張 妮 楊保旺 李興川 楊志國(guó)

蘭州大學(xué)第二醫(yī)院重癥監(jiān)護(hù)病房（甘肅蘭州 730030）

重癥監(jiān)護(hù)病房患兒萬(wàn)古霉素血藥濃度的監(jiān)測(cè)

張 妮 楊保旺 李興川 楊志國(guó)

蘭州大學(xué)第二醫(yī)院重癥監(jiān)護(hù)病房（甘肅蘭州 730030）

目的 分析萬(wàn)古霉素不同給藥次數(shù)與重癥監(jiān)護(hù)病房（PICU）患兒血藥濃度的關(guān)系，不同谷濃度與療效的關(guān)系，以及藥物不良反應(yīng)。方法 回顧2013年1月—2016年6月入住PICU并使用萬(wàn)古霉素的72例患兒的臨床資料，其中58例萬(wàn)古霉素劑量為40 mg/(kg·d)，14例60 mg/(kg·d)；劑量40 mg/(kg·d)的患兒中q12h給藥19例，q8h給藥22例，q6h給藥17例；萬(wàn)古霉素給藥至少4個(gè)劑量后，在給藥前30 min內(nèi)采集血標(biāo)本檢測(cè)谷濃度；給藥結(jié)束后30～60 min內(nèi)采集血標(biāo)本檢測(cè)峰濃度；以高效液相色譜（HPLC）法快速測(cè)定血漿萬(wàn)古霉素濃度。結(jié)果 萬(wàn)古霉素以40 mg/(kg·d)進(jìn)行治療時(shí)，q12h、q8h和q6h三組之間萬(wàn)古霉素谷濃度與峰濃度的差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。萬(wàn)古霉素谷濃度≤5 μg/mL和＞5 μg/mL組之間顯效及有效率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（81.8% 對(duì)84.0%，P＞0.05）。與萬(wàn)古霉素40 mg/(kg·d)組（q8h）比較，60 mg/(kg·d)組谷濃度與峰濃度均明顯升高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。結(jié)論 使用常規(guī)劑量的萬(wàn)古霉素谷濃度難以達(dá)到10 μg/mL；為達(dá)到有效治療濃度，降低不良反應(yīng)，可增加萬(wàn)古霉素劑量，增加給藥次數(shù)。

革蘭陽(yáng)性球菌； 萬(wàn)古霉素血藥濃度； 療效； 不良反應(yīng)

膿毒癥是PICU的首位死亡原因，而革蘭陽(yáng)性球菌是膿毒癥的重要病原菌。萬(wàn)古霉素是三環(huán)糖肽類(lèi)抗生素，能抑制細(xì)菌細(xì)胞壁的合成，有效地對(duì)抗革蘭陽(yáng)性菌，對(duì)耐甲氧西林金黃色葡萄球菌（methicillinresistant Staphylococcus aureus，MRSA）感染有效，對(duì)青霉素、頭孢菌素類(lèi)過(guò)敏或使用后無(wú)效的葡萄球菌、肺炎鏈球菌和腸球菌感染尤其有效，臨床主要用于膿毒癥、肺部感染、神經(jīng)系統(tǒng)感染、皮膚軟組織感染等。由于萬(wàn)古霉素的治療指數(shù)窄，個(gè)體差異較大，濃度太低達(dá)不到有效血藥濃度， 影響治療效果且易產(chǎn)生耐藥性；濃度太高則腎、耳毒性明顯，因此臨床上常需監(jiān)測(cè)萬(wàn)古霉素的血藥濃度，以便及時(shí)調(diào)整劑量， 實(shí)現(xiàn)個(gè)體化給藥，避免不良反應(yīng)的發(fā)生。本研究旨在探討萬(wàn)古霉素不同給藥次數(shù)的谷濃度及峰濃度差別，不同谷濃度的療效以及不良反應(yīng)，為臨床醫(yī)師調(diào)整萬(wàn)古霉素治療劑量提供參考依據(jù)。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象

以2013年1月—2016年6月入住蘭州大學(xué)第二醫(yī)院PICU且使用萬(wàn)古霉素的患兒為研究對(duì)象，入選標(biāo)準(zhǔn)：①年齡29天至14歲；②萬(wàn)古霉素使用劑量為40～60 mg/(kg·d)；③排除用藥時(shí)間不足3d的患兒。研究對(duì)象分組：萬(wàn)古霉素（禮來(lái)公司，500mg/瓶）使用劑量為40mg/(kg·d)時(shí)，根據(jù)使用頻率分為q12h、q8h、q6h三組；60mg/(kg·d)組，q8h。每次持續(xù)1h以上靜脈泵入。

