張玉靈 尚菊菊 邢文龍 李享 周琦 來曉磊 楊志海 劉紅旭

摘要 目的：采用系統(tǒng)評價的方法評價丹紅注射液干預(yù)擇期PCI圍手術(shù)期的心肌保護與安全性。方法：電子檢索Cochrane圖書館臨床對照試驗資料庫，MEDLINE，中國生物醫(yī)學(xué)文獻數(shù)據(jù)庫（CBM），中國學(xué)術(shù)期刊全文數(shù)據(jù)庫（CNKI），中文科技期刊全文數(shù)據(jù)庫（VIP），萬方醫(yī)學(xué)數(shù)據(jù)庫、中國生物數(shù)據(jù)庫（CMCI）等中外生物醫(yī)學(xué)數(shù)據(jù)庫，檢索年限均為建庫起至2017年1月31日。納入有關(guān)丹紅注射液干預(yù)擇期PCI圍手術(shù)期方面的臨床隨機對照試驗，由2名研究者按納入與排除標(biāo)準(zhǔn)獨立選擇研究、交叉核對，按照數(shù)據(jù)提取表格提取數(shù)據(jù)。采用Cochrane協(xié)作網(wǎng)推薦的評價標(biāo)準(zhǔn)對納人試驗進行質(zhì)量評價，RevMan5.3軟件進行資料分析。結(jié)果：最終納入符合標(biāo)準(zhǔn)的11篇臨床隨機對照研究，所有研究均在中國大陸進行，其中對照組（C組）患者予以西醫(yī)常規(guī)治療，試驗組（T組）患者在此基礎(chǔ)上給予丹紅注射液，共計956例患者，單純常規(guī)西醫(yī)治療組（C組）471例，丹紅注射液聯(lián)合常規(guī)西醫(yī)治療組（T組）485例。系統(tǒng)評價結(jié)果顯示：1）丹紅注射液能減少PCI圍手術(shù)期心肌損傷及心肌梗死的發(fā)生率。2）圍手術(shù)期心肌損傷標(biāo)志物方面：丹紅注射液能降低PCI術(shù)后24 h CK-MB水平，差異有統(tǒng)計學(xué)意義[MD=-6.46，95%CI（-8.57，-4.34），Z=5.99，P<0.00001]；可降低PCI術(shù)后24 h cTNI水平，差異有統(tǒng)計學(xué)意義[SMD=-0.36，95%CI（-0.68，-0.03），Z=2.16，P=0.03]。3）圍手術(shù)期炎性反應(yīng)指標(biāo)方面：丹紅注射液能降低PCI術(shù)后24 h hs-CRP水平[SMD=-0.53，95%CI（-0.70，-0.35），6.02，P<0.00001]，差異有統(tǒng)計學(xué)意義；可降低PCI術(shù)后24 h IL-6水平，[SMD=-0.66，95%CI（-0.92，-0.40），Z=5.02，P<0.00001]，差異有統(tǒng)計學(xué)意義。4）圍手術(shù)期氧化應(yīng)激指標(biāo)方面：丹紅注射液可升高PCI圍手術(shù)期SOD水平，同時降低MDA水平。5）圍手術(shù)期內(nèi)皮功能指標(biāo)方面：丹紅注射液能降低PCI圍手術(shù)期ET水平。6）丹紅注射液能降低擇期PCI患者的心血管事件發(fā)生率，且納入研究均未提及丹紅臨床應(yīng)用的不良反應(yīng)。結(jié)論：擇期行PCI術(shù)患者圍手術(shù)期應(yīng)用常規(guī)西藥聯(lián)合丹紅注射液可改善心肌壞死程度，抑制炎性反應(yīng)，減輕氧化應(yīng)激的損傷，減輕內(nèi)皮功能損傷，并能降低PCI術(shù)后心血管事件發(fā)生率，提示丹紅注射液對擇期PCI圍手術(shù)期心肌具有一定的保護作用。但由于樣本量有限、納入研究文獻的質(zhì)量存在一定缺陷，仍需進一步深入研究。

關(guān)鍵詞 丹紅注射液；PCI圍手術(shù)期心肌損傷；心肌保護；隨機對照試驗；系統(tǒng)評價

Abstract Objective：To observe the protective effect and safety of Danhong Injection （DHI） in combination with western medicine for PMI following elective PCI through systematic review.Methods：A systematic review of RCTs of DHI for the treatment and prevention of PMI following elective PCI were conducted on the basis of Cochrane，Medline，CNKI，VIP，CMCI and Wanfang.Data included the founding year to 31 Jan，2017.Two researchers independently selected the articles and extracted data.Then the quality was assessed and results cross-cheecked.Revman 5.3 was used in the analysis of the results.Results：Eleven RCTs that enrolled 956 patients were included.All were conducted in China.The control group（C，471 cases） was given conventional western medicine，and treatment group（T，485 cases） was given Danhong injection on that basis.It implies that，1） Danhong Injection can decrease the occurrence of myocardial infarction.2） After PCI 24hr，Danhong Injection can lower down CK-MB level with statistical difference [MD=-6.46，95%CI （-8.57，-4.34），Z=5.99，P<0.00001]；and the level of cTNI，with statistical difference [SMD=-0.36，95%CI（-0.68，-0.03），Z=2.16，P=0.03].3）After PCI 24hr，it can reduce the level of hs-CRP [SMD=-0.53，95%CI（-0.70，-0.35），6.02，P<0.00001] and the level of IL-6，[SMD=-0.66，95%CI （-0.92，-0.40），Z=5.02，P<0.00001] with statistical significance.4） It can increase the level of SOD and decrease that of MDA.5） Decrease the level of ET.6） Decrease occurrence of cardiovascular disease without inducing further adverse reactions.Conclusion：DHI might be a potentially efficacious treatment of PMI following elective PCI.Nevertheless，its safety remains uncertain because of limited information.Owing to the fact that the overall quality of the studies was low，higher qualified RCTs are expected.

