何超，韓英浩，金成浩

（黑龍江八一農(nóng)墾大學(xué)生命科學(xué)技術(shù)學(xué)院，大慶 163319）

PeroxiredoxinⅡ基因敲除對(duì)高脂膳食下小鼠脂肪蓄積的影響

何超，韓英浩，金成浩

（黑龍江八一農(nóng)墾大學(xué)生命科學(xué)技術(shù)學(xué)院，大慶 163319）

利用高脂飼料誘導(dǎo)小鼠肥胖模型和蘇木精—伊紅染色法（H&E染色）檢測(cè)PeroxiredoxinⅡ（PrxⅡ）基因敲除對(duì)小鼠體重、內(nèi)臟脂肪、肝臟和皮下脂肪的影響。結(jié)果表明，高脂飼料飼養(yǎng)9周后，高脂飼料飼養(yǎng)組PrxⅡ基因敲除對(duì)小鼠（HFD-PrxⅡ-/-）體重、腹膜后脂肪重量、腎臟周圍脂肪重量和附睪脂肪墊重量與高脂飼料飼養(yǎng)組野生型小鼠（HFD-PrxⅡ+/+）相比均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，HFD-PrxⅡ-/-小鼠的肝臟重量與HFD-PrxⅡ+/+小鼠相比顯著增加（P＜0.01），H&E染色觀察發(fā)現(xiàn)，HFD-PrxⅡ-/-小鼠肝臟脂肪空泡明顯多于HFD-PrxⅡ+/+小鼠。高脂飼料飼養(yǎng)9周后，H&E染色觀察小鼠皮下脂肪厚度，HFD-PrxⅡ-/-小鼠皮下脂肪厚度與HFD-PrxⅡ+/+小鼠相比顯著增厚（P＜0.001）。研究證明，PrxⅡ基因敲除小鼠經(jīng)高脂飼料喂養(yǎng)后能顯著增加脂肪在肝臟和皮下的蓄積，為進(jìn)一步探究PrxⅡ抑制脂肪形成和異常蓄積提供了基礎(chǔ)研究數(shù)據(jù)。

高脂膳食；肥胖；PeroxiredoxinⅡ基因敲除；脂肪蓄積

世界衛(wèi)生組織（WHO）公布的數(shù)據(jù)顯示，2015年，全球超重人口約23億，成年肥胖人口約7億，中國(guó)超重人口2.66億，成年肥胖人口5300萬(wàn)，肥胖癥已經(jīng)成為全球最為流行的慢性疾病之一[1-2]。肥胖癥是體內(nèi)脂肪組織過(guò)多蓄積和異常分布為特征的代謝綜合征，內(nèi)臟脂肪是肥胖癥最重要的警示器，如腹膜后脂肪、腎臟周圍脂肪、附睪脂肪墊和腸系膜脂肪[3]。長(zhǎng)期的肥胖會(huì)導(dǎo)致多種代謝性疾病的發(fā)生，如胰島素抵抗、Ⅱ型糖尿病、心血管疾病和非酒精性脂肪肝等[4]。

近年來(lái)的研究表明，氧化應(yīng)激（Oxidative stress）是肥胖癥和肥胖相關(guān)代謝并發(fā)癥的重要參與因素[4-5]。在脂肪組織中，氧化應(yīng)激導(dǎo)致炎性因子和脂肪因子調(diào)節(jié)異常，使脂肪組織釋放大量的炎性因子（IL-1β、IL-6、TNF-α），脂肪因子（瘦素、脂聯(lián)素、PAI-1）[4，6]。同時(shí)，大量的炎性因子和脂肪因子能促進(jìn)脂肪的形成和脂肪組織的過(guò)多蓄積，如肝臟脂肪蓄積，利用蘇木精—伊紅染色（H&E染色）觀察時(shí)，肝臟的切片出現(xiàn)脂肪空泡，皮下脂肪的蓄積使皮下脂肪的厚度增加。肥胖癥患者產(chǎn)生過(guò)量活性氧（ROS）的主要有三條途徑：（1）丙酮酸、脂肪酸和乙酰輔酶A等經(jīng)線粒體氧化產(chǎn)生大量的活性氧；（2）分子氧通過(guò)線粒體的電子傳遞鏈（呼吸鏈）被過(guò)量消耗產(chǎn)生大量的活性氧；（3）高脂飼料增加機(jī)體的脂肪蓄積，改變氧化代謝途徑，明顯減弱抗氧化物酶的活性，如：超氧化物岐化酶（SOD）、谷胱甘肽過(guò)氧化物酶（GPx）和過(guò)氧化氫酶（CAT）[5]。