1.2 方法

1.2.1 臨床資料收集 患兒性別、年齡、體質(zhì)量、診斷、用藥時(shí)間、熱退時(shí)間、不良反應(yīng)，血常規(guī)、C反應(yīng)蛋白（CRP）、降鈣素原（PCT），腦脊液或穿刺液常規(guī)、生化、培養(yǎng)，血培養(yǎng)、血生化及影像學(xué)資料等。

1.2.2 血藥濃度監(jiān)測(cè) 患兒在接受至少4個(gè)固定劑量后，在給藥前30nin內(nèi)采血送檢谷濃度，給藥結(jié)束后30～60 min內(nèi)采血送檢，采用高效液相色譜（high performance liquid chromatography，HPLC）法快速測(cè)定人血漿中萬(wàn)古霉素濃度。

1.2.3 療效評(píng)價(jià)指標(biāo) 參照衛(wèi)生部抗生素研究指導(dǎo)原則將療效分為：①顯效，使用萬(wàn)古霉素后臨床癥狀、體征消失，血培養(yǎng)轉(zhuǎn)陰；②有效，臨床癥狀緩解；③無(wú)效，臨床癥狀未緩解或加重，血培養(yǎng)結(jié)果未轉(zhuǎn)陰。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

采用SPSS19.0軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，多組間比較采用單因素方差分析，兩組間比較采用兩獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)；非正態(tài)分布計(jì)量資料以中位數(shù)（四分位數(shù)間距）表示，組間比較采用秩和檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料以百分比表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般情況

共納入72例患兒，男46、女26例，年齡1個(gè)月～13歲，中位數(shù)2.75歲；其中重癥肺炎及肺炎合并膿胸29例（40.3%），化膿性腦膜炎27例（37.5%），蜂窩織炎5例（6.9%），腦膿腫3例（4.2%），骨髓炎3例（4.2%），化膿性髖關(guān)節(jié)炎3例（4.2%），縱隔膿腫2例（2.8%）。血培養(yǎng)陽(yáng)性36例（50.0%），肺炎鏈球菌22例，其中11例為耐青霉素鏈球菌；金黃色葡萄球菌8例，其中MRSA 3例；A溶血性鏈球菌2例；草綠色鏈球菌1例；耐甲氧西林表皮葡萄球菌2例；腐生葡萄球菌1例。萬(wàn)古霉素平均使用時(shí)間（13.83±4.85）d。

2.2 萬(wàn)古霉素不同給藥次數(shù)谷濃度與峰濃度比較

萬(wàn)古霉素劑量為40mg/(kg·d)進(jìn)行治療時(shí)，q12h組19例、q8h組22例、q6h組17例，三組患兒萬(wàn)古霉素最低谷濃度為1.1 μg/mL，≤2 μg/mL 4例（6.9%），≥10 μg/mL 2例（3.4%）；最高峰濃度36.6 μ g/mL，≥30 μg/mL 8例（13.8%）。萬(wàn)古霉素谷濃度三組間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），峰濃度三組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＜0.01）。見(jiàn)表1。

表1 萬(wàn)古霉素不同給藥次數(shù)間谷濃度與峰濃度比較[M(P25～P75)，μg/mL]

2.3 萬(wàn)古霉素不同谷濃度與療效比較

按照萬(wàn)古霉素谷濃度分為≤5 μ g/mL和＞5 μ g/mL組，≤5 μg/mL組33例患兒中，顯效及有效27例（81.8%），＞5 μ g/mL組25例患兒中，顯效及有效21例（84.0%）。兩組間顯效及有效率的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=0.00，P=1.000）。

2.4 萬(wàn)古霉素不同劑量谷濃度、峰濃度比較

萬(wàn)古霉素使用劑量為60 mg/(kg·d)的14例患兒中，谷濃度＜10μg/mL 12例（85.7%），谷濃度超過(guò)10μg/mL 2例（14.3%）；60mg/(kg·d)組最高峰濃度為58.4μ g/mL，≥30μg/mL 5例（35.7%）。萬(wàn)古霉素不同使用劑量40mg/(kg·d) q8h組與60mg/(kg·d)組之間比較，谷濃度差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），峰濃度差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見(jiàn)表2。

表2 萬(wàn)古霉素不同劑量組間谷濃度與峰濃度比較[M(P25～P75)，μg/mL]

2.5 萬(wàn)古霉素不良反應(yīng)