Key Words Danhong injection； Perioperative myocardial injury （PMI）； Randomized controlled trial； Systematic review

中圖分類號：R243文獻標(biāo)識碼：Adoi：10.3969/j.issn.1673-7202.2017.02.006

冠狀動脈粥樣硬化性心臟?。ü谛牟。┦侵赣捎诠跔顒用}粥樣硬化使管腔狹窄、痙攣或阻塞導(dǎo)致心肌缺血、缺氧或壞死而引發(fā)的心臟病。隨著全球人口老齡化進程加快及現(xiàn)代生活方式改變，該病已成為歐美國家最多見的病種，近年來該病發(fā)病率在我國也呈明顯升高趨勢[1-2]?！吨袊难懿蟾?014》顯示，目前心血管疾病占居民疾病死亡構(gòu)成的40%以上，為我國居民的首位死因，病死率逐年上升，且心血管病的疾病負(fù)擔(dān)日漸加重，已成為重大的公共衛(wèi)生問題，針對冠心病的研究都是刻不容緩的課題[3]。

經(jīng)皮冠狀動脈介入治療（PCI）是冠心病最重要的治療方法。根據(jù)國家衛(wèi)生計生委PCI網(wǎng)絡(luò)申報數(shù)據(jù)結(jié)果，2010年國內(nèi)完成的近30萬例PCI患者中，擇期PCI患者占總病例的72%，為PCI治療最主要人群[4]。2013年P(guān)CI患者突破45萬例，大量循證醫(yī)學(xué)證據(jù)顯示PCI可以顯著改善冠心病患者的預(yù)后，但目前尚存在諸多與手術(shù)相關(guān)的臨床問題，如無復(fù)流、再灌注損傷、圍手術(shù)期心肌損傷（PMI）、支架內(nèi)再狹窄及支架遠期血栓等。其中，PMI指冠心病PCI過程中心肌細(xì)胞發(fā)生的微損傷，是急診和擇期PCI過程中常見的病理過程[5]。隨著PCI在冠心病臨床治療中越來越廣泛的應(yīng)用，探尋有效的擇期PCI圍手術(shù)期心肌保護療法應(yīng)該成為相關(guān)研究的熱點。

有研究發(fā)現(xiàn)，“血瘀、氣虛”是冠心病PCI圍手術(shù)期最多見的中醫(yī)證候要素[6]。PCI圍手術(shù)期，虛實病機處于復(fù)雜的動態(tài)演變過程之中。丹紅注射液為中藥丹參和紅花提取物制成的復(fù)方制劑，主要成分有丹參酮、丹參酸、丹參酚酸及紅花黃色素、紅花酚苷和兒茶酚等，多項基礎(chǔ)及臨床研究表明：丹紅注射液具有抗血小板凝聚及黏附，抑制血栓形成，抗炎調(diào)脂，抗氧化損傷，改善人體微循環(huán)等作用；在心血管疾病臨床應(yīng)用時可有效緩解臨床癥狀，改善心肌壞死標(biāo)志物、炎性反應(yīng)指標(biāo)、血管內(nèi)皮功能及心功能等水平[7-11]。由于缺乏大樣本、多中心的研究，研究結(jié)果并不一致，其質(zhì)量與療效并未得到系統(tǒng)的評價，在一定程度上影響了研究結(jié)論的可靠性和推廣性。本研究旨在運用循證醫(yī)學(xué)系統(tǒng)評價的方法，對現(xiàn)有丹紅注射液干預(yù)擇期PCI圍手術(shù)期的臨床研究文獻進行整理分析，客觀評價丹紅注射液干預(yù)擇期PCI圍手術(shù)期患者心肌保護和安全性，為臨床治療提供參考。

1 資料與方法

1.1 文獻檢索 電子檢索Cochrane圖書館臨床對照試驗資料庫（2016年），Pubmed，SCI，MEDLINE，中國生物醫(yī)學(xué)文獻數(shù)據(jù)庫（CBM），中國學(xué)術(shù)期刊全文數(shù)據(jù)庫（CNKI），中文科技期刊全文數(shù)據(jù)庫（VIP），萬方醫(yī)學(xué)數(shù)據(jù)庫、中國生物數(shù)據(jù)庫（CMCI）等中外生物醫(yī)學(xué)數(shù)據(jù)庫，手工檢索《中國中西醫(yī)結(jié)合雜志》《中醫(yī)雜志》《中醫(yī)藥大學(xué)學(xué)報》《現(xiàn)代中西醫(yī)結(jié)合雜志》《中西醫(yī)結(jié)合學(xué)報》《北京中醫(yī)藥》等國內(nèi)心血管病和中醫(yī)藥期刊以及會議論文集等雜志及未發(fā)表的臨床資料。檢索無發(fā)表語種限制，檢索年限均為建庫起至2017年1月31日。中文檢索詞：1#丹紅注射液or丹紅，2#經(jīng)皮冠狀動脈介入治療or經(jīng)皮冠狀動脈介入or經(jīng)皮冠狀動脈介入術(shù)or經(jīng)皮冠狀動脈成形術(shù)or經(jīng)皮冠狀動脈介入術(shù)后or經(jīng)皮冠狀動脈成型術(shù)or經(jīng)皮冠狀動脈介入手術(shù)or PCI or PCI術(shù) or PCI術(shù)后，3#隨機對照試驗or隨機分配or隨機or雙盲法or單盲法，1# AND 2# AND 3#。英文檢索詞：1#‘Percutaneous Coronary Intervention or PCI，2# ‘Danhong injection or ‘Danhong or ‘DHI，3#‘randomized controlled trialor‘clinical trial，1# AND 2# AND3#且不同文獻檢索庫通過不同主題詞聯(lián)合自由詞進行綜合檢索。由2名評價者按照納入和排除標(biāo)準(zhǔn)篩選文獻、提取資料并進行方法學(xué)質(zhì)量評價，采用Cochrane協(xié)作網(wǎng)推薦的評價標(biāo)準(zhǔn)對納人試驗進行質(zhì)量評價，RevMan5.3軟件進行資料分析，檢驗異質(zhì)性，并根據(jù)異質(zhì)性結(jié)果選擇相應(yīng)的效應(yīng)模型。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn) 根據(jù)Cochrane協(xié)作網(wǎng)的工作手冊，制定丹紅注射液干預(yù)擇期PCI圍手術(shù)期隨機對照試驗的納入標(biāo)準(zhǔn)和排除標(biāo)準(zhǔn)。根據(jù)PICOS原則構(gòu)建納入標(biāo)準(zhǔn)，包括：1）研究對象（Participants），2）干預(yù)措施（Interventions），3）對照措施（Comparators），4）結(jié)局指標(biāo)（Outcomes），5）研究類型（Study type），具體內(nèi)容如下。

