尹春香，王曉非

生物制劑治療災(zāi)難性抗磷脂綜合征的研究進展

尹春香，王曉非*

災(zāi)難性抗磷脂綜合征(Catastrophic antiphospholipid syndrome，CAPS)是一種少見的、致命的自身免疫性疾病，其特點為彌漫性血管內(nèi)栓塞從而導(dǎo)致多器官功能衰竭。目前CAPS推薦的治療方法為抗凝(AC)、糖皮質(zhì)激素(GCs)聯(lián)合血漿置換(PE)和/或靜脈免疫球蛋白(IVIGs)治療。近年來，已有應(yīng)用利妥昔單抗和依庫珠單抗治療病情嚴重、難治的CAPS患者的報道。本文對利妥昔單抗和依庫珠單抗治療CAPS的資料進行總結(jié)。

災(zāi)難性抗磷脂綜合征；生物制劑；利妥昔單抗；依庫珠單抗

0 引言

1992年Asherson[1]首次命名了災(zāi)難性抗磷脂綜合征(Catastrophic antiphospholipid syndrome，CAPS)，以強調(diào)該綜合征的兇險及多臟器受累的特點。該綜合征有如下特點：臨床表現(xiàn)為短時間內(nèi)出現(xiàn)多器官受累，組織病理學(xué)表現(xiàn)為多發(fā)的小血管栓塞，實驗室檢查通常發(fā)現(xiàn)高效價的抗磷脂抗體(aPL)[2]，因此，CAPS是一種彌漫性血栓性微血管病。CAPS能累及多個臟器及組織，大多數(shù)CAPS患者有全身性炎癥(SIRS)反應(yīng)[3]，包括發(fā)熱，心動過速，呼吸急促，白細胞升高或減少。CAPS死亡率高，早期診斷和及時治療有利于改善CAPS預(yù)后。

1 CAPS的常規(guī)治療

CAPS死亡率高，早期診斷和及時治療有利于改善CAPS預(yù)后。對于臨床懷疑CAPS患者的治療包括誘發(fā)因素的治療和支持性治療。推薦的一線治療方案為大劑量糖皮質(zhì)激素聯(lián)合靜脈肝素治療，危重患者可以血漿置換和/或靜脈免疫球蛋白(IVIG)治療，狼瘡相關(guān)的CAPS還可以靜脈應(yīng)用環(huán)磷酰胺治療。目前，生存率最高的聯(lián)合治療方案是大劑量糖皮質(zhì)激素、抗凝聯(lián)合血漿置換和/或靜脈免疫球蛋白治療，研究發(fā)現(xiàn)，早期聯(lián)合治療能降低患者死亡率。

CAPS抗凝主要使用肝素，肝素能增強抗凝血酶活性，抑制凝血酶、凝血因子X等，抑制血凝塊形成，降解已經(jīng)形成的血凝塊，從而減少血栓發(fā)生[4]，肝素還有抗炎作用，能阻斷APL與細胞表面靶目標結(jié)合，病情穩(wěn)定后可改為口服抗凝藥物。

糖皮質(zhì)激素是自身免疫性疾病中最常用的抗炎藥物，在CAPS中，糖皮質(zhì)激素用于治療由多發(fā)的血流栓子及缺血壞死組織觸發(fā)的過度的炎癥反應(yīng)。糖皮質(zhì)激素能抑制核轉(zhuǎn)錄及炎癥轉(zhuǎn)錄因子的功能，還能減少抗磷脂抗體的產(chǎn)生。目前主張急性期靜脈甲潑尼龍500～1 000 mg/d，3～5 d后改為靜脈甲潑尼龍1～2 mg/(kg·d)，之后根據(jù)病情調(diào)整劑量。

血漿置換可去除致病自身抗體和細胞因子，新鮮冰凍血漿還可補充正常凝血因子，因此，血漿置換尤其適用于有微血管病變特征的患者，血涂片發(fā)現(xiàn)裂隙細胞是血漿置換指征[5]。