72例患兒中9例（12.5%）發(fā)生不良反應(yīng)。紅人綜合征2例，分別為3月齡和5月齡，在輸萬(wàn)古霉素的第1及第2天發(fā)生，臨床表現(xiàn)為全身皮膚發(fā)紅，心率呼吸增快，生命體征平穩(wěn)，經(jīng)稀釋濃度后很快好轉(zhuǎn)。發(fā)生肝酶升高6例，其中3例為藥疹，同時(shí)伴高熱、皮疹，在停藥后及保肝治療1周內(nèi)均恢復(fù)正常。1例化膿性腦膜炎患兒，萬(wàn)古霉素60mg/(kg·d)，谷濃度為7.6μg/mL，峰濃度為58.4μ g/mL，用藥第5天發(fā)現(xiàn)雙側(cè)聽(tīng)力障礙，聽(tīng)力學(xué)檢查結(jié)果提示雙側(cè)極重度感音神經(jīng)性耳聾。全部患兒均未出現(xiàn)腎損傷。

3 討論

萬(wàn)古霉素是三環(huán)糖肽類(lèi)抗生素，殺菌作用是通過(guò)與細(xì)菌細(xì)胞壁結(jié)合，導(dǎo)致細(xì)菌的細(xì)胞壁合成受到干擾達(dá)到抗菌的作用，為快效殺菌劑，對(duì)革蘭陽(yáng)性菌殺滅作用強(qiáng)大，尤其對(duì)多重耐藥的葡萄球菌抗菌活性強(qiáng)，是 MRSA 感染的首選藥物。萬(wàn)古霉素治療感染性疾病的耐藥發(fā)生率低，是治療重癥感染如膿毒癥、重癥肺炎、膿胸、化膿性腦膜炎、骨髓炎、蜂窩織炎等的較好選擇。2011年美國(guó)感染病學(xué)會(huì)（IDSA）指南指出，萬(wàn)古霉素谷濃度應(yīng)提高到10μg/mL以上，必要時(shí)達(dá)到15～20μg/mL，以達(dá)到更為理想的臨床治愈率[1]。目前國(guó)內(nèi)外對(duì)于萬(wàn)古霉素在兒科患者中的給藥劑量和谷濃度水平仍有爭(zhēng)議[2]。由于兒童代謝旺盛 、排泄快，兒童谷濃度很難達(dá)到成人有效血藥濃度。相關(guān)研究納入的50例患兒中11例萬(wàn)古霉素劑量為40mg/(kg·d)，39例為60mg/(kg·d)，結(jié)果顯示低劑量組及高劑量組分別有91%、73%與85%、69%未達(dá)到目標(biāo)谷濃度水平10～14 μg/mL與15～20 μg/mL[3]。本研究與上述研究一致，萬(wàn)古霉素使用劑量為40mg/(kg·d)時(shí)，96.6%患兒的谷濃度＜10μg/mL，僅3.4%谷濃度超過(guò)10μg/mL；使用劑量為60mg/(kg·d)時(shí)，85.7%患兒的谷濃度＜10μg/mL，14.3%谷濃度超過(guò)10μg/mL，絕大多數(shù)患兒谷濃度均未達(dá)到IDSA推薦的血藥濃度。提示目前推薦的萬(wàn)古霉素給藥方案[40～60mg/(kg·d)]在兒科患者中為亞治療血清濃度。有研究報(bào)告，予萬(wàn)古霉素每次15mg/kg，g6h的給藥方案不可能在具有復(fù)雜感染的患兒中達(dá)到15～20μg/mL的谷濃度，對(duì)于這些患兒，每天80mg/(kg·d)的初始方案更可能達(dá)到萬(wàn)古霉素治療的穩(wěn)態(tài)濃度[4]。另一報(bào)道兒科萬(wàn)古霉素谷濃度能達(dá)到目標(biāo)濃度10～20μg/mL數(shù)量較少，通常每天萬(wàn)古霉素劑量＞ 60mg/kg才能達(dá)到目標(biāo)谷濃度，萬(wàn)古霉素的谷濃度隨劑量增加而升高[5]。IDSA推薦對(duì)于復(fù)雜的膿毒血癥、敗血癥、皮膚感染、軟組織感染的患兒，萬(wàn)古霉素使用劑量推薦級(jí)別是A-Ⅱ，感染性內(nèi)膜炎骨關(guān)節(jié)感染以及中樞神經(jīng)系感染，萬(wàn)古霉素使用劑量推薦級(jí)別為B-Ⅱ/Ⅲ。本研究顯示，在總量相同的情況下改變給藥頻次可以調(diào)整萬(wàn)古霉素血藥濃度，三組萬(wàn)古霉素谷濃度和峰濃度雖無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，但隨著使用頻次增加，谷濃度呈增加趨勢(shì)，而峰濃度呈下降趨勢(shì)。本研究萬(wàn)古霉素40mg/(kg·d) q8h組最高峰濃度為36.6μg/ml，≥30μg/mL 5例（22.7%），60mg/(kg·d)組最高峰濃度為58.4μg/mL，≥30μg/mL 5例（35.7%）為提高血藥濃度，增加劑量，峰濃度也升高，可能會(huì)增加不良反應(yīng)的發(fā)生。研究中大部分患兒的萬(wàn)古霉素血藥濃度低于有效血藥濃度，但研究結(jié)果顯示藥物谷濃度≤5μg/mL組與＞5μg/mL組治療有效率無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，萬(wàn)古霉素在低濃度組治療仍然取得了較好的療效，但個(gè)體的差異很大，最高峰濃度為58.4μg/mL的患兒，谷濃度為7.6μg/mL，仍未達(dá)到10μg/mL。一項(xiàng)萬(wàn)古霉素治療失敗的相關(guān)因素分析表明，萬(wàn)古霉素谷濃度與治療結(jié)果無(wú)關(guān)， 疾病的嚴(yán)重程度是治療失敗的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子[6]。另有研究顯示，18歲以下使用萬(wàn)古霉素治療的患兒谷濃度低于目標(biāo)濃度， 但臨床有效率卻都在80%左右，對(duì)于那些血藥濃度未達(dá)標(biāo)但臨床效果好的病例，建議不用調(diào)整給藥方案[7]。上述研究與本組研究一致，萬(wàn)古霉素雖未達(dá)到有效血藥濃度，治療有效率卻達(dá)到80%以上。萬(wàn)古霉素的療效可能還與其他因素有關(guān)，包括疾病嚴(yán)重程度、疾病種類(lèi)、疾病并發(fā)癥是否需外科介入治療等。

