對于卵巢功能極差的，有時不得已只能選擇自然周期或改良自然周期方案。

第二類是不孕合并有乳腺癌或子宮內(nèi)膜癌病史但已治愈的患者。腫瘤雖已治愈，但仍有復發(fā)的風險，且都是對雌激素高度敏感的，所以為安全考慮，應只考慮用微刺激方案，且整個促排卵過程中嚴格控制雌激素的水平或作用（聯(lián)合用來曲唑促排卵的微刺激方案最適合乳腺癌史的患者，聯(lián)合孕激素的促排卵方案則適合子宮內(nèi)膜癌史的患者）。

第三類是多次采用超促方案失敗的患者，再次治療希望改善卵子及胚胎質(zhì)量，達到“少而精”的目的。嘗試獲取數(shù)量更少但是有可能質(zhì)量更好的卵子，以提高成功率，但這只是一種嘗試和愿望，實際效果也并不一定更好。這類患者還需多方面考慮超促排卵方案失敗的原因。

第四類是自身身體對激素藥物敏感的卵巢高反應（瘦小體型的多囊卵巢患者）的患者，一定要采用小劑量微刺激促排的方式（小劑量促排卵藥的拮抗劑方案或同時聯(lián)合應用口服促排卵藥），更安全且可以取到足夠多的卵子（8個～15個），卵子質(zhì)量好，累積成功率高。若促排卵用藥過大則可能取卵數(shù)超過20個～30個，取卵后出現(xiàn)腹脹腹水等卵巢過度刺激癥狀，增加患者痛苦。應用拮抗劑方案的好處是遇到卵泡生長過多（超敏感患者即使微刺激也會出現(xiàn)），仍有辦法完全預防卵巢過度刺激綜合征（取卵后的腹脹腹水胸水等表現(xiàn)），且不影響卵子質(zhì)量。

第五類是希望降低治療成本的夫婦。溫和刺激方案用藥量減少，費用有所降低。但如果是卵巢功能正常的患者，過低的刺激會導致取卵數(shù)大大減少，反而是得不償失，不值得推薦。

方案的選擇其實是一個很專業(yè)的事情，醫(yī)生需要考慮的因素很多，患者的需求也是其中之一。通常，患者只要把自己的需求告知醫(yī)師，比如說希望卵巢刺激小一點，或不想凍胚移植等，醫(yī)生會根據(jù)其不孕原因、卵巢評估、既往促排卵的歷史等，給出專業(yè)的促排卵方案的個體化建議。對患者來說，最好的選擇就是信任醫(yī)師，不要聽從一些不專業(yè)的傳說，反復糾結(jié)。

案例：幫年齡偏高女性圓夢

46歲的張女士原發(fā)不孕，卵巢功能不好，且有多年的隱匿性腎小球腎炎病史。出于安全考慮，她在醫(yī)生的指導下選擇了微刺激方案，每次取2個～3個卵，每次都凍存或新鮮移植1個～2個優(yōu)質(zhì)胚胎。做到第10次微刺激取卵時，當月內(nèi)膜條件較好，就新鮮移植了兩個好的胚胎，成功懷孕，單胎分娩，張女士幸福地當上了媽媽。另外，她還有凍存的胚胎。她說：“等孩子兩歲后，她要來解凍移植，爭取再要一個孩子?！?/p>

41歲的孫女士，繼發(fā)不孕2年，卵巢功能減退，2015年3月通過超促排卵取到7枚卵，移植兩個胚胎，結(jié)果未能懷孕。2015年12月，她再次超促排卵，促排卵藥用到每天450單位，卻只取到3枚卵，且異常受精，無胚胎移植。適當調(diào)理后，2016年6月她計劃再次做試管嬰兒時，醫(yī)生為她選擇了微刺激方案，每天僅用150單位促排卵藥，取卵11枚，獲得7枚胚胎，新鮮移植兩枚優(yōu)質(zhì)胚胎，當月成功受孕。目前，孫女士已成功分娩。

追求更“自然”“友好”的助孕方式

輔助生殖技術(shù)的重要內(nèi)容之一是調(diào)節(jié)卵巢的排卵功能。最早期的體外受精與胚胎移植技術(shù)在自然周期取卵進行，每一周期可用的卵子通常只有一個，經(jīng)過一系列復雜的程序后，顯然最后進行胚胎移植的機會和移植的胚胎數(shù)目都受到嚴重的限制，因而成功率很低。

最初的輔助生殖技術(shù)中，常用的取卵技術(shù)是腹腔鏡手術(shù)或開腹取卵，獲得的卵子數(shù)量極有限，影響了人工輔助生殖技術(shù)的成功率和臨床應用范圍。最初的輔助生殖技術(shù)成功率在2%～5%，而且代價高昂，病人承受的痛苦巨大。

后來，超促排卵技術(shù)隨著生殖生理學的進步而同步發(fā)展起來，高精度的實時超聲檢查系統(tǒng)的臨床普及、生物制藥行業(yè)的發(fā)展導致的人工合成激素藥品的大規(guī)模生產(chǎn)等，使得超促排卵技術(shù)已經(jīng)成為輔助生殖技術(shù)中重要的基礎(chǔ)環(huán)節(jié)。

控制性超促排是先用激素阻止體內(nèi)促卵泡激素和促黃體激素的分泌，再用促卵泡生長的激素刺激卵巢中的卵泡成長，使卵巢內(nèi)的多個卵泡同時發(fā)育?？刂菩猿倥趴梢栽鰪娕c改善卵巢功能，擺脫自然周期的限制，從而能夠獲得多枚優(yōu)質(zhì)卵子，培育出足夠的優(yōu)質(zhì)胚胎，以增加患者受孕的機會。