1.2.1 研究類型 臨床隨機對照試驗（RCT），無論其是否采用盲法或進行分配隱藏、與空白對照或安慰劑對照；不受語種及發(fā)表時間限制；病例資料完整；試驗前治療組和對照組的基線情況經(jīng)過統(tǒng)計學(xué)檢驗證實無明顯統(tǒng)計學(xué)意義，組間有均衡性和可比性；包括研究目的、設(shè)計、具體統(tǒng)計學(xué)方法；研究結(jié)果均可提供加權(quán)均數(shù)差及95%CI或可以換算成RR、OR值及95%CI的基礎(chǔ)數(shù)據(jù)；且有研究開展和論文發(fā)表的年限；已發(fā)表于中文期刊，再發(fā)表于英文期刊者，取其中之一。

1.2.2 研究對象 納入對象為符合國際公認(rèn)的冠心病的診斷標(biāo)準(zhǔn)，且擬行擇期PCI或PCI圍手術(shù)期患者?；颊叩姆N族、國籍、年齡、性別、發(fā)病時間及病例來源不受限制；干預(yù)失訪率≤20%。

1.2.3 干預(yù)措施 試驗組：符合冠心病擇期PCI圍手術(shù)期治療指南的常規(guī)西醫(yī)治療，包括靜臥休息，吸氧，口服硝酸酯類、抗血小板治療、抗凝治療、β受體阻斷劑、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（ACEI）、血管緊張素Ⅱ受體拮抗藥、鈣拮抗劑、洋地黃制劑、調(diào)脂類等藥物等及對癥支持治療。試驗組患者在此基礎(chǔ)上靜脈滴注丹紅注射液。2組患者劑量和療程均不限。

1.2.4 質(zhì)量評價標(biāo)準(zhǔn) 本研究參考Cochrane Handbook for Systematic Review of Interventions，Version 5.1.0協(xié)作網(wǎng)系統(tǒng)評價員手冊評估隨機對照試驗偏倚風(fēng)險的方法進行納入文獻的方法學(xué)質(zhì)量評價[12]，評價條目共6條，包括隨機分配方法（Selection Bias）、分配方案隱藏（Selection Bias）、盲法的應(yīng)用（Performance Bias，Detection Bias）、結(jié)果數(shù)據(jù)的完整性（Attrition Bias）、有無選擇性報告研宄結(jié)果（Reporting Bias）和其他偏倚（Other Bias）來源等。針對每一個條目做出“高風(fēng)險”（High）、“低風(fēng)險”（Low）和“不清楚”（Unclear）的判斷。每篇文獻的方法學(xué)質(zhì)量評價先由兩位評價員進行獨立評價后交叉核對，若有分歧則由第3位評價員介入，達成共識后形成最終納入還是剔除該文獻的決定。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn) 1）研究對象診斷標(biāo)準(zhǔn)不明確者；急性心肌梗死，急診PCI，與PCI圍手術(shù)期無關(guān)者；病例資料不完整；干預(yù)失訪率≥20%?；蚝喜⒂袊?yán)重腦、肝、腎和內(nèi)分泌、代謝系統(tǒng)、造血系統(tǒng)等嚴(yán)重原發(fā)疾病者。2）治療期間使用其他中成藥者；對本藥過敏者；對照組為中藥相互對照者；動物實驗和機制研究、病例對照研究、隊列研究、病例集、不良反應(yīng)個案報道及經(jīng)驗報道、綜述。3）試驗設(shè)計不嚴(yán)謹(jǐn)者：隨機方法或統(tǒng)計學(xué)方法不恰當(dāng)?shù)奈墨I。4）試驗組、對照組樣本例數(shù)均<30例者；無本研究關(guān)注指標(biāo)者；僅有摘要而沒有全文等數(shù)據(jù)不完整或錯誤者；對重復(fù)發(fā)表或雷同的文獻，僅保留樣本量最大和信息最全的1篇。

1.4 結(jié)局指標(biāo) 主要結(jié)局指標(biāo)：PCI圍手術(shù)期心肌損傷標(biāo)志物（PCI術(shù)后24 h CK-MB及cTNI水平）、PCI圍手術(shù)期心肌損傷及心肌梗死發(fā)生率。次要結(jié)局指標(biāo)：1）炎性反應(yīng)指標(biāo)：PCI術(shù)后24 h Hs-CRP及IL-6水平；2）氧化應(yīng)激反應(yīng)指標(biāo)：PCI術(shù)后SOD、MDA水平；3）內(nèi)皮損傷指標(biāo)：PCI術(shù)后ET水平；4）PCI術(shù)后主要心血管事件。安全性檢測指標(biāo)：給藥后出現(xiàn)的與藥物相關(guān)的不良反應(yīng)。

