崔 玥，韓 朗

乙酰谷酰胺聯(lián)合納美芬對(duì)急性腦出血患者神經(jīng)功能的保護(hù)作用

崔 玥1，韓 朗2

目的評(píng)價(jià)乙酰谷酰胺聯(lián)合納美芬對(duì)急性腦出血患者的神經(jīng)保護(hù)作用。方法選取82例急性高血壓腦出血患者。根據(jù)不同的治療方法分為常規(guī)治療組和聯(lián)合治療組，每組41例。聯(lián)合治療組在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上加用乙酰谷酰胺和納美芬，連續(xù)觀察7 d，比較兩組患者臨床治療效果的差異。結(jié)果治療前，兩組患者的氧化應(yīng)激指標(biāo)VAP、ET、hs-CRP、IL-6、MAD及血腫容積、GCS評(píng)分比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療7 d后，治療組患者上述指標(biāo)均優(yōu)于對(duì)照組(P<0.05)，且應(yīng)激指標(biāo)的變化與其預(yù)后效果有明顯的相關(guān)性。結(jié)論針對(duì)急性腦出血的患者，在常規(guī)用藥的基礎(chǔ)上加用乙酰谷酰胺和納美芬，能夠有效保護(hù)患者的腦神經(jīng)功能，獲得良好的預(yù)后效果。

乙酰谷酰胺；納美芬；腦出血

0 引言

腦出血后，由于顱內(nèi)血腫的壓迫，可以造成血腫周圍血流的減少，進(jìn)而導(dǎo)致周圍細(xì)胞的能量代謝障礙，促使腦細(xì)胞發(fā)生水腫[1]。但有研究表明，對(duì)于腦出血的患者，即使清除血腫也不能阻止血腫周圍組織水腫的發(fā)生。腦出血時(shí)，機(jī)體的應(yīng)激反應(yīng)可能是其中的原因之一。由于腦組織損傷所引發(fā)的應(yīng)激反應(yīng)，會(huì)導(dǎo)致興奮性神經(jīng)遞質(zhì)和血管活性物質(zhì)的大量釋放[2-3]，激發(fā)一系列炎癥反應(yīng)和血管活性反應(yīng)，加重腦細(xì)胞的水腫狀態(tài)[4]。由此產(chǎn)生的顱內(nèi)高壓，是導(dǎo)致患者預(yù)后不良和神經(jīng)功能恢復(fù)差的原因之一。因此，減少應(yīng)激反應(yīng)也是控制顱內(nèi)高壓對(duì)腦組織損傷的有效手段。在某種程度上，可以保證預(yù)后良好，減少后遺癥的發(fā)生。

乙酰谷酰胺具有改善神經(jīng)細(xì)胞代謝、維持神經(jīng)元的應(yīng)激功能等作用。納美芬可以抑制機(jī)體的應(yīng)激反應(yīng)，減少興奮性神經(jīng)遞質(zhì)和血管活性物質(zhì)的釋放，減輕神經(jīng)細(xì)胞損傷[5]。

本研究在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上加用乙酰谷酰胺聯(lián)合納美芬治療腦出血患者，評(píng)價(jià)其減輕腦出血后腦水腫和保護(hù)腦神經(jīng)功能的臨床療效。現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 隨機(jī)選取2014年1月至2016年10月我院收治的82例腦出血患者。根據(jù)不同的治療方法分為2組。治療組年齡40～70歲，平均年齡59.6歲；對(duì)照組年齡42～71歲，平均年齡61.2歲。所有病例均符合以下標(biāo)準(zhǔn)：頭顱CT證實(shí)為腦出血，出血位置在單側(cè)基底節(jié)區(qū)，出血量15～40 mL。血壓控制在180/110 mmHg以下。無(wú)嚴(yán)重心、肝、腎功能不良及糖尿病。

1.2 給藥方法 對(duì)照組給予常規(guī)的降顱壓、利尿、止血、保護(hù)和營(yíng)養(yǎng)腦神經(jīng)、控制感染、補(bǔ)充能量、對(duì)癥支持治療。治療組在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上加用乙酰谷酰胺0.6 g(?？谄媪χ扑幑煞萦邢薰?1次/d靜脈滴注；納美芬1.0 g(遼寧海思科制藥有限公司)1次/d靜脈注射。