PeroxiredoxinⅡ（PrxⅡ）是一種典型的含有兩個(gè)半胱氨酸殘基的抗氧化物蛋白，廣泛分布在哺乳動(dòng)物細(xì)胞的細(xì)胞質(zhì)中[7]。PrxⅡ通過(guò)C端的半胱氨酸的巰基與另一分子N端半胱氨酸的巰基發(fā)生脫氫氧化反應(yīng)形成分子間二硫鍵，清除一分子的過(guò)氧化氫[8]。在前期研究中發(fā)現(xiàn)，PrxⅡ基因敲除小鼠外周血的活性氧水平明顯升高，處于氧化應(yīng)激狀態(tài)，肥胖癥患者也因氧化應(yīng)激導(dǎo)致脂肪組織過(guò)多的蓄積[9-11]。PrxⅡ能否降低肥胖癥的氧化應(yīng)激，抑制脂肪組織過(guò)多蓄積的研究均未見(jiàn)相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道，利用高脂飼料誘導(dǎo)小鼠肥胖和蘇木精—伊紅染色法（H&E染色）探究PrxⅡ基因敲除對(duì)小鼠體重、內(nèi)臟脂肪、肝臟和皮下脂肪的影響，為進(jìn)一步探究PrxⅡ抑制脂肪形成和異常蓄積提供基礎(chǔ)研究數(shù)據(jù)。

1 材料與方法

1.1 試劑

蒸餾水，10%中性福爾馬林（Sigma），無(wú)水乙醇（華藍(lán)化學(xué)科技），二甲苯（華藍(lán)化學(xué)科技），蘇木精（阿拉丁化學(xué)），伊紅 Y（阿拉丁化學(xué)），高熔點(diǎn)石蠟（Lecia），中性樹(shù)膠（上海懿洋儀器），氨水（天津基準(zhǔn)化學(xué)試劑），冰乙酸（天津市化學(xué)試劑）。

1.2 材料儀器

D12492高脂飼料（Research Diets），D12450J對(duì)照組飼料（Research Diets），病理級(jí)顯微鏡載玻片（世泰），顯微鏡蓋玻片（世泰），組織包埋盒（Oamay），病理切片刀片（FEATHER），石蠟切片機(jī)（Leica），生物組織攤片機(jī)（KEDEE），全自動(dòng)生物組織脫水機(jī)（KEDEE），組織包埋機(jī)（KEDEE），冷凍臺(tái)（KEDEE），多功能顯微鏡（Leica），ALC-310.3型電子天平（上海梅特勒-托利多儀器有限公司），DSLR-A200單反照相機(jī)（SONY）。

1.3 小鼠

129/SvJ野生型小鼠（PrxⅡ+/+），129/SvJ PrxⅡ基因敲除型小鼠（PrxⅡ-/-）（韓國(guó)生命工學(xué)研究院引進(jìn)）。

1.4 方法

1.4.1 建立肥胖小鼠模型

取6周齡129/SvJ野生型（PrxⅡ+/+）和PrxⅡ基因敲除型（PrxⅡ-/-）公鼠各12只，稱量小鼠體重（記為0周），并隨機(jī)將小鼠分成 D12450J對(duì)照飼養(yǎng)組（NCD，6只/組）和D12492高脂飼料飼養(yǎng)組（HFD，6只/組）：Prx Ⅱ+/+對(duì)照飼養(yǎng)組（NCD-Prx Ⅱ+/+）、Prx Ⅱ-/-對(duì)照飼養(yǎng)組（NCD-PrxⅡ-/-）、PrxⅡ+/+高脂飼料飼養(yǎng)組（HFD-PrxⅡ+/+）、PrxⅡ-/-高脂飼料飼養(yǎng)組（HFDPrxⅡ-/-）。分組結(jié)束后，給各組小鼠投食對(duì)應(yīng)的飼料飼養(yǎng)9周。在建立小鼠肥胖模型過(guò)程中，各組小鼠自由采食和飲水，每周同一天上午09：00稱量小鼠體重，并記錄體重?cái)?shù)據(jù)。

