金明

摘 要：建立纈沙坦藥品粉末直接壓片類型制備工藝，對這種制備工藝的穩(wěn)定性進(jìn)行分析。并在分析中以該藥物的片劑脆碎度樹枝、粉末的實(shí)際休止角、具體崩解時(shí)限、單片重量差異等條件為分析指標(biāo)。使用正交優(yōu)選法選出最佳的纈沙坦藥品粉末直接壓片工藝條件，并對完成制備的藥品進(jìn)行質(zhì)量檢查。通過試驗(yàn)驗(yàn)證，最佳的纈沙坦藥品處方為：纈沙坦藥品片重量為400毫克，其中主要藥物含量為百分之十，微粉硅膠含量百分?jǐn)?shù)為百分之三、硬脂酸鎂的含量為百分之二、微晶纖維素和乳糖含量為百分之八十五。這種處方生產(chǎn)出的纈沙坦藥品符合當(dāng)前藥物質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)要求，制備出的纈沙坦藥品有良好的質(zhì)量。

關(guān)鍵詞：纈沙坦；生產(chǎn)；粉末直接壓片；制備；質(zhì)量管理

在現(xiàn)代臨床治療領(lǐng)域中，纈沙坦是一種治療效果突出的藥物，其能有效的抑制人體內(nèi)血管收縮程度以及醛固酮物質(zhì)的排放量，從起到降壓的作用。而在纈沙坦藥物生產(chǎn)過程中常采用粉末直接壓片方式進(jìn)行藥物生產(chǎn)，當(dāng)前使用粉末直接壓片方式進(jìn)行制粒生產(chǎn)的時(shí)候會(huì)將藥物和相應(yīng)填充劑物質(zhì)、潤滑劑物質(zhì)以及其他類型輔料均勻混合后再進(jìn)行壓片處理。和過去纈沙坦藥物生產(chǎn)中使用的制粒壓片方式相比，具有生產(chǎn)操作工序較少、制備操作簡、藥品生產(chǎn)成本偏低優(yōu)勢。

1 儀器以及試驗(yàn)藥品

1.1 儀器分析

休止角測定儀（恒奧德儀器生產(chǎn)廠），CS-1脆碎度測試儀（天津國銘醫(yī)藥設(shè)備有限公司），BJ-2崩解時(shí)限測試儀（天津國銘醫(yī)藥設(shè)備有限公司），BP121S電子天平（德國賽多利斯公司），ZP-9旋轉(zhuǎn)壓片機(jī)（丹東市制藥機(jī)械有限公司），HITACHIL-2000高效液相色譜儀（日本日立公司）。

1.2 實(shí)驗(yàn)藥品分析

纈沙坦原料藥（浙江新賽科藥業(yè)有限公司，批號(hào)：130303），微晶纖維素PH-102（日本旭化成），乳糖T80（德國美劑樂集團(tuán)公司），硬脂酸鎂（遼寧奧達(dá)制藥有限公司），微粉硅膠（廣州藥鈉貿(mào)易），交聯(lián)聚維酮（廣州藥鈉貿(mào)易）。

2 方法以及結(jié)果

2.1 處方制備工藝

依照處方原料計(jì)量要求進(jìn)行纈沙坦生產(chǎn)原料、潤滑劑物質(zhì)以及填充劑物質(zhì)的填充，并使用5號(hào)篩進(jìn)行過篩處理，將各種原料完全混合均勻，使用ZP-9類型旋轉(zhuǎn)壓片設(shè)備進(jìn)行壓片，完成壓片處理之后成品重量約為400毫克，每片成品藥物當(dāng)中含有的纈沙坦藥物量約為40毫克。

2.2 粉體流動(dòng)性方面的測定

在對藥物成品當(dāng)中粉末流動(dòng)性進(jìn)行測定的時(shí)候，需要使用到休止角測定設(shè)備。先按照處方要求量取符合混合比例規(guī)定的粉末，讓藥品粉末能通過休止角設(shè)備當(dāng)中漏斗結(jié)構(gòu)均勻流出，并能準(zhǔn)確的落到直徑為10厘米的圓盤上，這時(shí)候進(jìn)行最高圓體具體高度的測定也就能測出相應(yīng)的休止角。為了保證試驗(yàn)有良好的準(zhǔn)確性，需要設(shè)計(jì)人員能將試驗(yàn)重復(fù)三次，最后去試驗(yàn)數(shù)據(jù)平均值。