1.5 資料提取 由2名研究者按照納入和排除標(biāo)準(zhǔn)獨立篩選文獻，首先閱讀文章題目和摘要排除明顯不符合納入標(biāo)準(zhǔn)的研究，然后對可能納入的研究仔細(xì)閱讀全文，并用事先設(shè)計的資料提取表格提取信息，內(nèi)容包括：1）發(fā)表年份、作者、基線情況等基本信息、干預(yù)措施和結(jié)局指標(biāo)等；2）試驗研究方法學(xué)質(zhì)量的指標(biāo)：隨機方法、分配隱藏方法、盲法、失訪情況等。對同一試驗發(fā)表的不同報道，根據(jù)研究內(nèi)容納入所需的相關(guān)文獻，對重復(fù)發(fā)表或雷同的文獻，僅保留樣本量最大和信息最全面的一篇；對已發(fā)表于中文期刊，再發(fā)表于英文期刊者，取其中之一。對有疑問及有分歧的，通過請教相關(guān)專家，討論決定是否納入。

1.6 統(tǒng)計學(xué)方法 統(tǒng)計學(xué)處理采用Cochrane協(xié)作網(wǎng)提供的Rev Man5.3軟件對文獻資料進行系統(tǒng)評價。首先通過卡方檢驗對同類研究間的異質(zhì)性進行檢驗，若P>0.1，I2<50%說明同類研究間具有同質(zhì)性，使用固定效應(yīng)模型進行處理。若I2>50%表示同類研究間有異質(zhì)性，I2>75%表示具有高度的異質(zhì)性，需對其異質(zhì)性來源進行分析，若無臨床異質(zhì)性即采用隨機效應(yīng)模型。若有臨床異質(zhì)性則根據(jù)可能出現(xiàn)的異質(zhì)性因素進行亞組分析。如亞組只有一項研究，仍采用與Meta分析相同的統(tǒng)計量，必要時采用敏感性分析來分析檢驗結(jié)果的穩(wěn)定性，若異質(zhì)性過大則放棄Meta分析，改為描述性分析。計數(shù)資料采用相對危險度（RR）值作為分析統(tǒng)計量，對連續(xù)性資料，若使用測量工具相同，則采用加權(quán)均數(shù)差（MD）進行分析；若對相同變量使用不同測量工具、則采用標(biāo)準(zhǔn)化均數(shù)差（SMD）進行分析。所有分析均計算95%CI。若臨床試驗提供數(shù)據(jù)不足，只對其進行描述性分析。同時采用漏斗圖對發(fā)表性偏倚進行分析，以單項研究估算的治療效果與其樣本大小繪制倒漏斗圖，分析收集的臨床研究資料的分布狀態(tài)，判斷是否存在發(fā)表偏倚。

2 結(jié)果

2.1 文獻檢索結(jié)果 檢索流程圖（如圖1）描述了搜索過程和研究選擇。共檢出文獻315篇，閱讀文題及摘要后排除專著、個案、綜述等非臨床觀察文獻285篇，通過閱讀全文排除非隨機對照試驗及重復(fù)文獻篇，排除不符合納入標(biāo)準(zhǔn)文獻19篇，其中研究對象不符（診斷標(biāo)準(zhǔn)不符或T組、C組樣本量均小于30）（n=9）；干預(yù)措施不符（n=2）；研究類型不符（n=2）；研究結(jié)局指標(biāo)不符（n=4）數(shù)據(jù)重復(fù)或雷同文獻（n=2），最終納入11篇隨機對照試驗文獻[13-23]。

2.2 納入研究表 最終納入符合標(biāo)準(zhǔn)的11篇臨床隨機對照研究，共計956例患者，單純常規(guī)西醫(yī)治療組471例，丹紅注射液聯(lián)合常規(guī)西醫(yī)治療組485例。其中，納入的11篇研究均有明確的納入、排除標(biāo)準(zhǔn)；均對治療組和對照組的基線情況進行了比較（包括年齡、性別、一般狀況、病程等）；11組試驗[13-23]均選用了丹紅注射液聯(lián)用常規(guī)西藥與單用常規(guī)西藥比較，療程5 d至4周等。1項研究[21]報道了PCI圍手術(shù)期心肌損傷及心肌梗死的發(fā)病率情況；4項研究[18-21]報告了PCI術(shù)后24 h CK-MB水平的變化；2項研究[19，21]描述了PCI術(shù)后24 h cTNI水平的變化；7項研究[13-14，16-20]報告了PCI術(shù)后24 h hs-CRP水平的變化；3項研究[14，18，20]報告了PCI術(shù)后24 h IL-6水平的變化；2組試驗[15，18]描述了PCI圍手術(shù)期SOD水平及MDA水平的變化；三項研究[17，22-23]描述了PCI術(shù)后ET水平的變化，試驗[17-18]對PCI術(shù)后心血管事件（MACE事件）進行了隨訪；兩項研究[19，23]報道了治療過程中2組患者的安全性檢測。見圖2。

2.3 方法學(xué)質(zhì)量評價 納入的11個試驗中，4個試驗[18，20-23]報道了隨機產(chǎn)生的具體方法：包括隨機數(shù)字表法及隨機數(shù)余數(shù)分組法，其余雖提及“隨機”，但僅寫了“隨機分組”或“隨機分配”或“隨機分為”，沒有說明隨機產(chǎn)生的具體方法，所有試驗未說明是否進行隱蔽分組；均未進行盲法評價；所有試驗研究對象未有脫落的報告。因此，所有研究均有選擇性偏倚的高度可能性，文獻質(zhì)量評價詳見圖3～圖5。