1.4.2 采集小鼠組織樣本

小鼠飼養(yǎng)至9周時(shí)被宰殺。取小鼠背部皮膚約2 cm×2 cm平鋪在硝酸纖維素膜（NC膜）上，置于10%中性福爾馬林溶液中固定。取小鼠肝臟，用ALC-310.3型電子天平稱量肝臟濕重，用DSLRA200單反照相機(jī)給肝臟拍照，置于10%中性福爾馬林溶液中固定。取小鼠腹膜后脂肪、腎臟及周圍脂肪和附睪脂肪墊，用ALC-310.3型電子天平稱量上述組織濕重，用DSLR-A200單反照相機(jī)給上述組織拍照，置于10%中性福爾馬林溶液中固定。

1.4.3 計(jì)算小鼠組織相對(duì)重量

組織相對(duì)重量=組織濕重/體重（mg·g-1），利用公式計(jì)算小鼠腹膜后脂肪、腎臟周圍脂肪、附睪脂肪墊和肝臟的相對(duì)重量。

1.4.4 小鼠肝臟/皮膚組織H&E染色

小鼠肝臟和皮膚組織經(jīng)10%中性福爾馬林溶液固定24 h，用手術(shù)刀將肝臟切成約2 mm厚度的樣品放入包埋盒中，皮膚組織切成約1 cm×1 cm放入包埋盒中，在流動(dòng)的自來(lái)水中水洗1.5 h。將包埋盒放入生物組織脫水機(jī)進(jìn)行樣品組織脫水；利用組織包埋機(jī)進(jìn)行石蠟包埋樣品，放置在-20℃冷凍臺(tái)上，待石蠟冷卻凝固后將蠟塊修成梯形，放入-20℃冰箱冷藏24 h；使用石蠟切片機(jī)將制備包的石蠟樣本切成5 μm的樣品薄片，附著在病理級(jí)顯微鏡載玻片上，室溫干燥樣本切片12 h；最后，染色封片，室溫晾片24 h，多功能顯微鏡觀察肝臟/皮膚組織H&E染色切片。

1.4.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用Excel繪圖，多組均數(shù)比較采用t檢驗(yàn)進(jìn)行分析，P＜0.05 為有差異，P＜0.01 為差異顯著，P＜0.001為差異極顯著。

2 結(jié)果

2.1 PrxⅡ基因敲除對(duì)高脂飼料導(dǎo)致的體重增長(zhǎng)沒(méi)有影響

如圖1A所示，高脂飼料飼養(yǎng)組（HFD-PrxⅡ+/+，HFD-Prx Ⅱ-/-）和對(duì)照飼養(yǎng)組（NCD-Prx Ⅱ+/+，NCDPrxⅡ-/-）的小鼠隨著飼養(yǎng)周數(shù)的延長(zhǎng)體重逐漸增長(zhǎng)。在第9周時(shí)，HFD-PrxⅡ+/+小鼠體重顯著高于NCDPrx Ⅱ+/+小鼠（＄p＜0.01），HFD-Prx Ⅱ-/-小鼠體重顯著高于 NCD-Prx Ⅱ-/-小鼠（#p＜0.01），HFD-Prx Ⅱ-/-小鼠體重與HFD-PrxⅡ+/+小鼠相比無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（p＞0.05）；高脂飼料飼養(yǎng)組小鼠比對(duì)照飼養(yǎng)組小鼠蓄積更多的腹部脂肪（圖1B）。結(jié)果表明，PrxⅡ基因敲除小鼠經(jīng)高脂飼料喂養(yǎng)后對(duì)小鼠體重的增長(zhǎng)沒(méi)有影響。