2.3 含量測定分析

在對纈沙坦藥品當(dāng)中物質(zhì)含量進(jìn)行測定的時(shí)候要嚴(yán)格按照藥典要求進(jìn)行。測定中的流動(dòng)相為乙腈、水以及冰醋酸按照500：500：1比例混合之后的溶液。測定中檢測波的長度為230納米。目標(biāo)試樣流動(dòng)速度為每分鐘1毫升。在測定過程中需要將柱溫控制為30攝氏度。單次進(jìn)樣量應(yīng)控制為20微升。而進(jìn)樣量的濃度控制位每毫升40微克。

2.4 處方優(yōu)化以及正交試驗(yàn)分析

（1）因素水平分析。在采用粉末類型直接壓片方式進(jìn)行藥品制備的時(shí)候，會(huì)對藥物成品質(zhì)量構(gòu)成影響的因素主要包粉末的實(shí)際流動(dòng)性以及藥物原材料的可壓性。在使用預(yù)先試驗(yàn)進(jìn)行處理之后，處方當(dāng)中微晶纖維素物質(zhì)以及乳糖混合物物質(zhì)不同比例、微粉硅膠物質(zhì)用量、交聯(lián)聚酮物質(zhì)的使用量、硬脂酸鎂物質(zhì)會(huì)對片劑質(zhì)量產(chǎn)生的影響見表1。（2）綜合評(píng)分方式以及結(jié)果分析。纈沙坦藥品綜合評(píng)分主要以藥品生產(chǎn)工藝標(biāo)準(zhǔn)要求、藥品片劑的實(shí)際崩解時(shí)限、藥品脆碎度、藥品粉體具體休止角、藥品單片重量差異為依據(jù)。而相應(yīng)的正交類型試驗(yàn)數(shù)據(jù)分析以及處理結(jié)果參看表2。從試驗(yàn)數(shù)據(jù)上看，最佳處方為處方方案7，這九種類型處方生產(chǎn)出來的纈沙坦藥品片劑均為白色片劑，并且片劑表面有良好的光滑程度，藥品片劑邊緣整齊。

2.5 最佳藥物生產(chǎn)處方驗(yàn)證

依照處處方要求，量取纈沙坦40克，微晶纖維素物質(zhì)113克，硬脂酸鎂8克，微粉硅膠物質(zhì)12克，依照該種處方要求制備出3批次樣品，每批次樣品中有藥片1000片。同時(shí)還要對每批次藥物樣品粉末的實(shí)際休止角條件、藥物片重差異、片劑的脆碎度數(shù)值、纈沙坦藥品當(dāng)中各物質(zhì)含量進(jìn)行精確的質(zhì)量分析評(píng)價(jià)，從質(zhì)量檢驗(yàn)結(jié)果來看，三批次藥物完全符合質(zhì)量要求。

3 影響因素試驗(yàn)分析

依照《中國藥典》（二部）附錄XIXC項(xiàng)下原料藥與藥物制劑穩(wěn)定性試驗(yàn)方法，結(jié)果見表3。

3 討論

纈沙坦粉末本身的流動(dòng)性較差，達(dá)不到直壓要求。按傳統(tǒng)方法應(yīng)該采用制粒壓片。通過選擇適宜的粉末直接壓片的輔料及合適的藥物容納量，解決了粉末的流動(dòng)性的問題。用正交試驗(yàn)法優(yōu)選纈沙坦粉末直接壓片的最佳處方，發(fā)現(xiàn)處方中崩解劑交聯(lián)聚維酮對片劑的崩解時(shí)限沒有明顯影響，而且交聯(lián)聚維酮會(huì)降低粉體的流動(dòng)性，因此最終選用的處方為每片含主藥40mg，各輔料質(zhì)量分?jǐn)?shù)（w/v）分別為微晶纖維素：乳糖（1：2）為85%，微粉硅膠為3%，硬脂酸鎂為2%，纈沙坦片總重為400mg。經(jīng)驗(yàn)證試驗(yàn)，所選處方重現(xiàn)性好，片劑之間差異小，且質(zhì)量評(píng)價(jià)指標(biāo)如含量、脆碎度、崩解時(shí)限、重量差異都符合相關(guān)中國藥典規(guī)定的標(biāo)準(zhǔn)，說明采用的處方工藝合理可行，適合工業(yè)化生產(chǎn)。本制備工藝較制粒壓片法相比縮短了生產(chǎn)周期，降低了生產(chǎn)成本及產(chǎn)品的質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)，達(dá)到了預(yù)期試驗(yàn)?zāi)康摹?/p>

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