3 系統(tǒng)評價結(jié)果

3.1 丹紅注射液干預(yù)PCI圍手術(shù)期心肌損傷作用

3.1.1 中醫(yī)藥干預(yù)對PCI圍手術(shù)期心肌損傷發(fā)生率的作用 僅有一項研究[21]報道了PCI圍手術(shù)期心肌損傷及心肌梗死的發(fā)病率情況，其中試驗組圍手術(shù)期心肌損傷發(fā)生率5（13.9%）低于對照組13（38.2%）；圍術(shù)期心肌梗死發(fā)生率試驗組2（5.6%）低于對照組5（14.7%），提示丹紅注射液可能在減少PCI圍手術(shù)期心肌損傷及心肌梗死的發(fā)生率方面具有一定作用，即丹紅注射液干預(yù)PCI圍手術(shù)期具有一定的心肌保護作用。

3.1.2 丹紅注射液干預(yù)對PCI圍手術(shù)期心肌損傷標(biāo)志物的影響

3.1.2.1 丹紅注射液干預(yù)對PCI術(shù)后CK-MB的影響 CK-MB水平在心肌壞死16～24 h達到峰值，因此選擇PCI術(shù)后24 h CK-MB檢測值作為效應(yīng)指標(biāo)。共有4項隨機對照臨床研究[18-21]報告了PCI術(shù)后24 h CK-MB檢測值的情況，各研究間無異質(zhì)性（P=0.47，I2=0%），采用固定效應(yīng)模型合并效應(yīng)量分析，詳見圖6。Meta分析結(jié)果顯示，選用均數(shù)差（MD）作為效應(yīng)指標(biāo)，MD95%置信區(qū)間（CI）為-6.46[-8.57，-4.34]，合并效應(yīng)值不包含0，Z=5.99，P<0.00001，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05），說明丹紅注射液干預(yù)能夠降低PCI術(shù)后CK-MB水平，改善心肌壞死程度，具有一定心肌保護作用，提示丹紅注射液在PCI圍手術(shù)期心肌損傷領(lǐng)域具有一定作用。

3.1.2.2 丹紅注射液干預(yù)對PCI術(shù)后cTNI的影響 cTNI水平在心肌壞死11～24 h達到峰值，因此選擇PCI術(shù)后24 h cTNI檢測值作為效應(yīng)指標(biāo)。共有2項隨機對照臨床研究[19，21]報告了PCI術(shù)后24 h cTNI檢測值的情況，進行異質(zhì)性檢驗，t=4.35，df=1（P=0.04），I2=77%>50%，可以認(rèn)為納入的研究具有異質(zhì)性，即至少2個研究間存在異質(zhì)性，采用隨機效應(yīng)模型進行Meta分析?？紤]納入的研究對效應(yīng)指標(biāo)cTNI的檢測方法不同、單位不統(tǒng)一等問題，選用標(biāo)準(zhǔn)均數(shù)差（SMD）作為效應(yīng)指標(biāo)，SMD95%置信區(qū)間（CI）為-0.36[-0.68，-0.03]，合并效應(yīng)值不包含0，Z=2.16，P=0.03，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）（詳見圖7），說明丹紅注射液干預(yù)能夠降低PCI術(shù)后圍手術(shù)期cTNI水平，改善心肌壞死程度，具有一定心肌保護作用，提示丹紅注射液在PCI圍手術(shù)期心肌損傷領(lǐng)域具有一定作用。

3.1.3 丹紅注射液干預(yù)對PCI術(shù)后炎性反應(yīng)指標(biāo)的影響

3.1.3.1 PCI術(shù)后24 h的hs-CRP水平 炎性反應(yīng)是PMI發(fā)生機制的學(xué)說之一。有報道顯示，PCI術(shù)后炎性反應(yīng)因子hs-CRP水平較術(shù)前可出現(xiàn)顯著性升高[24-25]，因此選擇PCI術(shù)后24 h hs-CRP檢測值作為效應(yīng)指標(biāo)。共有7項隨機對照臨床研究[13-14，16-20]報告了PCI術(shù)后24 h hs-CRP檢測值的情況，進行異質(zhì)性檢驗，P<0.00001，I2=96%>50%，可以認(rèn)為納入的研究具有異質(zhì)性，即至少2個研究間存在異質(zhì)性，采用隨機效應(yīng)模型進行Meta分析。考慮納入的研究對效應(yīng)指標(biāo)hs-CRP的檢測方法不同、單位不統(tǒng)一等問題，選用標(biāo)準(zhǔn)均數(shù)差（SMD）作為效應(yīng)指標(biāo)，SMD95%置信區(qū)間（CI）為-0.53[-0.70，-0.35]，合并效應(yīng)值不包含0，Z=6.02，P<0.00001，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）（詳見圖8），說明丹紅注射液干預(yù)能夠降低PCI術(shù)后hs-CRP水平，即丹紅注射液對PMI的干預(yù)機制可能與抑制炎性反應(yīng)相關(guān)，進而具有一定心肌保護作用，結(jié)論尚需進一步研究。

丹紅注射液干預(yù)對PCI術(shù)后24 h hs-CRP水平的潛在發(fā)表偏倚分析：以丹紅注射液干預(yù)對PCI術(shù)后24 h hs-CRP水平影響的結(jié)果做漏斗圖分析，漏斗圖對稱性差（詳見圖9），提示納入研究的文獻存在發(fā)表偏倚。通過文獻檢索，可以發(fā)現(xiàn)丹紅注射液干預(yù)對PCI術(shù)后24 h hs-CRP水平影響的系統(tǒng)評價所納入的研究以陽性結(jié)果為主，發(fā)表偏倚發(fā)生的原因可能與陽性研究結(jié)果較陰性研究結(jié)果或無效研究結(jié)果更容易發(fā)表有關(guān)。