圖1 飼喂高脂飼料對(duì)小鼠體重的影響Fig.1 Effects of feeding high-fat diet on body weight of mice

2.2 PrxⅡ基因敲除對(duì)小鼠內(nèi)臟脂肪蓄積的影響

如圖2所示，高脂飼料飼養(yǎng)組（HFD-PrxⅡ+/+，HFD-PrxⅡ-/-）小鼠腹膜后脂肪的相對(duì)重量顯著高于對(duì)照飼養(yǎng)組（NCD-PrxⅡ+/+，NCD-PrxⅡ-/-）小鼠（圖2B，p＜0.01）；高脂飼料飼養(yǎng)組（HFD-Prx Ⅱ+/+，HFDPrxⅡ-/-）小鼠腎臟周圍脂肪的相對(duì)重量顯著高于對(duì)照飼養(yǎng)組（NCD-PrxⅡ+/+，NCD-PrxⅡ-/-）小鼠（圖2C，p＜0.05）；高脂飼料飼養(yǎng)組（HFD-Prx Ⅱ+/+，HFDPrxⅡ-/-）小鼠附睪脂肪墊的相對(duì)重量顯著高于對(duì)照飼養(yǎng)組（NCD-PrxⅡ+/+，NCD-PrxⅡ-/-）小鼠（圖 2D，P＜0.01）。在第 9周時(shí)，HFD-PrxⅡ-/-小鼠腹膜后脂肪、腎臟周圍脂肪和附睪脂肪墊與HFD-PrxⅡ+/+小鼠相比無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05）。結(jié)果表明，PrxⅡ基因敲除小鼠經(jīng)高脂飼料喂養(yǎng)后對(duì)小鼠的腹膜后脂肪、腎臟周圍脂肪和附睪脂肪墊的蓄積沒(méi)有影響。

圖2 飼喂高脂飼料對(duì)小鼠內(nèi)臟脂肪的影響Fig.2 Effects of feeding high-fat diet on visceral fat of mice

2.3 PrxⅡ基因敲除對(duì)小鼠肝臟脂肪蓄積的影響

在第9周時(shí)，HFD-PrxⅡ-/-小鼠肝臟的相對(duì)重量顯著高于HFD-Prx Ⅱ+/+小鼠（圖3A，B，p＜0.01）。H&E染色觀察可知，高脂飼料飼養(yǎng)組（HFD-PrxⅡ+/+，HFD-PrxⅡ-/-）小鼠肝臟的脂肪空泡多于對(duì)照飼養(yǎng)組（NCD-Prx Ⅱ+/+，NCD-Prx Ⅱ-/-） 小鼠；HFD-Prx Ⅱ-/-小鼠肝臟的脂肪空泡多于HFD-PrxⅡ+/+小鼠（圖3C）。結(jié)果表明，PrxⅡ基因敲除小鼠經(jīng)高脂飼料喂養(yǎng)后能顯著提高脂肪在肝臟的蓄積程度。

圖3 飼喂高脂飼料對(duì)小鼠肝臟脂肪蓄積的影響Fig.3 Effects of feeding high-fat diet on the fat accumulation of liver of mice

2.4 PrxⅡ基因敲除對(duì)小鼠皮下脂肪蓄積的影響

H&E染色觀察可知，高脂飼料飼養(yǎng)組（HFD-PrxⅡ+/+，HFD-PrxⅡ-/-）小鼠的皮下脂肪的厚度顯著高于對(duì)照飼養(yǎng)組（NCD-PrxⅡ+/+，NCD-PrxⅡ-/-）小鼠（圖 4 A，p＜0.001）；在第 9 周時(shí)，HFD-Prx Ⅱ-/-小鼠皮下脂肪的厚度顯著高于HFD-PrxⅡ+/+小鼠（圖4 B，p＜0.001）。結(jié)果表明，PrxⅡ基因敲除小鼠經(jīng)高脂飼料喂養(yǎng)后能顯著增加皮下脂肪的厚度。