靜脈免疫球蛋白(IVIG)廣泛用于自身免疫疾病及炎癥，能抑制病理性自身免疫性抗體發(fā)揮作用，加快自身抗體的清除。最近研究表明，IVIG可降低aCL滴度，抑制aPL活性[6]，推薦400 mg/(kg·d)，連用5 d，或總量為2 g/kg，分2～5 d使用。

靜脈應(yīng)用環(huán)磷酰胺治療繼發(fā)于系統(tǒng)性紅斑狼瘡的CAPS，可以降低死亡率，因此，對于SLE繼發(fā)的嚴重CAPS患者，推薦應(yīng)用環(huán)磷酰胺治療。

然而，在應(yīng)用標準方案，即抗凝、糖皮質(zhì)激素聯(lián)合血漿置換和/或靜脈免疫球蛋白治療后，CAPS患者的死亡率仍然高達30%～50%，仍然有病情不緩解或復(fù)發(fā)的難治患者，還有部分患者不能耐受標準治療，對于這部分患者，生物制劑(包括利妥昔單抗和依庫珠單抗)聯(lián)合傳統(tǒng)方案可能有效。

2 生物制劑治療CAPS進展

2.1 利妥昔單抗(Rituximab) 利妥昔單抗是B細胞表面蛋白CD20的單克隆抗體，目前主要用于慢性淋巴細胞白血病、彌漫大B細胞淋巴瘤、濾泡狀淋巴瘤、嚴重的血管炎、難治性類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎[7]等。CD20是一種B淋巴細胞特異性膜抗原，表達于漿細胞階段以外的所有B淋巴細胞上。一般認為在 B淋巴細胞的活化中起重要作用。利妥昔單抗能與細胞表面 CD20分子高親和力結(jié)合，導(dǎo)致B淋巴細胞的清除，使體內(nèi)B淋巴細胞數(shù)量減少。由于淋巴干細胞和漿細胞上不表達 CD20分子，因此利妥昔單抗治療后，不會造成B淋巴細胞的永久缺失。其具體機制可能與以下3個方面相關(guān)：①補體依賴的細胞毒作用，包含補體系統(tǒng)的蛋白C1q；②抗體依賴的細胞毒作用，這一作用通過募集巨噬細胞、自然殺傷細胞、細胞毒性T細胞來實現(xiàn)；③通過直接連接CD20導(dǎo)致B細胞凋亡。

在SLE患者中，利妥昔單抗能降低抗雙鏈DNA抗體及抗核小體抗體的滴度[8]，也能降低ANCA相關(guān)血管炎的ANCA滴度[9]?？紤]到B淋巴細胞在APS中的作用，推測利妥昔單抗也能降低APS患者aPL的滴度，從而減小血栓風(fēng)險。在12例由于復(fù)發(fā)血栓或頑固性血小板減少而接受利妥昔單抗治療的APS患者中，有8例患者aPL抗體滴度維持正?；蛳陆礫10]。在1項長達12個月的非隨機對照試驗中，雖然利妥昔單抗對aPL抗體滴度沒有改變，但對血小板減少和皮膚潰瘍有效[11]。通過減少B細胞的數(shù)量，利妥昔單抗既能降低aPL滴度，也能減少鐵蛋白及細胞因子的產(chǎn)生，如IL-1、IL-2、IL-6及TNF-α。利妥昔單抗聯(lián)合其他免疫抑制劑在調(diào)節(jié)炎癥方面發(fā)揮協(xié)同作用。

在1項研究中，共20例CAPS患者應(yīng)用利妥昔單抗治療[12]。其中利妥昔單抗作為一線治療藥物8例，聯(lián)合糖皮質(zhì)激素+抗凝+血漿置換和/或IVIG治療。應(yīng)用利妥昔單抗作為一線藥物的原因是有6例患者初始病情非常嚴重，另外2例患者是CAPS合并淋巴瘤。另外12例患者由于對初始治療效果不佳或傳統(tǒng)治療后復(fù)發(fā)，出現(xiàn)血小板減少加重或形成新的血栓，而應(yīng)用利妥昔單抗作為二線治療藥物。利妥昔單抗的用法不同，通常為每2周應(yīng)用1次，前2次為1 000 mg，接下來每4周1次，劑量為375 mg/m2。其中16例患者度過了CAPS的急性期，4例患者由于CAPS初始病情較重死亡。其中1例CAPS患者治療后24個月再次出現(xiàn)血小板減少，給予加大糖皮質(zhì)激素劑量及再次利妥昔單抗治療后好轉(zhuǎn)。另1例患者在9個月后出現(xiàn)皮膚壞死，給予加大糖皮質(zhì)激素劑量及再次利妥昔單抗治療后達到完全緩解。其余患者沒有再次出現(xiàn)新的血栓。利妥昔單抗對aPL的效果顯示(n=8)，4例患者抗磷脂抗體持續(xù)陽性，另外4例患者aPL轉(zhuǎn)陰[13]。