3.1.3.2 PCI術(shù)后24 h的IL-6水平 炎性反應(yīng)是PMI發(fā)生機制的學(xué)說之一。有報道顯示，PCI術(shù)后炎性反應(yīng)因子IL-6水平較術(shù)前可出現(xiàn)顯著性升高[24-25]，因此選擇PCI術(shù)后24 h IL-6檢測值作為效應(yīng)指標(biāo)。共有3項隨機對照臨床研究[14，18，20]報告了PCI術(shù)后24 h IL-6檢測值的情況，進行異質(zhì)性檢驗，各研究間無異質(zhì)性（P=0.43，I2=0%），采用固定效應(yīng)模型合并效應(yīng)量分析?？紤]納入的研究對效應(yīng)指標(biāo)IL-6的檢測方法不同、單位不統(tǒng)一等問題，選用標(biāo)準(zhǔn)均數(shù)差（SMD）作為效應(yīng)指標(biāo)，SMD95%置信區(qū)間（CI）為-0.66[-0.92，-0.40]，合并效應(yīng)值不包含0，Z=5.02，P<0.00001，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）（詳見圖10），說明丹紅注射液干預(yù)能夠降低PCI術(shù)后IL-6水平，即丹紅注射液對PMI的干預(yù)機制可能與抑制炎性反應(yīng)相關(guān)，進而具有一定心肌保護作用，結(jié)論尚需進一步研究。

3.1.4 丹紅注射液干預(yù)對PCI術(shù)后氧化應(yīng)激指標(biāo)（SOD、MDA）的影響 SOD的活力被用來反映體內(nèi)活性氧對機體的氧化損傷程度，MDA則是用來反映脂質(zhì)過氧化損傷的程度，氧化應(yīng)激相關(guān)研究中常常聯(lián)合檢測這2個指標(biāo)。2組試驗[15，18]描述了在常規(guī)藥物治療基礎(chǔ)上聯(lián)合丹紅注射液可升高PCI圍手術(shù)期患者SOD水平，同時降低MDA水平，而對照組呈相反變化，提示丹紅注射液可以改善PCI圍手術(shù)期患者抗氧化應(yīng)激能力，減輕氧化應(yīng)激的損傷，即丹紅注射液可能具有一定心肌保護作用，且對PMI的干預(yù)機制可能與調(diào)節(jié)氧化應(yīng)激反應(yīng)相關(guān)，結(jié)論尚需進一步研究。

3.2 丹紅注射液對擇期PCI圍手術(shù)期心肌細(xì)胞內(nèi)皮功能指標(biāo)（ET）的影響 血管內(nèi)皮是血管損傷和粥樣硬化危險因素最直接的靶點，PCI操作過程中球囊及支架可對血管內(nèi)皮產(chǎn)生一定的損傷，會導(dǎo)致內(nèi)皮因子如血漿內(nèi)皮素（ET）的釋放改變，引發(fā)冠狀動脈和外周血管的異常舒縮反應(yīng)，增加單核細(xì)胞和血小板粘附和聚集，促進平滑肌細(xì)胞遷移和增殖，造成病理損害，引起內(nèi)皮功能改變，嚴(yán)重時就會引起內(nèi)皮功能損傷，甚至導(dǎo)致術(shù)后早期支架內(nèi)血栓形成。三項研究[17，22-23]發(fā)現(xiàn)2組PCI術(shù)后第2天ET數(shù)值較術(shù)前上升，可能與內(nèi)膜的損傷有關(guān)，但與常規(guī)治療組比，加用丹紅注射液治療后的PCI術(shù)后血漿Et值更低，提示丹紅注射液可以減輕PCI圍手術(shù)期患者的內(nèi)皮損傷，推測加用丹紅注射液干預(yù)PCI圍手術(shù)期具有改善內(nèi)皮功能的作用。

3.3 丹紅注射液對擇期PCI術(shù)后心血管事件的影響 試驗[17]對PCI術(shù)后心血管事件（MACE事件）進行隨訪發(fā)現(xiàn)，對照組4周內(nèi)有7例發(fā)生心臟事件（心絞痛4例，心肌梗死1例，次心肌梗死1例，心力衰竭所致死亡1例），事件發(fā)生率15.2%（7/46），治療組有3例出現(xiàn)心絞痛，事件發(fā)生率6.7%（3/45），丹紅注射液治療組MACE事件發(fā)生率低于對照組。試驗[18]隨訪PCI術(shù)后3個月的MACE事件發(fā)現(xiàn)，丹紅注射液組患者再發(fā)心絞痛低于對照組，2組患者均無心力衰竭、再次血運重建、心肌梗死及心源性死亡發(fā)生。提示丹紅注射液干預(yù)PCI圍手術(shù)期可降低擇期PCI患者的心血管事件發(fā)生率，改善患者預(yù)后，這可能與減輕PCI圍術(shù)期心肌損傷有關(guān)。

3.4 安全性分析 兩項研究[19，23]報道了治療過程中，對治療組與對照組患者的安全性檢測（包括血、尿、類常規(guī)、凝血等檢查），均未發(fā)現(xiàn)檢測指標(biāo)異常。在臨床觀察中，包括患者靜滴丹紅注射液后是否出現(xiàn)頭暈、頭痛、發(fā)熱、皮瘆、出血等不良反應(yīng)，除試驗[13]報道對照組有例患者出現(xiàn)輕度消化道出血，給予質(zhì)子泵抑制劑（PPIs）治療后癥狀痊愈。余試驗均未報道其他不良反應(yīng)的發(fā)生，說明該藥安全可靠。