圖4 飼喂高脂飼料對(duì)小鼠皮下脂肪蓄積的影響Fig.4 Effects of feeding high-fat diet on the fat accumulation of subcutaneous fat of mice

3 討論

隨著人民生活水平的顯著提高，高脂、高糖和高熱量的飲食攝入，導(dǎo)致內(nèi)臟脂肪、皮下脂肪等脂肪組織的過(guò)度蓄積與異常分布，體重不斷增長(zhǎng)為特征的肥胖人群逐年增多。目前，國(guó)內(nèi)外利用高脂飼料、高糖高脂飼料喂養(yǎng)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物誘導(dǎo)肥胖模型，研究肥胖或肥胖相關(guān)疾病的發(fā)病機(jī)制。研究利用脂肪含量為60%的D12492高脂飼料（Research Diets）誘導(dǎo)小鼠肥胖模型，飼養(yǎng)9周后，發(fā)現(xiàn)高脂飼養(yǎng)組小鼠的體重、腹膜后脂肪相對(duì)重量和附睪脂肪墊相對(duì)重量均顯著增加（圖1，圖2）；同時(shí)，首次發(fā)現(xiàn)PrxⅡ基因敲除小鼠經(jīng)高脂飼料喂養(yǎng)后能顯著增加脂肪在肝臟和皮下的蓄積程度（圖3，圖4）。

Fernandez Sanchez等[5]發(fā)表在《國(guó)際分子科學(xué)雜志》的“Inflammation，oxidative stress，and obesity.”提出：脂肪組織大量蓄積的同時(shí)分泌大量的TNF-α和IL-6，誘發(fā)機(jī)體產(chǎn)生氧化應(yīng)激，而氧化應(yīng)激產(chǎn)生過(guò)量的活性氧（ROS）加劇脂肪的蓄積，另一方面，減少機(jī)體脂肪的蓄積能顯著增加氧化反應(yīng)的標(biāo)記物和顯著提高機(jī)體的抗氧化能力。脂肪形成伴隨著活性氧水平（ROS）的增加，同時(shí)，過(guò)多的活性氧刺激脂肪細(xì)胞的生成，抗氧化劑能抑制脂肪的形成[12-14]。據(jù)報(bào)道，細(xì)胞質(zhì)中Prx I可以預(yù)防動(dòng)脈粥樣硬化[15]。PrxⅢ基因敲除小鼠經(jīng)高脂飼料飼養(yǎng)后，白色脂肪組織大量蓄積，經(jīng)皮下脂肪提取的ASCs（Adipose tissue-derived stem cells）表達(dá)更高的脂肪形成相關(guān)基因（aP2，C/EBP，PPAR）；通過(guò)PrxⅢ在3T3-L1細(xì)胞的敲降和過(guò)表達(dá)，證明了PrxⅢ調(diào)節(jié)活性氧（ROS）的水平抑制前體脂肪細(xì)胞向成熟脂肪細(xì)胞的分化和降低脂肪形成相關(guān)基因的表達(dá)；存在細(xì)胞質(zhì)和線粒體中的PrxⅣ，通過(guò)調(diào)節(jié)脂肪細(xì)胞線粒體的活性氧（ROS）抑制脂肪形成[4]。