在利妥昔單抗治療CAPS的各項研究中，大多數(shù)患者對利妥昔單抗治療都能耐受，常見不良反應(yīng)一般表現(xiàn)為發(fā)熱、惡心、嘔吐、頭痛、皮疹等，減慢輸液速度或暫時停止輸液可以降低輸液反應(yīng)的發(fā)生率。利妥昔單抗對體內(nèi) B淋巴細胞的清除會對免疫系統(tǒng)造成一定影響，這可能成為引發(fā)感染的因素。

目前，由于應(yīng)用利妥昔單抗治療的CAPS患者較少，且單獨分析利妥昔單抗的療效難度較大，其治療作用仍需要進一步的研究證實。

2.2 依庫珠單抗(Eculizumab) 在CAPS的發(fā)病中，推測補體系統(tǒng)的過度激活，補體C3、C5與aPL結(jié)合可能導(dǎo)致血栓的發(fā)生[14]。在APS鼠模型中，通過阻斷補體C3可以預(yù)防流產(chǎn)、胎兒發(fā)育遲緩及組織損傷[15]。在另一項鼠模型的研究中發(fā)現(xiàn)，C5a-C5aR相互作用在aPL導(dǎo)致組織損傷中發(fā)揮重要作用，C5aR缺乏，C5aR拮抗劑及抗C5單克隆抗體阻斷了組織損傷的傳遞系統(tǒng)及效應(yīng)系統(tǒng)，從而預(yù)防了aPL的毒害作用[16]。補體對凝血的影響主要是補體激活后釋放了諸多炎性介質(zhì)，包括某些血管活性物質(zhì)如血栓形成素。由于C5b-9均被激活，使血小板、巨噬細胞、免疫球蛋白等在炎癥處堆積，也同樣產(chǎn)生中性粒細胞趨化，溶解中性粒細胞和紅細胞，進一步刺激產(chǎn)生前凝血活性物(PCA)，促使血凝機制障礙，最后導(dǎo)致纖維素沉積，從而誘導(dǎo)血栓形成。有研究表明，C6缺乏的鼠血小板聚集及血栓形成均減少。抗C5抗體治療的動物其aPL 相關(guān)的血栓活性下降，提示補體在aPL相關(guān)血栓形成機制中起關(guān)鍵作用，從而提示抗C5抗體可能治療CAPS[17]。

依庫珠單抗是補體蛋白C5的單克隆抗體，其能特異性地結(jié)合到人末端補體蛋白C5，通過抑制人補體C5向C5a和C5b的裂解，從而阻斷炎癥因子C5a的釋放及C5b-9的形成。研究表明，該抗體對C5有高度親和力，能阻斷C5a和膜攻擊復(fù)合物的形成，并保護哺乳動物細胞不受膜攻擊復(fù)合物介導(dǎo)的損傷，以治療陣發(fā)性睡眠性血紅蛋白尿和溶血尿毒綜合征。