4 討論

本研究對丹紅注射液干預(yù)擇期PCI圍手術(shù)期心肌保護與安全性進行系統(tǒng)評價，發(fā)現(xiàn)丹紅注射液干預(yù)擇期PCI圍手術(shù)期能夠減少PCI圍手術(shù)期心肌損傷及心肌梗死的發(fā)生率，降低PCI術(shù)后24 h心肌標(biāo)志物CK-MB及cTNI水平，降低PCI術(shù)后炎性反應(yīng)指標(biāo)hs-CRP及IL-6水平，升高PCI圍手術(shù)期患者氧化應(yīng)激指標(biāo)SOD水平、同時降低MDA水平，降低PCI圍手術(shù)期患者的內(nèi)皮損傷指標(biāo)ET水平，減少PCI術(shù)后MACE事件的發(fā)生率。即丹紅注射液聯(lián)合常規(guī)西醫(yī)治療PCI圍手術(shù)期患者，能夠改善心肌壞死程度，抑制炎性反應(yīng)，減輕氧化應(yīng)激的損傷，減輕內(nèi)皮功能損傷等作用，具有一定心肌保護作用，提示丹紅注射液在PCI圍手術(shù)期心肌損傷領(lǐng)域具有一定作用。

系統(tǒng)評價與Meta分析的可信度取決于納入臨床試驗的研究方法學(xué)、臨床方法學(xué)兩方面的質(zhì)量，現(xiàn)就本系統(tǒng)評價的局限總結(jié)如下：1）研究方法學(xué)方面：根據(jù)Cochrane協(xié)作網(wǎng)推薦的“偏倚風(fēng)險評估工具”對納入Meta分析的11篇文獻進行評價，其中11篇文獻屬于“偏倚風(fēng)險不確定”。納入研究均有描述采用隨機分組，但僅有4篇試驗[18，20-21，23]報道了隨機產(chǎn)生的具體方法，其余雖提及“隨機”，但僅寫了“隨機分組”或“隨機分配”或“隨機分為”。所有試驗均未說明是否進行隱蔽分組；均未進行盲法描述；所有試驗研究對象未有脫落的報告。因此，所有研究均有選擇性偏倚的高度可能性，建議在以后的臨床試驗中重視RCT實施與描述的規(guī)范性。2）臨床方法學(xué)方面：首先，由于丹紅注射液治療的劑量、應(yīng)用療程不同，產(chǎn)生一定異質(zhì)性，且部分指標(biāo)的Meta分析倒漏斗圖結(jié)果顯示左右不對稱，考慮與存在發(fā)表偏倚及方法學(xué)質(zhì)量存在缺陷有關(guān)，陰性結(jié)果的試驗可能未被發(fā)表。按照循證醫(yī)學(xué)對文獻質(zhì)量評價的標(biāo)準(zhǔn)，這在一定程度上影響了本系統(tǒng)評價的Meta分析強度和研究結(jié)論的外推性。其次，在安全性方面，僅有2組試驗描述了安全性檢測情況，余試驗在使用丹紅注射液后均未詳細(xì)報道不良反應(yīng)的發(fā)生情況及應(yīng)急解決方法。再次，僅有兩項研究報道了PCI術(shù)后MACE事件發(fā)生情況，建議在以后的臨床研究中將隨訪及隨訪結(jié)果的記錄做到規(guī)范化，心血管疾病的隨訪應(yīng)區(qū)分“不良反應(yīng)”“并發(fā)癥”“MACE事件”等概念的不同。且臨床病例比較復(fù)雜，在統(tǒng)計臨床研究結(jié)果之前，應(yīng)明確指出各結(jié)局指標(biāo)的定義及重要結(jié)局指標(biāo)的測量方法與時機，如“PCI圍手術(shù)期心肌損傷及心肌梗死”的評估標(biāo)準(zhǔn)，“MACE事件”具體定義，PCI圍手術(shù)期重要指標(biāo)監(jiān)測的具體時間也很重要等。綜合本次系統(tǒng)評價過程可知，中醫(yī)藥干預(yù)圍手術(shù)期心肌保護方面的研究較少，對PMI發(fā)生率報道較少，也提示當(dāng)前臨床工作者對PMI重視程度不夠，未能對冠心病擇期PCI患者的圍手術(shù)期進行PMI相關(guān)心肌標(biāo)志物進行監(jiān)測與分析。

本系統(tǒng)評價最終得出丹紅注射液聯(lián)合西醫(yī)常規(guī)治療對擇期PCI圍手術(shù)期患者是有益的，但由于納入文獻存在一定的缺陷，因此應(yīng)謹(jǐn)慎看待得出的結(jié)論。建議以后做臨床對照研究時應(yīng)詳細(xì)報告隨機分配序列的產(chǎn)生及隨機方案的隱藏，盡可能地應(yīng)用盲法與安慰劑對照，與西藥的對照應(yīng)采用國際公認(rèn)的標(biāo)準(zhǔn)方案，并詳細(xì)報告試驗中病例的退出、脫落情況。由于擇期PCI術(shù)后并發(fā)癥較為廣泛且極其危重，應(yīng)加強隨訪報告長期觀察的重要臨床結(jié)局，并應(yīng)該重視擇期PCI圍手術(shù)期心肌損傷及心肌梗死的發(fā)生率，并將相關(guān)心肌損傷標(biāo)志物進行定時監(jiān)測。由于以上研究方法學(xué)及臨床方法學(xué)方面的原因，現(xiàn)有的證據(jù)尚不能對丹紅注射液干預(yù)擇期PCI圍手術(shù)期的心肌保護得出絕對肯定的結(jié)論。建議今后此方面研究，應(yīng)按照CONSORT標(biāo)準(zhǔn)[42]進行大樣本、多中心、隨機對照雙盲試驗進一步驗證其療效，有利于丹紅注射液干預(yù)擇期PCI圍手術(shù)期的臨床推廣。綜上所述，丹紅注射液防治PCI圍手術(shù)期心肌損傷領(lǐng)域具有一定作用，丹紅注射液干預(yù)對PCI圍手術(shù)期的心肌保護作用仍需深入研究。

參考文獻

[1]冠心病合理用藥指南[J].中國醫(yī)學(xué)前沿雜志（電子版），2016，8（6）：19-108.