萬(wàn)古霉素的不良反應(yīng)發(fā)生率高，主要包括過(guò)敏反應(yīng)，嚴(yán)重者甚至發(fā)生心跳驟停、藥物熱、疼痛、白細(xì)胞異常、腎損傷、肝損傷、聽(tīng)力損傷等，有些病例存在多種不良反應(yīng)。從臨床表現(xiàn)來(lái)看，最常見(jiàn)的不良反應(yīng)以過(guò)敏反應(yīng)最多，萬(wàn)古霉素可促使機(jī)體釋放組胺，從而引起過(guò)敏反應(yīng)的發(fā)生。本研究中萬(wàn)古霉素不良反應(yīng)相對(duì)較高，達(dá)到9例（12.5%），2例發(fā)生紅人綜合征，均為小于6月嬰兒，經(jīng)稀釋濃度，減慢輸注速度很快好轉(zhuǎn)。低年齡的患兒用藥應(yīng)注意紅人綜合征的發(fā)生，對(duì)低年齡患兒萬(wàn)古霉素配液可比常規(guī)濃度更低，延長(zhǎng)輸注時(shí)間減少此種不良反應(yīng)的發(fā)生。有6例患兒出現(xiàn)肝酶輕度增高，其中3例為藥疹，同時(shí)有皮疹、高熱，經(jīng)停藥及保肝治療，一周內(nèi)均恢復(fù)正常。萬(wàn)古霉素過(guò)敏反應(yīng)與用藥劑量以及輸液滴注的速度均有關(guān)系，6例患兒用藥時(shí)間均超過(guò)13天，此種不良反應(yīng)還可能與用藥時(shí)間相關(guān)。上述8例不良反應(yīng)均較輕，經(jīng)對(duì)癥處理恢復(fù)正常。1例化膿性腦膜炎患兒，萬(wàn)古霉素治療劑量為60mg/(kg·d)，峰濃度為58.4μg/mL，用藥第5天發(fā)現(xiàn)雙側(cè)聽(tīng)力障礙。過(guò)高的峰濃度與聽(tīng)力損傷有關(guān)，研究顯示，當(dāng)血藥濃度＞80 μg/mL會(huì)產(chǎn)生耳毒性[8]。本研究中這例患兒的萬(wàn)古霉素峰濃度很高，而谷濃度仍未達(dá)到10μg/mL，提示萬(wàn)古霉素的個(gè)體差異很大。萬(wàn)古霉素產(chǎn)生的耳毒性可致患兒終生殘疾，增加劑量是提高血藥濃度的直接辦法，但也增加不良反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)。萬(wàn)古霉素經(jīng)腎小球?yàn)V過(guò)，由腎小管排除，對(duì)腎功能的損傷也較多見(jiàn)。腎損傷與萬(wàn)古霉素的血藥濃度有關(guān)，一項(xiàng)關(guān)于兒科患者腎毒性與萬(wàn)古霉素關(guān)系的研究顯示，萬(wàn)古霉素谷濃度≥15μg/ mL時(shí)，與腎毒性相關(guān)的風(fēng)險(xiǎn)增加＞2.5倍[9]。而本組未發(fā)現(xiàn)萬(wàn)古霉素致腎損害病例，可能與用藥劑量偏小，谷濃度與峰濃度均較低有關(guān)。