動(dòng)物脂肪細(xì)胞是由間充質(zhì)干細(xì)胞分化形成前脂肪細(xì)胞，在不同的誘導(dǎo)因子下，前脂肪細(xì)胞又可以分化成能將甘油三酯儲(chǔ)存在胞內(nèi)單個(gè)大脂滴中的白色脂肪細(xì)胞和胞內(nèi)含許多小脂滴、大量線粒體的棕色脂肪細(xì)胞[15]。大量的白色脂肪細(xì)胞、前脂肪細(xì)胞、成纖維細(xì)胞、淋巴細(xì)胞、巨噬細(xì)胞等形成白色脂肪組織，廣泛的分布于附睪旁、腎臟、腸系膜周圍、網(wǎng)膜等內(nèi)臟組織周圍和皮下，分別稱為內(nèi)臟脂肪和皮下脂肪。內(nèi)臟脂肪與皮下脂肪相比含有大量的成熟脂肪細(xì)胞，更多的免疫和炎性細(xì)胞，因此，內(nèi)臟脂肪高表達(dá)TNF-α、MIP-α、IL-6、IL-8、MCP-1、PAI-1 和血管緊張素原等，低表達(dá)脂聯(lián)素等；皮下脂肪高表達(dá)瘦素、干擾素誘導(dǎo)蛋白10和APN等[16]。內(nèi)臟脂肪與皮下脂肪相比，其低胰島素敏感性，葡萄糖利用率低，脂肪合成和分解活躍，能產(chǎn)生大量的FFA直接進(jìn)入門靜脈循環(huán)，運(yùn)輸至肝臟和其他外周組織，促進(jìn)肝臟的糖異生作用和葡萄糖的輸出，降低外周組織對(duì)胰島素的敏感性和血糖升高，誘導(dǎo)胰島素抵抗的產(chǎn)生[17-18]。綜上所述，內(nèi)臟脂肪的蓄積更容易導(dǎo)致胰島素抵抗、Ⅱ型糖尿病、血脂紊亂和心血管疾病等代謝綜合征的發(fā)生，而皮下脂肪的蓄積有助于緩解高脂飲食誘導(dǎo)的胰島素抵抗、內(nèi)臟和異位脂肪蓄積[19-20]。

Yasunari Kanda，Takashi Hinata 等[13]的研究結(jié)果顯示：在間充質(zhì)干細(xì)胞形成脂肪細(xì)胞的過(guò)程中，PrxⅡ的過(guò)量表達(dá)抑制脂質(zhì)的堆積。研究證明，PrxⅡ基因敲除小鼠經(jīng)高脂飼料飼養(yǎng)9周后，肝臟脂肪的蓄積和皮下脂肪的厚度顯著高于野生型小鼠（圖3，圖4），既內(nèi)源性的PrxⅡ?qū)χ镜恼{(diào)節(jié)有著重要的生物學(xué)功能，但是PrxⅡ如何調(diào)節(jié)脂肪形成和異常蓄積的具體分子機(jī)制，尚需進(jìn)一步的研究。

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PeroxiredoxinⅡKnock-out Effect of High-fat Diet on the Fat Accumulation of Mice

He Chao，Han Yinghao，Jin Chenghao
（1.College of Life Science and Technology，Heilongjiang Bayi Agricultural University，Daqing 163319）

High-fat diet induced obese mice model and H&E staining were used to detect the effects of PrxⅡdeficiency on weight body，visceral fat，liver and subcutaneous fat of mice.Results showed that there were no statistical significance in weight body，retroperitoneal fat，perirenal fat and epididymal fat pads between HFD-Prx Ⅱ-/-and HFD-Prx Ⅱ+/+mice after high fat diet feeding for 9 weeks.However，the weight of HFD-Prx Ⅱ-/-mice livers were significantly higher than HFD-Prx Ⅱ+/+mice livers（P＜0.01）.H&E staining showed that，HFD-Prx Ⅱ-/-mice hepatic vacuolization obviously increased compared with the HFD-Prx Ⅱ+/+mice and the thickness of subcutaneous fat were markedly increased in HFD-PrxⅡ-/-mice compared with HFD-PrxⅡ+/+mice（P＜0.001）.This study demonstrated that Prx Ⅱ knock-out could promote the accumulation of liver fat and subcutaneous fat of mice，provided a foundation of further study the function of PrxⅡin inhibiting abnormal fat accumulation.

High-fat diet；Obesity；Peroxiredoxin Ⅱ knock-out；fat accumulation

R285

A

1002-2090（2017）06-0028-05

10.3969/j.issn.1002-2090.2017.06.008

2016-12-31

黑龍江八一農(nóng)墾大學(xué)研究生創(chuàng)新科研項(xiàng)目（YJSCX2015-Y56）。

何超（1990-），男，黑龍江八一農(nóng)墾大學(xué)生命科學(xué)技術(shù)學(xué)院2014級(jí)碩士研究生。

金成浩，男，教授，E-mail：jinchenghao3727@qq.com。