1.3 觀察指標(biāo) 治療前后檢測(cè)血、尿、大便常規(guī)及血脂、腎功、APTT、PT、FDP，觀察用藥期間有無(wú)不良反應(yīng)。顱內(nèi)血腫：用藥前及治療后的第7天查頭部CT，計(jì)算血腫量與最大層面血腫周圍水腫面積并進(jìn)行比較。神經(jīng)功能指標(biāo)：觀察患者神志、言語(yǔ)智能、癱瘓側(cè)肢體的肌力，兩組在治療前后進(jìn)行Glasgow昏迷評(píng)分和美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院卒中量表(NHISS)評(píng)分。實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)：治療前及治療后的2、5、7 d，分別檢測(cè)患者體內(nèi)的血管加壓素(VAP)、內(nèi)皮素(ET)、超敏C反應(yīng)蛋白(hs-CRP)、白細(xì)胞介素-6(IL-6)、丙二醛(MAD)水平。其中VAP、ET、hs-CRP、IL-6檢測(cè)試劑盒購(gòu)自上海晶抗生物工程有限公司，MAD檢測(cè)試劑盒購(gòu)自上海經(jīng)科化學(xué)科技有限公司。

1.4 療效評(píng)定 觀察腦出血患者治療7 d后精神意識(shí)、肌力狀況的改變，并比較治療前與治療7 d后腦CT血腫大小的變化。依據(jù)1995 年版《腦卒中患者臨床神經(jīng)功能缺損程度評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)》[6]進(jìn)行療效評(píng)價(jià)，對(duì)評(píng)定結(jié)果進(jìn)行Ridit分析。臨床療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)如下所述。

顯效：意識(shí)、精神狀態(tài)有改善，側(cè)肌力提高，CT顯示血腫量減少10 mL以上，血腫明顯液化，血腫周圍水腫面積縮小50%以上；有效：意識(shí)、精神狀態(tài)有改善，肌力提高，CT示血腫量減少5 mL以上，血腫周圍水腫面積縮小20%以上；無(wú)效：治療前后基本相同；惡化：病情加重。

2 結(jié)果

2.1 治療前后兩組治療效果比較 治療7 d后，治療組的水腫平均縮小面積明顯優(yōu)于對(duì)照組(P<0.05)；治療前，治療組的血腫體積與對(duì)照組比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。但治療7 d后，治療組的血腫液化和吸收較快。CT復(fù)查顯示，兩組各有1例出血后腦細(xì)胞水腫面積擴(kuò)大，對(duì)照組有1例血壓控制效果差，有再出血表現(xiàn)。

對(duì)照組顯效率為31.71%，有效率為60.98%；治療組顯效率為75.61%，有效率為19.51%。兩組顯效率比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，而總有效率(顯效率+有效率)比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。見表1。用藥期間未發(fā)現(xiàn)肝腎功能損害、變態(tài)反應(yīng)及其他不良反應(yīng)；治療前后APTT、PT、FDP無(wú)明顯變化。

表1 兩組治療效果比較(例，%)

2.2 兩組治療前后神經(jīng)功能評(píng)分比較 治療前，兩組GCS和NIHSS評(píng)分差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。治療后，兩組GCS評(píng)分均有升高，治療組評(píng)分優(yōu)于對(duì)照組；治療后，兩組NHISS評(píng)分下降，治療組優(yōu)于對(duì)照組，見表2。

表2 兩組神經(jīng)功能評(píng)分比較

2.3 兩組治療前后實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)比較 治療前兩組hs-CRP、IL-6均升高，并在治療后第2天達(dá)到峰值，治療組的峰值水平低于對(duì)照組。治療后兩組的炎癥指標(biāo)有不同程度的下降，但不同時(shí)點(diǎn)治療組中指標(biāo)較對(duì)照組下降更明顯；兩組血管活性物質(zhì)VAP、ET在治療前升高，但在治療后有不同程度的下降，治療組的指標(biāo)在不同時(shí)點(diǎn)下降更明顯；反映氧化應(yīng)激指標(biāo)的MAD在治療后也出現(xiàn)明顯下降，且治療組測(cè)定值下降更明顯，見表3。炎癥因子和血管活性物質(zhì)的下降趨勢(shì)有一定的協(xié)同性，推測(cè)炎癥因子的減少可能會(huì)影響血管活性物質(zhì)的釋放。

表3 兩組治療前后實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)比較

3 討論

腦出血及出血后腦水腫形成是導(dǎo)致腦組織結(jié)構(gòu)和功能損傷的重要原因。顱內(nèi)血腫壓迫導(dǎo)致的血腫周圍腦組織微循環(huán)障礙，及其誘發(fā)的炎癥反應(yīng)和炎性滲出，會(huì)引起腦組織間隙積液和腦細(xì)胞的水腫[7-9]。腦組織受損后，機(jī)體的應(yīng)激反應(yīng)會(huì)激活血管活性物質(zhì)的釋放，加重腦組織的微循環(huán)障礙，引起血腫周圍的腦血流進(jìn)一步減少[10-11]。因缺血缺氧導(dǎo)致的腦細(xì)胞水腫進(jìn)行性加重，加劇了腦細(xì)胞的能量代謝障礙和顱內(nèi)壓的升高[12]，形成了進(jìn)一步加重腦組織損傷的惡性循環(huán)。