IDSA指南指出金黃色葡萄球菌暴露于萬(wàn)古霉素谷濃度＜10 μg/mL時(shí)，可產(chǎn)生具有萬(wàn)古霉素中介金黃色葡萄球菌樣特點(diǎn)，推薦其血藥濃度谷值應(yīng)保持＞10 μg/mL，以避免發(fā)生耐藥。有報(bào)道MRSA菌血癥患兒在使用萬(wàn)古霉素48小時(shí)后，初始萬(wàn)古霉素谷濃度＜10μg/mL的患兒出現(xiàn)持久性菌血癥頻率更高，初始谷濃度≥10μg/mL與＜10μg/mL兩組之間30天病死率和復(fù)發(fā)性菌血癥發(fā)生率的差異不顯著[10]。兒童萬(wàn)古霉素谷濃度很難達(dá)到＞10 μg/mL，如何避免耐藥是兒科醫(yī)師面臨的難題。

綜上所述，萬(wàn)古霉素常規(guī)劑量40～60mg/(kg·d)很難達(dá)到IDSA推薦的有效血藥濃度，增加劑量、增加頻次是提高萬(wàn)古霉素谷濃度直接而有效的方法。本研究多數(shù)患兒谷濃度低于10 μg/mL，卻取得了較好的療效。因此認(rèn)為40～60 mg/(kg·d)，q6h，作為起始劑量是相對(duì)安全的，可通過(guò)血藥濃度監(jiān)測(cè)及療效評(píng)估來(lái)調(diào)整劑量。對(duì)于那些血藥濃度未達(dá)標(biāo)但臨床效果尚好的病例，可以暫時(shí)不用調(diào)整給藥方案，但低血藥濃度可引起耐藥，在兒童患者中如何提高萬(wàn)古霉素谷濃度，達(dá)到療效最佳、不良反應(yīng)最少、無(wú)耐藥發(fā)生的目標(biāo)，有待進(jìn)一步大樣本的研究。

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Monitoring of vancomycin concentration in children in pediatric intensive care unit

ZHANG Ni, YANG Baowang, LI Xingchuan, YANG Zhiguo (PICU, Lanzhou University Second Hospital, Lanzhou 730030, Gansu China)

Objectives To analyze the relationship between the different dosage of vancomycin and its blood concentration in children in pediatric intensive care unit (PICU), the relationship between different valley concentrations and therapeutic eff i cacy and the adverse reactions. Methods The clinical data of 72 children admitted to PICU and treated with vancomycin from January 2013 to June 2016 were retrospectively reviewed. The vancomycin doses in 58 cases was 40 mg/(kg·d) and were 60 mg/(kg·d) 14 patients. In the subjects treated at 40 mg/(kg·d), administration by q12h were in 19 cases, q8h in 22 cases and q6h in 17 cases. After vancomycin was administered at least 4 doses, blood samples were collected, and the valley concentration was determined within 30 min before administration of vancomycin and peak concentration was determined within 30-60 min after administration of vancomycin. The concentration of vancomycin in plasma was detected by high performance liquid chromatography (HPLC). Results When vancomycin was administrated at 40 mg/(kg·d), there were no difference in valley concentration and peak concentration among the three groups of q12h, q8h, and q6h (P＞0.05). The effective rate was not different between valley concentration ≤5 μg/mL and ＞5 μg/mL of vancomycin (81.8% vs. 84.0%, P＞0.05). Compared with vancomycin 40 mg/(kg·d) group (q8h), the valley concentration and peak concentration in 60 mg/(kg·d) group were signif i cantly increased (P＜0.05). Conclusion It was diff i cult to reach a valley concentration of 10 μg/mL by using conventional doses of vancomycin. Thus, in order to achieve effective concentration and reduce adverse reactions, the dosage of vancomycin can be increased, and the times of administration can also be increased.

Ggram positive coccus; vancomycin concentration; eff i cacy; adverse reactions

doi∶10.3969/j.issn.1000-3606.2017.12.012

甘肅省自然基金項(xiàng)目（No.145RJZA233）

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2017-03-15）

梁 華）