[2]Burg MM，Rieckmann N，Clemow L，et al.Treatment preferencesamong depressed patients after acute coronary syndrome：the COPES observational cohort[J].Psychother Psychosom，2011，80（6）：380.

[3]陳偉偉，高潤霖，劉力生，等.《中國心血管病報告2014》概要[J].中國循環(huán)雜志，2015，30（7）：617-622.

[4]Huo Y.Current status and development of percutaneous coronary intervention in China[J].J Zhejiang Univ Sci B，2010，11（8）：631-633.

[5]Thygesen K，Alpert JS，White HD.On behalf of the Joint ESC/ACCF/AHA/WHF Task Force for the Redefinition of Myocardial Infarction Universal Definition of Myocardial Infarction[J].J Am Coll Cardiol，2007，50：2173-2195.

[6]褚福永，王階.不穩(wěn)定型心絞痛冠脈介入期間證候動態(tài)演變及方證相應(yīng)研究[D].北京：中國中醫(yī)科學(xué)院，2010.

[7]高彥，盧競前，李易.步長丹紅注射液對冠心病治療研究進展[J].中國實用醫(yī)藥，2009，4（6）：237-238.

[8]龔向芳，張熙潔.丹紅注射液對不穩(wěn)定性心絞痛患者 hs-CRP 和D-二聚體的影響[J].山東醫(yī)藥，2008，48（41）：68-69.

[9]程效，葉椿香，林維莊.丹紅注射液治療 38 例冠心病療效觀察[J].福建醫(yī)藥雜志，2008，30（3）：123.

[10]管高峰，華先平，王琳，等.丹紅注射液對動脈粥樣硬化家兔脂代謝及血管內(nèi)皮功能的影響[J].臨床心血管病雜志，2007，23（4）：304-306.

[11]周明剛，謝蘭，羅貴全，等.丹紅注射液對冠心病患者血液流變學(xué)的影響[J].首都醫(yī)藥，2012，19（2）：40.

[12]Higgins JPT，Altman DG，Sterne JAC，et al.Chapter 8：Assessingrisk of bias in included studies[C]//Higgins JPT，Green S.Cochrane Handbook for Systematic Reviews of InterventionsVersion 5.1.0.The Cochrane Collaboration，2011[OL].Availablefrom www.cochrane-handbook.org.

[13]裴曉寧.丹紅注射液對PCI術(shù)后高敏C反應(yīng)蛋白及纖維蛋白原的影響[J].亞太傳統(tǒng)醫(yī)藥，2014，10（13）：101-102.

[14]周維偉，周迎，張華巍.丹紅注射液對不穩(wěn)定型心絞痛患者經(jīng)皮冠狀動脈介入治療圍手術(shù)期的療效[J].中國循證心血管醫(yī)學(xué)雜志，2015，7（3）：336-338.

[15]董靜，陳韻岱，劉紅旭，等.丹紅注射液對不穩(wěn)定型心絞痛血瘀證患者經(jīng)皮冠狀動脈介入術(shù)圍手術(shù)期血管內(nèi)皮功能的影響[J].中醫(yī)雜志，2014，58（13）：1109-1112.

[16]張煒，張小蘭，邢坤.丹紅注射液對冠脈介入治療患者高敏C-反應(yīng)蛋白的影響[J].陜西醫(yī)學(xué)雜志，2009，37（6）：730-731.

[17]馮凱，季小波，邱煒偉，等.丹紅注射液對急性冠脈綜合征患者介入治療術(shù)后炎性因子、血脂變化及早期心臟事件的影響[J].中國微循環(huán)，2007，11（6）：390-392.

[18]董靜.應(yīng)用速度向量成像技術(shù)評價丹紅注射液對不穩(wěn)定型心絞痛患者PCI圍手術(shù)期的心肌保護作用[D].北京：中國人民解放軍醫(yī)學(xué)院，2014.

[19]鄭仙福.丹紅注射液對心血瘀阻型冠心病患者PCI術(shù)后心肌缺血再灌注損傷的療效觀察[D].福州：福建中醫(yī)藥大學(xué)，2012.

[20]史衛(wèi)國，孫學(xué)玉，渠莉，等.丹紅注射液對經(jīng)皮冠狀動脈介入治療后心肌炎癥反應(yīng)及冠狀動脈血流的影響[J].中國中西醫(yī)結(jié)合急救雜志，2010，17（5）：288-291.

[21]李洋威，曾春來，毛威.丹紅注射液對冠狀動脈介入圍術(shù)期心肌損害的保護作用[J].浙江醫(yī)學(xué)，2014，36（21）：1795-1797.

[22]劉洋，許金鵬，邸衛(wèi)英，等.丹紅注射液對急性冠狀動脈綜合征患者介入治療后內(nèi)皮損傷、炎癥反應(yīng)程度及心功能的影響[J].海南醫(yī)學(xué)院學(xué)報，2016，21（15）：1619-1622.

[23]張永香，張強.丹紅注射液對急性冠脈綜合征患者介入治療后的心肌保護作用[J].中國實驗方劑學(xué)雜志，2012，18（23）：308-311.

[24]N.Saleh，B.Svane，J.Jensen，et al.Tornvall.Stent Implantation，but Not Pathogen Burden，is Associated with Plasma C-reactive Protein and Interleukin-6 Levels After Percutaneous Coronary Intervention in Patients with Stable Angina Pectoris[J].Am Heart J，2005，149（5）：876-882.

[25]A.W.Bonz，B.Lengenfelder，M.Jacobs，et al.Cytokine Response After Percutaneous Coronary Intervention in Stable Angina：Effect of Selective Glycoprotein IIb/IIIa Receptor Antagonism[J].Am Heart J，2003，145（4）：693-699.