值得注意的是，早在上世紀90年代，“試管嬰兒之父”愛德華茲就提出了回歸自然的促排卵理念，呼吁減少用藥，減少藥物的刺激，減少接受試管嬰兒治療的并發(fā)癥。近年來，隨著試管嬰兒技術(shù)的發(fā)展及成熟，人們開始更多地關(guān)注治療的舒適性及安全性，追求更“自然”“友好”的助孕方式，這也是卵巢微刺激受到關(guān)注的重要原因。值得注意的是，近年興起的拮抗劑方案就是更友善的促排卵方案的代表，對于有多囊卵巢的卵巢高反應患者是最佳選擇，既可以取到多量的卵子，卵質(zhì)量好，凍存多個胚胎，又可以明顯降低甚至消除卵巢過度刺激的風險，目前已被廣泛應用于臨床治療。

謠言與真相

？一個月取10多個卵，卵巢可能會早衰，女性可能會早絕經(jīng)。

專家釋疑：眾所周知，女性的卵母細胞數(shù)是出生時就固定的，不能再生。一生的自然周期約排400個～500個卵子。正常月經(jīng)周期，雖然只能有一個成熟卵泡生長并排一個卵子，但不代表當月只損失一個卵母細胞。一般情況下，由于優(yōu)勝劣汰，只有最敏感的那個卵泡可以生長發(fā)育及成熟，而伴隨生長的有很多小卵泡，由于不能同步發(fā)育成熟，最后只能萎縮退化，卵母細胞凋亡（即死亡）。這在醫(yī)學上叫卵泡閉鎖。而試管嬰兒中的促排卵，便是將這些要被淘汰的卵泡也充分利用起來，讓它們一同發(fā)育成熟，從而變廢為寶。因此，理論上促排卵并不會造成卵巢早衰。

？

一次排那么多卵，卵泡質(zhì)量肯定不佳，染色體異常的發(fā)生率高。

專家釋疑：過去認為，超促排卵獲卵太多會導致卵質(zhì)量差和染色體異常發(fā)生率更高。而現(xiàn)在認為超促排卵本身并不會影響卵子的質(zhì)量及染色體異常的概率，越年輕獲卵數(shù)越多，則優(yōu)質(zhì)染色體正常的胚胎數(shù)越多，累積成功率越高。卵子質(zhì)量好不好取決于女性的身體素質(zhì)，主要是年齡，還包括免疫、代謝、遺傳等因素，但目前臨床上對于年齡、免疫、代謝、遺傳等因素能干預的還是很少。也有一些日常生活因素會影響卵子質(zhì)量，包括環(huán)境污染、抽煙、壓力、過度運動、營養(yǎng)不均、肥胖或太瘦等。提高卵泡質(zhì)量，應從全身調(diào)理入手，進行飲食、運動、作息調(diào)節(jié)，將全身心狀態(tài)調(diào)整好，增加優(yōu)質(zhì)胚胎率。

？

長方案時間太長了，短方案能早懷孕。

專家釋疑：通常情況下，卵巢情況較好、年齡相對年輕的情況下醫(yī)生會建議長方案。短方案偏重于卵巢功能較差的情況，但具體情況如何要通過患者的檢查結(jié)果來確定。這兩種方案之間不存在好壞的差別。長方案并不一定就要多花很多時間，只不過是在促排之前有一個預治療（降調(diào)節(jié)處理半個月～1個月），而促排卵的用藥時間只是平均比短方案多1天～3天而已。

微刺激取卵少，成功率低，一般不建議使用。

專家釋疑：微刺激也不一定取卵少，這取決于患者本身的卵巢儲備功能。卵巢功能好的，微刺激也可以一次取十多個卵，成功率不一定低。而對于卵巢功能極度減退的患者，往往超促排卵沒有卵泡生長或者取不到卵，改用微刺激方案后卻能取出3個～4個卵。還有另一部分患者，是因為卵巢功能太差，不得不選擇微刺激方案，因為即使超促排卵也沒有更多的卵泡生長。所以，醫(yī)生會根據(jù)患者當月的具體情況選擇最適合患者的方案。

使用促排卵藥物會使人變胖。

專家釋疑：有些患者稱在打完排卵針后體重有所增加，這種現(xiàn)象是因為打促排卵針會使雌激素水平上升，使水分滯留在體內(nèi)，導致體重上升或水腫。治療后一段時間，隨著藥物代謝，雌激素水平歸于正常，潴留在體內(nèi)的水分就會排出體外，體重和水腫即能恢復。還有些女性由于擔心飲食和活動會影響試管嬰兒的成功率，過度進補和限制身體活動，甚至每天臥床休息，這樣自然會使脂肪堆積、體重升高。

陳新娜，主任醫(yī)師，醫(yī)學博士，北醫(yī)三院生殖醫(yī)學中心臨床組組長，中華性醫(yī)學會生殖分會常務委員。1993年畢業(yè)于北京醫(yī)科大學臨床醫(yī)學專業(yè)，從事婦產(chǎn)科工作20余年。專職于生殖內(nèi)分泌及不孕臨床工作17年，2007年作為訪問學者在美國從事博士后研究一年，并在美國多家生殖中心進行深入的交流學習。熟練掌握各種促排卵方法，并結(jié)合患者的個體差異靈活運用，特別對卵巢儲備功能減退和卵巢低反應患者的助孕治療有獨到見解。在國內(nèi)外核心期刊發(fā)表20余篇有關(guān)促排卵方案、卵巢過度刺激征、卵巢早衰、下丘腦閉經(jīng)、卵巢功能減退及減胎方面的論文。