納美芬是新一代高選擇性特異的阿片受體拮抗劑[13-14]，具有半衰期長(zhǎng)、生物利用度高和肝臟毒性小等優(yōu)點(diǎn)，小劑量就可以競(jìng)爭(zhēng)性阻斷m、μ、κ、δ等多種阿片受體[15-16]，通過(guò)減少內(nèi)源性阿片肽和興奮性神經(jīng)毒素的釋放，逆轉(zhuǎn)鈣離子、興奮性氨基酸升高等對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)的損傷，明顯減少自由基的產(chǎn)生和炎癥介質(zhì)的釋放[17-19]，改善神經(jīng)細(xì)胞的能量代謝，減輕腦缺血缺氧引起的細(xì)胞水腫和組織損傷，從而達(dá)到保護(hù)中樞神經(jīng)的作用[20]。

乙酰谷酰胺屬于神經(jīng)肽類，具有改善和促進(jìn)神經(jīng)細(xì)胞代謝、活化的功能，能夠通過(guò)血腦屏障，在腦細(xì)胞內(nèi)產(chǎn)生谷氨酸和γ-氨基丁酸(GABA)[21]。其中，谷氨酸能夠和N-甲基-D-天冬氨酸受體結(jié)合，提高神經(jīng)元可塑性，參與突觸狀態(tài)發(fā)育和傳遞效率變化，并影響中樞神經(jīng)系統(tǒng)腎上腺系統(tǒng)、多巴胺系統(tǒng)和膽堿能系統(tǒng)，對(duì)行為、精神、情緒和智能方面的功能發(fā)揮作用。GABA作為抑制性神經(jīng)遞質(zhì)，在體內(nèi)同GABA的B受體結(jié)合，抑制機(jī)體應(yīng)激狀態(tài)時(shí)過(guò)量釋放的興奮性氨基酸(EAA)，減輕其神經(jīng)毒性作用，從而保護(hù)和維持神經(jīng)元的正常應(yīng)激能力。GABA還可以促進(jìn)葡萄糖代謝和乙酰膽堿的合成，恢復(fù)腦功能[22]。

最近研究表明，腦出血后機(jī)體的垂體前葉分泌過(guò)量的強(qiáng)啡肽，能夠明顯抑制腦干網(wǎng)狀上行激活系統(tǒng)，增加谷氨酰轉(zhuǎn)移酶活性和γ-氨基丁酸水平，而谷氨酰胺和納美芬聯(lián)合應(yīng)用能夠很好地解決這一問題[23]。本研究進(jìn)一步證實(shí)，在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上，加用乙酰谷酰胺和納美芬可以明顯提高腦出血的治療效果。其機(jī)制可能是乙酰谷酰胺和納美芬通過(guò)拮抗腦出血患者的應(yīng)激反應(yīng)，進(jìn)而減少興奮性神經(jīng)遞質(zhì)和血管活性物質(zhì)的釋放，抑制血腫周圍受損腦細(xì)胞的炎癥水平和過(guò)氧化反應(yīng)，在某種程度上減輕了腦水腫的發(fā)生，取得了較好的治療效果，值得進(jìn)一步推廣。但在腦水腫的機(jī)制上還有很多不明確的地方，需要更深入的研究。

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Neuroprotectiveeffectofacetylglutamidecombinedwithnalmefeneonpatientswithacutecerebralhemorrhage

CUI Yue1,HAN Lang2

(1.Department of Emergency,Central Hospital Affiliated to Shenyang Medical College,Shenyang 110024,China;2.Specialist Clinic,Shengjing Hospital of China Medical University,Shenyang 110022,China)

ObjectiveTo evaluate the neuroprotective effect of acetylglutamide combined with nalmefene on patients with acute cerebral hemorrhage.MethodsTotally 82 patients with acute hypertensive intracerebral hemorrhage were randomly divided into routine treatment group (n=41) and combined treatment group (n=41).Combined treatment group was treated with acetylglutamide and nalmefene besides the conventioal therapy for the routine treatment group.The efficacy between the two groups was compared after continuous treatment for 7 d.ResultsBefore treatment,there was no significant difference between the two groups in various indexes,such as oxidative stress,hemotoma volume and GCS scores.The above indexes in combined treatment group were improved more significantly than those of routine treatment group (P<0.05).Moreover,the change in stress index had a significant correlation with the prognosis.ConclusionAcetylglutamide combined with nalmefene on the basis of conventional drug therapy can achieve a better neuroprotection effect and favorable prognosis in patients with acute cerebral hemorrhage.

Acetylglutamide;Nalmefene;Cerebral hemorrhage

2017-01-19

1.沈陽(yáng)醫(yī)學(xué)院附屬中心醫(yī)院急診科，沈陽(yáng)110024；2.中國(guó)醫(yī)科大學(xué)附屬盛京醫(yī)院滑翔專家門診，沈陽(yáng) 110022

10.14053/j.cnki.ppcr.201712012