Lonze等[18]首次報道了1例應(yīng)用依庫珠單抗治療CAPS的病例，患者由于CAPS導(dǎo)致肝臟、脾臟、腎臟、心臟的多發(fā)血栓，考慮到該患者腎臟改變無法恢復(fù)，對其進行了腎臟移植手術(shù)，應(yīng)用依庫珠單抗成功預(yù)防了CAPS相關(guān)血栓性微血管病變再發(fā)。Shapira等[19]報道了1例年輕的CAPS男性患者，該患者對傳統(tǒng)治療效果差，應(yīng)用依庫珠單抗治療超過3年無血栓復(fù)發(fā)。此外，隨訪顯示，3例在腎移植后接受依庫珠單抗治療的患者中，APS相關(guān)的微血管病變較前改善[20]。在Lonze等[21]的另1項報道中，3例APS患者中，有2例有CAPS病史，在腎移植前后給予抗凝聯(lián)合依庫珠單抗治療，隨訪4個月～4年，發(fā)現(xiàn)移植的腎臟能發(fā)揮正常功能。Kronbichler等[22]報道，1例30歲女性患者，診斷為系統(tǒng)性紅斑狼瘡繼發(fā)抗磷脂綜合征，在妊娠分娩后出現(xiàn)CAPS，由于多種原因不能應(yīng)用血漿置換、大劑量丙種球蛋白及免疫抑制劑治療，該患者予大劑量糖皮質(zhì)激素、利妥昔單抗、免疫吸附治療。但治療效果不佳，之后予依庫珠單抗聯(lián)合大劑量糖皮質(zhì)激素治療，依庫珠單抗用藥1次后，3 d內(nèi)患者溶血性貧血和器官衰竭好轉(zhuǎn)，繼續(xù)予依庫珠單抗治療，用法為前4周每周1次，900 mg/次，隨后每隔2周1次，1 200 mg/次，共9次，治療期間患者沒有再次出現(xiàn)血栓性微血管病變。

通常依庫珠單抗的用法為急性期應(yīng)用劑量為900～1 200 mg，1次/周，急性期后減量至900 mg，每2周1次，但最佳治療方案目前還不確定[23]。依庫珠單抗最主要的不良反應(yīng)為腦膜炎球菌感染，其他常見的不良反應(yīng)為頭痛、鼻咽炎、背痛、惡心等。雖然有依庫珠單抗成功治療CAPS的報道，但仍需要大規(guī)模臨床研究證實依庫珠單抗治療CAPS的有效性。

3 總結(jié)

CAPS是血栓性微血管病變，死亡率高，需要積極的多學(xué)科聯(lián)合治療，臨床一旦懷疑CAPS，立即給予治療是搶救的關(guān)鍵。目前CAPS常用的治療方法為抗凝、糖皮質(zhì)激素聯(lián)合血漿置換和/或靜脈免疫球蛋白。對于難治的CAPS患者，生物制劑利妥昔單抗和依庫珠單抗聯(lián)合標準治療可能成為有效的治療手段。由于CAPS發(fā)生率低，任何關(guān)于治療方法有效性的隨機對照研究幾乎不可能實現(xiàn)。對于生物制劑的有效劑量、患者使用及停藥的時機，以及不同生物制劑之間治療效果的對比研究，仍缺乏足夠的數(shù)據(jù)支持。期待生物制劑成為治療災(zāi)難性抗磷脂綜合征的新方法。

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Researchprogressonbiotechnologicaldrugsinthetreatmentofcatastrophicantiphospholipidsyndrome

YIN Chun-xiang,WANG Xiao-fei*

(Department of Rheumatology and Immunology,Shengjing Hospital of China Medical University,Shenyang 110004,China)

Catastrophic antiphospholipid syndrome (CAPS) is a rare life-threatening autoimmune disease which was characterized by disseminated intravascular thrombosis resulting in multiorgan failure.The current recommendation for CAPS management is the standard triple therapy with anticoagulation (AC),glucocorticoids (GCs) combined with plasma exchange (PE),and/or intravenous immunoglobulins (IVIGs).Recently,there have been several reports on severe or refractory CAPS patients treated with the monoclonal antibodies rituximab and eculizumab.The article summarized the studies on the various aspects of rituximab and eculizumab in the treatment of CAPS patients.

Catastrophic antiphospholipid syndrome;Biotechnological drugs;Rituximab;Eculizumab

2017-04-27

中國醫(yī)科大學(xué)附屬盛京醫(yī)院風(fēng)濕免疫科，沈陽 110004

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10.14053/j.cnki.ppcr.201712026